Predictors of mortality risk in hemodialysis patients in the medium term: a case series

Full Text

Обоснование

Терминальная стадия хронической болезни почек требует применения заместительной почечной терапии (ЗПТ) в виде диализа или трансплантации почки [1]. В свою очередь ЗПТ повышает риск смертельного исхода. Несмотря на то, что трансплантация почек значительно увеличивает шансы на выживаемость таких больных, время её ожидания может растянуться на годы, и в этом случае важно прогнозировать выживаемость больных, получающих диализ. Выживаемость больных в первый год диализа сильно варьируется (согласно исследованию M. Anees и соавт. [2], она составляет 24%; M. van Diepen и соавт. — 18% [3]; J. Heaf и соавт. — 80% [4]) и во многом зависит от центра прохождения амбулаторного диализа (согласно исследованию S.G. Workie и соавт. — село или город [5]); типа диализа (согласно исследованию J. Enríquez и соавт. — перитонеальный или гемодиализ [6]); категории больных (согласно исследованию А.Ю. Земченкова и соавт., среди пациентов пожилого возраста летальность на диализе высокая [7]). Кроме того, отягощающим фактором, влияющим на выживаемость больных на диализе, служат основные заболевания, которые либо явились причинами хронической болезни почек, либо отягощают её течение (онкологические заболевания [8], сахарный диабет (СД) [9] и социально-значимые инфекции [10]). Одним из ведущих факторов выживаемости пациентов на диализе является своевременность начала ЗПТ [11], однако организация мониторинга за больными с хронической болезнью почек с целью их своевременного перевода на диализ в городских условиях и в сельской местности (удалённых территориях) может различаться. Кроме того, для оценки выживаемости используются данные ретроспективных сплошных многоцентровых наблюдений, что исключает рандомизацию. В результате данные, полученные из разных диализных центров, могут быть весьма неоднородными, что значительно снижает надёжность оценки факторов риска смерти. В таком случае можно использовать обычные для метаанализов статистические инструменты, однако тогда единицами наблюдения будут не данные клинических исследований, а результаты, полученные по каждому из диализных центров. Такой подход может существенно повысить доверие к получаемым результатам [12].

Цель

Выявление предикторов риска смертельных исходов пациентов на постоянной ЗПТ в виде гемодиализа в среднесрочной перспективе с поправкой на неоднородность данных при проведении многоцентрового исследования.

Методы

Дизайн исследования

Проведено многоцентровое обсервационное ретроспективное исследование выживаемости пациентов на гемодиализе в течение 30 мес. наблюдения.

Условия проведения исследования

Анализировали данные 2120 пациентов, получавших лечение в диализных центрах с 01.11.2017 по 30.04.2020 (до начала COVID-19) и соответствовавших критериям включения. Данные были собраны из медицинской информационной системы и агрегированы в 4 кластера исследования:

• I (n=73) — Ханты-Мансийский автономный округ (ХМАО): г. Мегион (n=50), г. Белоярский (n=10), г. Радужный (n=13);
• II (n=238) — Удмуртская Республика: г. Сарапул (n=121), г. Глазов (n=91), п. Ува (n=26);
• III (n=756) — г. Уфа (5 диализных центров);
• IV (n=1053) — Республика Башкортостан, кроме Уфы: г. Стерлитамак (n=177, 2 диализных центра), г. Нефтекамск (n=125, 2 диализных центра), г. Туймазы (n=84), г. Октябрьский (n=80), г. Белебей (n=73), г. Бирск (n=71), г. Янаул (n=69), с. Месягутово (n=56), с. Кармаскалы (n=51), г. Мелеуз (n=47), г. Кумертау (n=45), г. Дюртюли (n=45), г. Ишимбай (n=44), с. Мраково (n=27), с. Чекмагуш (n=25), с. Кушнаренково (n=18), с. Буздяк (n=16).

