Ophthalmic manifestations of keratitis–ichthyosis–deafness syndrome: a case report

Full Text

Обоснование

Синдром кератита–ихтиоза–глухоты (keratitis–ichthyosis–deafness syndrome, KID-синдром) — это ультраредкая наследственная форма эктодермальной дисплазии (генодерматоз), вызванная определёнными мутациями в гене GJB2 (ген коннексина 26), с характерной клинической триадой: тяжёлой двусторонней нейросенсорной тугоухостью; васкуляризующим кератитом; кожными проявлениями: ладонно-подошвенным гиперкератозом, кератодермией с зернистостью кожи, дистрофией ногтей, алопецией, ихтиозиформным шелушением. В настоящее время в литературе описано около 100 случаев данного заболевания во всём мире, большинство из которых обусловлены спорадическими мутациями, однако также описаны случаи с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типами наследования.

В основе заболевания лежит миссенс-мутация в гене GJB2, кодирующем белок коннексин 26, который кластеризуется на хромосоме 13q12 и является компонентом роговичного эпителия, эпидермиса и внутреннего уха, что и обусловливает указанный симптомокомплекс. Изменения роговицы глаз при этом полиморфны по степени выраженности, площади и степени васкуляризации. К тому же у части пациентов кератит манифестирует только во 2–3-м десятилетии жизни [1].

Развитие ранних изменений роговицы, приводящих к выраженному помутнению, нами не отмечено ни в одном из ранее описанных клинических случаев данного синдрома. Как известно, самое активное становление зрительных функций у детей происходит от рождения до 6–7 лет. Нарушение прозрачности оптических сред глаза в этом возрасте препятствует данному физиологическому процессу, что приводит к развитию депривационной амблиопии, которая трудно обратима впоследствии, даже при хирургическом восстановлении прозрачности роговицы (кератопластика, кератопротезирование) в будущем.

Описание клинического случая

О пациенте

Пациент (6 лет) поступил в отделение дерматовенерологии с жалобами на генерализованную сухость и шелушение кожи, гиперкератоз, болезненные трещины в области ладоней и подошв, резкое снижение слуха и зрения.

Анамнез заболевания. В возрасте 1-го месяца пациент перенёс пневмонию, получал стационарное лечение. В данный период отметили ухудшение состояния кожи: развилась эритродермия, наблюдалось генерализованное шелушение. На первичном осмотре дерматологом заподозрена ихтиозиформная эритродермия, по результату последующей консультации генетика предположен врождённый дискератоз и назначено исследование кариотипа — патологии не выявлено. Параллельно с описываемыми изменениями кожи мама ребёнка отметила первые изменения со стороны глаз — помутнение роговицы обоих глаз.

В возрасте 4–5 мес. отмечалось обострение кожного процесса вследствие присоединения вторичной инфекции, ребёнок получал амбулаторное лечение и до 12 мес. наблюдался дерматологом по месту жительства по поводу ихтиоза.

Офтальмологическая симптоматика постепенно нарастала до 10 мес. Ребёнок был госпитализирован в офтальмологическое отделение многопрофильного детского стационара г. Москвы с явлениями кератита, язвой роговицы левого глаза. В ходе госпитализации проведена первичная хирургическая обработка язвы, иссечены некротизированные ткани с поверхности роговицы. Выполнена блефарорафия с последующим снятием швов с век по мере заживления роговицы.

В 12 мес. ребёнок был госпитализирован и проконсультирован генетиком, заподозрившим KID-синдром. Рекомендовано проведение молекулярно-генетического анализа.

Молекулярно-генетическое обследование выполнено по инициативе родителей, когда ребёнку было 3 года. Выявлен ранее описанный генетический вариант с.50С>T (p.Ser17Phe) в гетерозиготном состоянии в гене GJB2. У родителей пробанда вариант не обнаружен. Выставлен клинико-генетический диагноз «KID-синдром (Q80.8 по МКБ-10) c аутосомно-доминантным типом наследования, de novo».

Анамнез жизни. Из анамнеза жизни известно, что ребёнок от третьей беременности (1-я, 2-я — выкидыши), протекавшей на фоне угрозы прерывания на ранних сроках, нефропатии, многоводия. Роды срочные, самостоятельные, в головном предлежании. Ребёнок закричал сразу, оценка по шкале Апгар составила 8/9 баллов. Масса тела при рождении 3780 г, длина тела 54 см. Период раннего развития: физическое и психомоторное развитие с задержкой, речевое развитие со значительной задержкой — ребёнок не разговаривает. Вакцинацию проводили согласно Национальному календарю прививок. Наследственность отягощена по отцовской (рассеянный склероз у дяди и бабушки, врождённый порок сердца у отца) и по материнской линии (бронхиальная астма у бабушки, деда, прабабушки). Состоит на учёте у сурдолога с полутора лет с диагнозом «двусторонняя нейросенсорная тугоухость IV степени». Пользуется слуховым аппаратом. Исследованы коротколатентные слуховые вызванные потенциалы, процесс симметричный.

При рождении кожа и глаза ребёнка без особенностей, при этом мама отмечала истончение всех ногтевых пластин, незначительное шелушение волосистой части головы.

Результаты обследования

На момент госпитализации состояние ребёнка расценено как тяжёлое по основному заболеванию. Мальчик замкнут, плаксив, тревожен, самочувствие нарушено. В ходе осмотра и обследования патологии со стороны опорно-двигательной, дыхательной, сердечно-сосудистой, пищеварительной, мочевыделительной, иммунной систем не выявлено.

Патологический кожный процесс врождённый, универсальный, симметричный. Представлен на фоне выраженного ксероза и шелушения парциальной эритродермией, участками гипекератоза, множественными фолликулярными и лентикулярными папулами, ретенционными кистами желтоватого цвета. В области крупных складок отмечаются массивные гиперкератотические бляшки коричневато-бурого цвета, местами покрытые гнойными корками. В области ладонной и подошвенной поверхностей на фоне выраженного гиперкератоза наблюдаются глубокие болезненные трещины. Красная кайма губ гиперемирована, несколько отёчна, сухая, с глубокими морщинами и линейными трещинами. Отмечается выраженное нарушение придатков кожи: полное отсутствие остистых, щетинистых и пушковых волос. Ногтевые пластины на руках и ногах деформированы, желтоватого цвета, утолщённые с подногтевым гиперкератозом. Отмечается гиподентия, эмаль зубов — желтоватого цвета, истончена, дистрофична. Видимые слизистые — сухие, гиперемированные, без признаков энантемы (рис. 1).

 

Рис. 1. Изменения кожи и её придатков у пациента с синдромом кератита–ихтиоза–глухоты.

 

При офтальмологическом осмотре в Российской детской клинической больнице мама ребёнка предъявляла жалобы на помутнение роговицы и низкое зрение. У пациента отмечена умеренная светобоязнь, вследствие чего обследование проводилось при сниженной освещённости. Острота зрения: светоощущение с правильной проекцией света. Подвижность глазных яблок в полном объёме, смыкание век полное. При взгляде кнаружи наблюдается горизонтальный среднеразмашистый нистагм обоих глаз.

Веки атрофически изменены, на верхнем веке отмечен частичный редкий рост ресниц. Ресницы источены, наблюдаются трихиаз, явления чешуйчатого блефарита. Интермаргинальное пространство век изменено: слизистая бугристая, разрыхлена, отмечена тяжёлая дисфункция мейбомиевых желёз. На обоих глазах выявлено субтотальное помутнение роговицы с васкуляризацией, сохраняется участок прозрачной роговицы в верхнем отделе, с транслимбальным ростом сосудов по типу паннуса (бельмо роговицы III категории). Сквозь прозрачную часть визуализируется радужка: структурная, передняя камера средней глубины. Глубжележащие среды не визуализируются в связи выраженными изменениями роговицы. Описанные офтальмологические проявления KID-синдрома представлены на рис. 2 и 3.

 

Рис. 2. Изменение век и переднего отрезка глаз у пациента с синдромом кератита–ихтиоза–глухоты.

 

Рис. 3. Биомикроскопия переднего отрезка глаза OS пациента с синдромом кератита–ихтиоза–глухоты.

 

Измерение внутриглазного давления с использованием аппланационного тонометра показало следующие результаты: правый глаз 15 мм рт. ст.; левый глаз 11 мм рт. ст.

Выполнено В-сканирование обоих глаз: оболочки прилежат, структурные элементы глаза прослеживаются, стекловидное тело прозрачное.

Выполнено А-сканирование обоих глаз:

• правый глаз: передняя камера 2,95 мм; хрусталик 4,14 мм; стекловидное тело 13,41 мм; переднезадняя ось 20,50 мм;
• левый глаз: передняя камера 3,01 мм; хрусталик 4,21 мм; стекловидное тело 13,82 мм; переднезадняя ось 20,84 мм.