Все диализные центры частные (форма государственно-частного партнёрства), оказывают услуги только по полису обязательного медицинского страхования. Период наблюдения был выбран для устранения смещения в оценках летальности и заболеваемости, возникшего по причине COVID-19. Данные кластеры диализных центров формировали по территориальному принципу с учётом возможного влияния популяционных смещений (рассматривали национальные республики) и с учётом неоднородности опыта оказания нефрологической помощи (в основном все диализные центры, кроме Уфы, находились в отдалённых от центра региона поселениях). Уфа была выделена в отдельный кластер, так как является городом-миллионником с развитой системой оказания нефрологической и другой медицинской помощи диализным больным, что косвенно может влиять на выживаемость таких пациентов.

Критерии соответствия

Критерии включения: пациенты старше 18 лет, амбулаторно получавшие гемодиализ (независимо от вида) в качестве постоянной ЗПТ.

Критерии невключения: пациенты моложе 18; пациенты, получавшие в качестве постоянной ЗПТ перитонеальный диализ; пациенты на временной ЗПТ в виде диализа.

Критерии цензурирования: переход пациента на перитонеальный диализ или трансплантация почки (почек) в период наблюдения 30 мес. В дизайне исследования также изначально в качестве критерия цензурирования рассматривалась смерть пациента от внешних причин, но в ходе ретроспективного анализа такие случаи не выявлены.

Описание критериев соответствия. Пациентами на амбулаторном гемодиализе в качестве постоянной ЗПТ считались больные, имевшие показания к проведению постоянного диализа (не менее 10 сеансов в месяц) согласно клиническим рекомендациям, прошедшие период адаптации (не менее 3 мес.) и имеющие сформированной сосудистый доступ.

Подбор участников в группы. Исследование проводилось на основе сплошного ретроспективного наблюдения за пациентами по данным медицинской информационной системы, соответствующими критериям включения и исключения, формирования групп не предусмотрено.

Целевые показатели исследования

Основной показатель исследования. Рассматривали длительность до конечной точки (летальность пациентов от любых причин) в месяцах. В общей сложности из 2120 наблюдений, включённых в исследование, конечная точка в период до 30 мес. наблюдения регистрировалась 468 раз. В собранных данных были «потери» динамической информации по пациентам (всего 44 случая), как правило, по причине госпитализации их и прикрепления к другим диализным центрам — за некоторые периоды не фиксировалось однопуловое (single-pool, sp) отношение произведения клиренса мочевины через диализатор (K) и времени диализа (t) к объёму распределения мочевины в организме пациента (V) (spKt/V). Эти потери были восстановлены методом «протяжки» (заменой предыдущим значением пропуска). В качестве потенциальных предикторов риска рассматривали демографические характеристики (пол и возраст); наличие сопутствующих заболеваний (СД, онкологических заболеваний); индекс массы тела (ИМТ); наличие социально-значимых инфекций (вирусного гепатита С, гепатита В, вируса иммунодефицита человека [ВИЧ]); длительность диализного лечения в годах; длительность получения антианемической терапии в месяцах; длительность получения терапии по восстановлению фосфорно-кальциевого обмена (ФКО) в месяцах; среднее spKt/V за 3 мес.; значение концентрации креатинина в сыворотке крови (мкмоль/л).

Дополнительные показатели исследования. Дополнительные показатели в исследовании не запланированы.

Методы измерения целевых показателей. Потенциальные предикторы риска летального исхода брали из электронных историй болезни. В качестве признака адекватности проведения процедур гемодиализа использовали среднее spKt/V по всем процедурам диализа за 3 мес. Само spKt/V рассчитывали согласно однопуловой кинетической модели по формуле Даугирдаса. Значение концентрации креатинина в сыворотке крови (мкмоль/л) брали из результатов последнего мониторинга (проводится 1 раз в месяц), предшествующего началу отсчёта наблюдения. В качестве параметра интереса рассматривали летальность пациентов от всех причин за исключением внешних.

Анализ чувствительности

Анализ чувствительности в исследовании не проводили.

Статистические процедуры

Запланированный размер выборки. Согласно статье P. Peduzzi с соавт., для построения моделей с пропорциональными рисками рекомендуется рассматривать не менее 10 событий интереса на каждый потенциальный предиктор [13]. В исследовании рассматривали 13 потенциальных предикторов риска. В общем объёме выборки было 468 смертей, приходящихся на 2120 наблюдений, что значительно превышает необходимое требование в 130 событий интереса.

Статистические методы. Проводили дескриптивный анализ сформированных территориальных кластеров диализных центров, используя для сравнения непрерывных признаков критерий Краскела–Уоллиса, для категориальных признаков — многомерный критерий хи-квадрат (различия считали статистически значимыми при p < 0,05). Исследование выживаемости выполняли в два этапа: на первом этапе оценивали иерархические байесовские модели выживаемости Gsslasso Cox [14] по четырём (I–IV) кластерам диализных центров отдельно и на основании полученных оценок рассчитывали отношения рисков (ОР) с доверительными интервалами (ДИ); на втором этапе отбирали только статистически значимые предикторы выживаемости (хотя бы в одной из моделей) и для них оценивали обобщающие модели с фиксированными или случайными эффектами. Выбор между моделью с фиксированными и случайными эффектами осуществляли на основе меры неоднородности данных (I²) и Q-теста Кохрена: если в тесте нулевая гипотеза об отсутствии неоднородности принималась при p >0,1, то считали, что полученные оценки в центрах однородны и применяли модели с фиксированными эффектами, в противном случае применяли модели со случайными эффектами. Для наглядности результатов оценки строили лесные графики (forest plot). Условие пропорциональности рисков в моделях Gsslasso Cox проверяли с помощью теста остатков Шонфельда.

В качестве базовых моделей, оцениваемых по каждому кластеру диализных центров, рассматривали иерархические байесовские модели выживаемости Gsslasso Cox в силу возможной корреляции объясняющих (независимых) факторов. В качестве общих характеристик всей когорты пациентов и по кластерам диализных центров рассматривали для непрерывных признаков — среднее (M), медиану (Me), стандартное отклонение (σ), размах R (разница между минимальным или максимальным значениями); для категориальных признаков — частоту встречаемости (в процентах). Все расчёты проводили в R v. 4.4.3 с использованием библиотек metafor и brms.

Результаты

Формирование выборки

На рис. 1 детально описана последовательность формирования выборок исследования по кластерам диализных центров, указано, какое количество пациентов и по каким причинам не соответствовали критериям отбора. Показано также, какое число наблюдений было цензурировано и по какой причине.

 

Рис. 1. Последовательность формирования выборки исследования. ДЦ — диализный центр, ХМАО — Ханты-Мансийский автономный округ, УР — Удмуртская Республика, РБ — Республика Башкортостан.

 

Характеристики выборки

В общей сложности были собраны ретроспективные данные за 2,5 года по 2120 пациентам, соответствующим критериям включения и исключения, при этом доля мужчин была больше почти на 10% по сравнению с женщинами; распределение по возрасту пациентов было скошено вправо (медиана возраста на 3 года больше, чем средний возраст), что говорит о преобладании пациентов более старшего возраста. Медианный срок нахождения на диализе составил 3,5 года, средний индекс массы тела был близок к норме, средний срок антианемической терапии и терапии по восстановлению ФКО — 6,5 (2; 8,4) (табл. 1). Статистически значимых различий в клинико-демографических непрерывных характеристиках сформированных кластеров согласно критерию Краскела–Уоллиса не выявлено (см. табл. 1). Всего во всех диализных центрах суммарно за 30 мес. умерли 468 пациентов (22,08%), переведены на перитонеальный диализ 7 пациентов (0,33%) (только в Уфе), получили аллотрансплантацию почки 42 пациента (1,98%). По летальности в выделенных кластерах диализных центров за период трёхлетнего наблюдения имелись значимые различия (p < 0,001): в Ханты-Мансийском автономном округе и Уфе летальность пациентов составила 16,5–18%, в Удмуртской республике — 24,4%, а в районах Республики Башкортостан — 25,8% (табл. 2).