Зрительно-вызванные потенциалы на вспышку выделяются стабильно, нарушены незначительно по конфигурации. Латентность 95–91 мс, амплитуда 7 мкВ. Заключение: умеренные электрофизиологические признаки дисфункции зрительного нерва и проводящих путей, вероятнее всего связанные с амблиопией (в связи с помутнением роговицы).

С учётом клинико-анамнестических данных, результатов молекулярно-генетического анализа, офтальмологического осмотра и инструментальных офтальмологических обследований у пациента отмечены офтальмологические сочетанные патологии на фоне основного заболевания: васкуляризованные рубцы и помутнения роговицы обоих глаз (H17.8); хронический чешуйчатый блефарит, мейбомиит (H01.1); трихиаз (Н02.0); депривационная амблиопия (H53.0).

Дифференциальный диагноз

Неприменимо.

Лечение

В оба глаза назначена постоянная слезозаместительная терапия с использованием увлажняющих офтальмологических бесконсервантных капель и маслообразного средства, содержащего витамин А (250 МЕ ретинола пальмитата на 1 г средства) — обильно на ночь закладывать в конъюнктивальную полость обоих глаз.

Динамика и исходы

Наблюдение за пациентом продолжается. При повторном осмотре через 6 мес. отрицательной динамики офтальмологических и кожных процессов не отмечено.

Обсуждение

В научной литературе описано около 100 клинических случаев KID-cиндрома, в которых офтальмологические проявления заболевания наблюдаются у 95% пациентов, проявляясь позже остальных симптомов. Самыми частыми офтальмологическими симптомами KID-синдрома являются помутнение и неоваскуляризация роговицы, алопеция бровей и ресниц или трихиаз, утолщение и ороговение век, дисфункция мейбомиевых желёз, рецидивирующие дефекты эпителия и перфорации роговицы, кератоконъюнктивит, дефицит лимбальных стволовых клеток [2]. Считается, что причиной роговичных изменений при KID-синдроме служит дефицит лимбальных стволовых клеток, однако в публикации T. Lee Lenis и соавт. при конфокальной микроскопии in vivo популяция лимбальных стволовых клеток роговицы была нормальной, в то время как на базальном эпителии роговицы наблюдались рубцы и участки потери клеток [3].

В силу ограниченности научных данных наиболее обсуждаемым остаётся вопрос выбора тактики лечения типичных проявлений KID-синдрома. Публикация А. Pérez-Rueda и соавт. описывает сравнительный случай принципиально разных подходов к лечению пациентов с KID-синдромом, основанных на этиопатогенезе офтальмологических изменений [4]. Тактика лечения, по мнению авторов, варьирует в зависимости от порядка появления офтальмологических симптомов: дефекты эпителия роговицы могут быть вторичны по отношению к сухому кератоконъюнктивиту, а неоваскуляризация роговицы — вторична к дефициту лимбальных стволовых клеток.

Наиболее распространённым в опубликованных клинических случаях является консервативное лечение, включающее положительный эффект от применения глазных смазок, аутологичной сыворотки, антибактериальных, противовоспалительных средств, а также местных кортикоидов и иммуносупрессоров (всё это входит в классическую тактику ведения пациентов с изменениями переднего отрезка глаза при ихтиозе) [5]. С учётом ранней манифестации глазных проявлений KID-синдрома с развитием язвы роговицы и последующим её помутнением у нашего пациента можно утверждать, что до установления клинико-генетического диагноза отсутствовала как профилактическая, так и патогенетически обоснованная местная кератопротекторная терапия на раннем этапе. Это поспособствовало выраженной неоваскуляризации и помутнению роговиц обоих глаз.

Традиционный подход к ведению пациентов с ихтиозом, включающий системное применение ретиноидов в случае пациентов с KID-синдромом, отличается двойственностью: при использовании изотретиноина отмечены случаи ухудшения офтальмологической симптоматики, а применение ацитретина характеризовалось небольшим улучшением зрения и слуха [6, 7].

К экспериментальным методикам можно отнести случаи использования газопроницаемых контактных линз с целью улучшения остроты зрения. Однако в силу возраста наблюдаемого нами пациента, как и в описанных другими авторами случаях [8], у ребёнка возникали трудности с установкой и снятием контактных линз, и в конечном счёте он перестал их носить. К тому же у нашего пациента на момент обращения были сильно выражены помутнения роговицы, которые не позволили бы повысить остроту зрения, поэтому данный способ не был предложен пациенту.