 

Таблица 1. Клинико-демографические характеристики пациентов

Признаки	Общие описательные статистические показатели (n=2120)	Описательные статистические показатели				р-значение (по Краскела–Уоллиса)
		Ханты-Мансийский автономный округ (n=73)	Удмуртская Республика (n=238)	г. Уфа (n=756)	Республика Башкортостан (n=1053), кроме Уфы
Возраст, лет	M=56,2; Me=59; min=18, max=91; σ=14,4	M=54,5; Me=55; σ=13,3	M=57,3; Me=59,5; σ=15,2	M=58,4; Me=60; σ=15,1	M=54,4; Me=57; σ=13,8	0,421
Индекс массы тела, вес/м2	M=25; Me=24; min=13, max=49; σ=5,4	M=26,2; Me=26; σ=5,1	M=24,4; Me=24; σ=4,9	M=26,6; Me=25,5; σ=5,5	M=23,9; Me=23,5; σ=5,5	0,671
Длительность диализного лечения, лет	M=3,6; Me=2; min=0, max=9; σ=1,6	M=2,8; Me=1,5; σ=1,0	M=3,3; Me=3; σ=1,4	M=4,2; Me=3,5; σ=1,8	M=3,3; Me=2,75; σ=1,5	0,211
Среднее spKt/V за 3 мес.	M=1,46; Me=1,41; min=0,95, max=2,6; σ=0,29	M=1,31; Me=1,33; σ=0,35	M=1,48; Me=1,44; σ=0,31	M=1,51; Me=1,42; σ=0,22	M=1,4; Me=1,4; σ=0,3	0,098
Кретинин, мкмоль/л	M=819; Me=813; min=89, max=2235; σ=249,5	M=820; Me=814; σ=250	M=818; Me=815; σ=249	M=816; Me=813; σ=249,5	M=821; Me=814; σ=249,6	0,763
Срок лечения, мес.	M=6,5; Me=2; min=0, max=29; σ=8,4	M=5; Me=1,5; σ=6,6	M=6,5; Me=2; σ=5,5	M=8; Me=2,5; σ=10,4	M=5,5; Me=2; σ=7,7	0,335
Срок получения терапии для восстановления фосфорно-кальциевого обмена, мес.	M=6,5; Me=1; min=0, max=30; σ=9,0	M=5,2; Me=1; σ=7,7	M=6,2; Me=1; σ=8,2	M=7,9; Me=1,5; σ=9	M=5,7; Me=1; σ=9,2	0,298

Примечание: spKt/V — однопуловое (single-pool, sp) отношение произведения клиренса мочевины через диализатор (K) и времени диализа (t) к объёму распределения мочевины в организме пациента (V).

 

Таблица 2. Клинико-демографические характеристики пациентов (категориальные признаки), n/%

Параметр	Значение (n=2120)	Описательные статистические показатели				р-значение
		Ханты-Мансийский автономный округ (n=73)	Удмуртская Республика (n=238)	г. Уфа (n=756)	Республика Башкортостан (n=1053), кроме Уфы
Пол: мужчины женщины	1155/54,5 965/45,5	40/54,8 32/45,2	142/59,7 96/40,3	391/51,7 365/48,3	582/55,3 471/44,7	0,160
Гепатит B	31/1,46	1/1,39	1/0,42	9/1,19	20/1,9	0,311
Гепатит C	100/4,71	2/2,56	11/4,62	33/4,37	54/5,13	0,743
Инфицированность вирусом иммунодефицита человека	28/1,32	0	2/0,84	10/1,32	16/1,52	0,634
Онкологическое заболевание	107/5,05	4/5,48	16/6,72	41/5,42	46/4,37	0,448
Сахарный диабет	316/14,9	10/13,7	27/11,34	112/14,82	167/15,86	0,359
Летальные исходы	468/22	13/17,8	58/24,4	125/16,5	272/25,8	< 0,001*
Цензурированные данные	49/2,3	1/1,37	2/0,84	34/4,5	12/1,14	< 0,001*

Примечание: * различия статистически значимы при p < 0,001.