В случаях выраженной васкуляризации роговичных помутнений при KID-синдроме ряд авторов сообщают о частично положительном опыте применения рекомбинантых моноклоналных гиперхимерных антител IgG1 (бевацизумаба) с целью подавления темпов неоваскуляризации роговицы [9], а в качестве хирургического лечения у изучаемой группы пациентов используют фототерапевтическую кератэктомию, аллогенную лимбальную и амниотическую трансплантацию с фоновой системной иммуносупрессией, послойную и проникающую кератопластику, кератопротезирование в случае отторжения трансплантата [10]. Последний из вариантов может быть предложен нашему пациенту в будущем как наиболее перспективный. В связи с имеющимися патологиями — неоваскуляризацией помутнения, рубцовыми изменениями на роговице с участками её ремоделирования — послойная и проникающая кератопластика неприменимы ввиду риска быстрой повторной неоваскуляризации трансплантата. Однако относительно высокие параметры проведения зрительного импульса в корковые центры, по данным выполненного исследования зрительно-вызванных потенциалов, оставляют шанс для повышения зрительных функций при восстановлении прозрачности роговицы посредством имплантации в неё кератопротеза, что может быть осуществлено в более старшем возрасте пациента.

Заключение

Офтальмологические проявления KID-синдрома на настоящий момент остаются менее изученной темой во всём спектре клинических проявлений заболевания. Особенностью настоящего клинического случая является более ранняя, по сравнению с другими случаями, манифестация офтальмологических проявлений. Расширение научной базы подобных публикаций необходимо для создания унифицированных подходов к наблюдению и лечению данных пациентов с целью предотвращения необратимой потери зрения.

Дополнительная информация

Вклад авторов. О.С. Кривовяз — разработка концепции, проведение исследования, написание рукописи — рецензирование и редактирование, научное руководство; С.В. Лесовой, Ю.Д. Кузнецова — проведение исследования, курирование данных, написание рукописи — рецензирование и редактирование; А.С. Боткина, Э.Р. Гуменная — проведение исследования, визуализация, написание черновика рукописи; Е.А. Богомолова — проведение исследования, формальный анализ, написание черновика рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Неприменимо.

Согласие на публикацию. Законный представитель пациента дал письменное согласие на публикацию медицинских данных и фотографий в «Российском медицинском журнале», включая его электронную версию (дата подписания 18.09.2024).

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные) не использовались.

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящей работе, доступны в статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей работы технологии генеративного искусственного интеллекта не использовались.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали член редакционной коллегии, внешний рецензент и научный редактор издания.

Additional information

Author contributions: O.S. Krivovyaz: conceptualization, investigation, writing—review & editing, supervision; S.V. Lesovoy, Yu.D. Kuznetsova: investigation, data curation, writing—review & editing; A.S. Botkina, E.R. Gumennaia: investigation, visualization, writing—original draft; E.A. Bogomolova: investigation, formal analysis, writing—original draft. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: Not applicable.

Consent for publication: Patient’s legal guardian provided written consent for the publication of medical data and photographs (with the face concealed) in the Russian Medical Journal, including its electronic version (signed on September 18, 2024).

Funding sources: No funding.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published material (text, images, or data) was used in this article.

Data availability statement: All data obtained in the present study are available in the article.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved a member of the Editorial Board, an external reviewer, and the in-house science editor.

About the authors

Olga S. Krivovyaz

Branch of The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov “Russian Children's Clinical Hospital”

Author for correspondence.
Email: olga-eye@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-3768-6283
SPIN-code: 6115-0644

MD

Russian Federation, Moscow

Serg V. Lesovoy

Branch of The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov “Russian Children's Clinical Hospital”; The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: sergforester1@mail.ru
ORCID iD: 0009-0006-9249-5013
SPIN-code: 6033-6471

MD

Russian Federation, Moscow; Moscow

Alexandra S. Botkina

Branch of The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov “Russian Children's Clinical Hospital”; The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: botkina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-6890-2041
SPIN-code: 5204-4741

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Moscow; Moscow

Elvira R. Gumennaia

Branch of The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov “Russian Children's Clinical Hospital”

Email: elvgumenny@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8097-2816
SPIN-code: 7651-8670

MD

Russian Federation, Moscow

Yuliya D. Kuznetsova

Branch of The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov “Russian Children's Clinical Hospital”

Email: kuznecovay2011@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-4985-7198
SPIN-code: 9251-6263

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Ekaterina A. Bogomolova

The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: bogomolova.ekaterina.2000@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1764-6599
SPIN-code: 4593-4110

MD

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files