 

Среди пациентов 14,9% страдали СД, 5,05% — онкологическим заболеванием, 4,71% — вирусным гепатитом С (см. табл. 2). Различий в частоте сопутствующих заболеваний и по полу между кластерами диализных пациентов не наблюдалось (согласно многомерному критерию хи-квадрат, p >0,1) (см. табл. 2).

Основные результаты исследования

По каждому из кластеров диализных центров, сформированных по территориальному принципу, были оценены иерархические байесовские модели выживаемости Gsslasso Cox, результаты которых представлены в табл. 3 в виде рассчитанных ОР, ДИ к ним с надёжностью 95% и соответствующего р-значения отклонения нулевой гипотезы о равенстве ОР 1. Результаты показали, что для всех четырёх кластеров диализных центров пол не является независимым предиктором риска смерти пациентов; наличие вирусных гепатитов С и В или ВИЧ также не оказывало влияние на выживаемость на диализе. Наличие онкологического заболевания и СД тоже не оказывало влияния на выживаемость пациентов на диализе в период до 30 мес. Факторы возраста, длительности диализного лечения и индекс массы тела являлись значимыми предикторами риска смерти для двух кластеров диализных центров из четырёх, а среднее spKt/V за 3 мес. и длительность периода получения антианемической терапии и терапии по восстановлению ФКО — факторами риска для трёх кластеров. Полученные результаты свидетельствуют об отсутствии однородности в результатах влияния факторов риска на выживаемость пациентов на гемодиализе в разных кластерах диализных центров, что обосновывает применение моделей со случайными или фиксированными эффектами, традиционно используемыми в метаанализе.

 

Таблица 3. Многофакторные модели пропорциональных рисков Кокса выживаемости пациентов на гемодиализе (30 мес.) по кластерам диализных центров, отношение рисков, 95% доверительный интервал, p-значение

Признаки	Ханты-Мансийский автономный округ (n=73)	Удмуртская Республика (n=238)	г. Уфа (n=756)	Республика Башкортостан (n=1053), кроме Уфы
Мужской пол	1,014 (0,719–1,430) р=0,97	0,769 (0,587–1,006) р=0,329	1,164 (0,969–1,398) р=0,406	0,827 (0,708–0,966) р=0,219
Возраст, лет	1,015 (0,987–1,045) р=0,6	1,022 (1,006–1,038) р=0,176	1,014 (1,007–1,021) р=0,049*	1,027 (1,02–1,034) р < 0,001***
Индекс массы тела, кг/м2	0,816 (0,766–0,869) р=0,75	0,913 (0,878–0,949) р=0,018*	1,001 (0,982–1,019) р=0,974	0,946 (0,929–0,963) р=0,002**
Гепатит B	0,992 (0,697–1,411) р=0,98	1,055 (0,748–1,488) р=0,876	1,064 (0,753–1,504) р=0,858	0,995 (0,733–1,349) р=0,986
Гепатит C	1,087 (0,764–1,546) р=0,81	1,1 (0,795–1,522) р=0,769	0,871 (0,645–1,176) р=0,644	1,63 (1,22–2,179) р=0,092
Инфицированность вирусом иммунодефицита человека	1 (1–1) р=1	1,096 (0,770–1,562) р=0,795	0,985 (0,708–1,370) р=0,963	0,887 (0,638–1,231) р=0,714
Длительность диализного лечения, лет	0,992 (0,923–1,067) р=0,92	0,998 (0,959–1,038) р=0,955	0,937 (0,907–0,967) р=0,042*	0,943 (0,919–0,969) р=0,028*
Онкологическое заболевание	0,974 (0,686–1,383) р=0,94	1,066 (0,790–1,437) р=0,832	1,038 (0,795–1,356) р=0,889	0,669 (0,537–0,835) р=0,856
Сахарный диабет	1,049 (0,742–1,484) р=0,89	1,100 (0,827–1,464) р=0,738	1,162 (0,963–1,402) р=0,425	1,106 (0,938–1,304) р=0,541
Среднее spKt/V за 3 мес.	1,851 (0,750–4,568) р=0,5	0,052 (0,026–0,105) р < 0,001***	0,985 (0,639–1,517) р=0,972	0,167 (0,124–0,226) р < 0,001***
Концентрация креатинина в сыворотке крови, мкмоль/л	0,999 (0,997–1) р=0,41	0,999 (0,998–1) р=0,373	1 (1–1) р=0,819	1 (0,999–1) р=0,187
Длительность антианемической терапии, мес.	0,970 (0,879–1,072) р=0,76	0,908 (0,870–0,948) р=0,025*	0,946 (0,921–0,971) р=0,037*	0,877 (0,862–0,891) р < 0,001***
Длительность терапии по восстановлению фосфорно-кальциевого обмена, мес.	0,973 (0,880–1,076) р=0,79	0,877 (0,830–0,926) р=0,017*	0,915 (0,889–0,942) р=0,002**	0,95 (0,935–0,964) р < 0,001***

Примечание: spKt/V — однопуловое (single-pool, sp) отношение произведения клиренса мочевины через диализатор (K) и времени диализа (t) к объёму распределения мочевины в организме пациента (V); *, **, *** относительные риски статистически значимо отличаются от единицы при p < 0,05, p < 0,01 и p < 0,001 соответственно.

 

В результате для построения обобщающих моделей отобраны предикторы риска, которые были статистически значимыми для выживаемости пациентов хотя бы в одном из кластеров диализных центров. На основании значений I² и теста Кохрена для признаков «возраст», «длительность диализного лечения» и «длительность терапии по восстановлению ФКО» оценили модели с фиксированными эффектами, а для признаков «индекс массы тела», «длительность антианемической терапии» и «среднее spKt/V» — модели со случайными эффектами (табл. 4). В результате все отобранные признаки за исключением среднего spKt/V являлись значимыми предикторами риска при p < 0,05. В табл. 4 приводятся коэффициенты модели со стандартной ошибкой, не преобразованные к ОР.

 

Таблица 4. Обобщённые оценки выживаемости диализных пациентов по моделям со случайными или фиксированными эффектами

Признаки	Коэффициент±SE (р-значение)	I2; Q (р-значение)	Вид модели
Возраст, лет	0,0201±0,0048*** (р < 0,001)	I2=0%; Q=1,76 (р=0,624)	Фиксированные эффекты
Индекс массы тела, кг/м2	−0,0713±0,0364* (р=0,05)	I2=85,6%; Q=14,17 (р=0,003)	Случайные эффекты
Длительность диализного лечения, лет	−0,0465±0,0176** (р=0,008)	I2=0,0%; Q=2,08 (р=0,557)	Фиксированные эффекты
Среднее spKt/V за 30 мес.	−1,0559±0,7705 (р=0,171)	I2=95,1%; Q=52,3 (р < 0,001)	Случайные эффекты
Длительность антианемической терапии, мес.	−0,0905±0,0342*** (р < 0,001)	I2=58,9%; Q=6,43 (р=0,09)	Случайные эффекты
Длительность терапии по восстановлению фосфорно-кальциевого обмена, мес.	−0,0627±0,0129*** (р < 0,001)	I2=1,8%; Q=1,76 (р=0,624)	Фиксированные эффекты

Примечания: SE — стандартная ошибка; I² — мера неоднородности данных; Q — Q-тест Кохрена; spKt/V — однопуловое (single-pool, sp) отношение произведения клиренса мочевины через диализатор (K) и времени диализа (t) к объёму распределения мочевины в организме пациента (V); *, **, *** коэффициенты в модели статистически значимо отличаются от нуля при p < 0,05, p < 0,01 и p < 0,001 соответственно.

 

На рис. 2 представлены лесные графики, демонстрирующие обобщённые эффекты оценок.

 

Рис. 2. Лесные графики обобщённых оценок выживаемости диализных пациентов по моделям со случайными/фиксированными эффектами по признакам: а — возраст пациента; b — индекс массы тела пациента; c — длительность диализного лечения; d — среднее за 3 мес. spKt/V; e — длительность нахождения пациента на антианемической терапии; f — длительность нахождения пациента на терапии по восстановлению фосфорно-кальциевого обмена (ФКО). ДИ — доверительный интервал, ХМАО — Ханты-Мансийский автономный округ, УР — Удмуртская Республика, РБ — Республика Башкортостан, spKt/V — однопуловое (single-pool, sp) отношение произведения клиренса мочевины через диализатор (K) и времени диализа (t) к объёму распределения мочевины в организме пациента (V).

 

Дополнительные результаты исследования

В проведённом исследовании установлено, что лучшими моделями по описанию влияния на летальность пациентов их возраста, длительности диализного лечения и длительности терапии по восстановлению ФКО являются модели с фиксированными эффектами, что говорит о меньшей вариабельности влияния этих признаков в рассматриваемых кластерах. Напротив, для признаков «индекс массы тела», «длительность антианемической терапии» лучшими оказались модели со случайными эффектами, указывающими на наличие большей вариабельности во влиянии данных показателей на смертельные исходы в среднесрочной перспективе.

Анализ чувствительности

Анализ чувствительности не проводился в силу того, что результаты по кластерам диализных центров были агрегированы с поправкой на неоднородность.

Обсуждение

Резюме основного результата исследования

В нашем исследовании только возраст пациента являлся фактором риска смерти (ОР 1,02; 95% ДИ 1,01–1,03), а все остальные факторы при увеличении их значения уменьшают риск смерти: длительность диализного лечения (ОР 0,95; 95% ДИ 0,92–0,99), индекс массы тела (ОР 0,93; 95% ДИ 0,87–1), длительность антианемической терапии в месяцах (ОР 0,91; 95% ДИ 0,86–0,97), длительность терапии по восстановлению ФКО в месяцах (ОР 0,94; 95% ДИ 0,92–0,96). Показатель «среднее spKt/V» оказался статистически незначимо ассоциированным с риском смерти: несмотря на то, что ОР 0,35, его ДИ очень широкий (0,08–1,57), т. е. его увеличение для части пациентов приводит к снижению риска смерти, а для части, напротив, к увеличению.

Интерпретация результатов исследования

Полученные результаты выявления предикторов риска смерти пациентов на ЗПТ показали, что по разным центрам имеются различия. Это связано с возможной неоднородностью, например обусловленной наличием опыта лечения диализных пациентов в городе и на селе. Предложенный в нашей работе подход позволяет агрегировать результаты и учесть возникающую «межцентровую» неоднородность, повысив таким образом доверие к получаемым оценкам, аналогично исследованиям J. Cai и соавт. [12] и B.C. Kahan и соавт. [16].

В нашем исследовании возраст пациента, получающего постоянный гемодиализ, является предиктором риска смерти в период до 30 мес. (отношение шансов 1,02). Данный результат согласуется с выводами, сделанными в исследовании J. Santos и соавт., что возраст старше 75 лет существенно увеличивает риск смерти пациентов на диализе [17]. Похожие выводы о влиянии возраста на выживаемость пациентов на диализе получены в работе M. van Diepen и соавт. (отношение шансов 1,048 для периода «год») [3] и в исследовании К.А. Курилович (ОР 1,7; 95% ДИ 1,1–2,6) [18]. На основании нашего исследования установлено, что пол пациента не является независимым предиктором выживаемости на диализе, и это согласуется с данными других авторов [3, 5, 17].

Увеличение длительности получения диализной терапии пациентом являлось протективным фактором, снижающим риск смерти (ОР 0,95; 95% ДИ 0,92–0,99). Причиной данного положения может быть тот факт, что наиболее тяжёлые пациенты умирают чаще в начале ЗПТ, а длительный период гемодиализа может свидетельствовать о наличии значительных ресурсов для жизни [5].

В проведённом нами анализе показано, что увеличение ИМТ является протективным фактором риска смерти в течение 30 мес. Это несколько противоречит результатам аналогичных исследований: в частности, К.А. Асанбек и соавт. [19]. A.K. Salahudeen и соавт. показали, что значение этого показателя более 27,5 кг/м² требует адекватного подбора диализа, поскольку такие пациенты могут быть недодиализированы, а это в свою очередь увеличивает риск смерти (ОР 1,6) [20].

В нашем исследовании СД не был значимым предиктором риска смерти в период до 30 мес. ни в одном из кластеров диализных центров, хотя в ряде исследований, например у J. Enríquez и соавт., показано, что медиана выживаемости пациентов с диабетом на гемодиализе составила 40 мес. против медианы в 66 мес. у пациентов без диабета [6]. В исследовании Z. Khitan и соавт. наличие инсулинозависимого СД рассматривается в качестве признака для модели машинного обучения по предсказанию риска смерти пациента на диализе в период до 6 мес. [21], однако отсутствует обоснование выбора данного параметра. В исследовании И.А. Бондарь и соавт. показано, что увеличение критических осложнений на диализе у пациентов с СД в большей степени характерно для перитонеального диализа, чем для гемодиализа [22], а в нашем анализе пациенты на перитонеальном диализе как раз не рассматривались. В то же время наличие СД 2-го типа ассоциировалось с увеличением риска смерти (ОР 2,082; 95% ДИ 1,347–3,218), но в этом случае период наблюдения был более длительным (11 лет) [23]. Что касается социально-значимых инфекций, то наше исследование показало отсутствие их влияния на выживаемость пациентов на диализной терапии. Это согласуется с исследованием, в котором также показано отсутствие влияния вирусного гепатита и наличия ВИЧ на выживаемость диализных пациентов [2]. Хотя в анализе S.G. Workie с соавт. показано, что ВИЧ статистически значимо повышает риск смерти пациентов на гемодиализе длительностью до года (ОР 2,22; 95% ДИ 1,41–3,51) [5], но данное исследование проводилось в Эфиопии, где ВИЧ высоко распространён среди населения и зачастую отсутствует адекватная противовирусная терапия.

Наличие онкологических заболеваний у диализных пациентов, по нашим данным, не являлось фактором риска смерти в 2,5-летний период. Во многом данный факт объясняется тем, что на постоянный диализ не попадают пациенты с терминальной стадией рака, хотя некоторые исследователи отмечают увеличение частоты развития рака у диализных больных [8], а другие — что правильный подбор параметров для проведения ЗПТ (например, высокопроницаемые фильтры) позволяет повысить выживаемость больных с раком, в частности с миеломой [24].

Длительность получения антианемической терапии, заключающейся в поддержании целевой концентрации гемоглобина 100–120 г/л (согласно клиническим рекомендациям), в нашем исследовании стала протективным фактором, снижающим риск смерти у диализных пациентов в период до 30 мес. (ОР 0,91; 95% ДИ 0,86–0,97). Данный факт согласуется с проведёнными ранее исследованиями: так, у M. Anees и соавт. показано, что выживаемость в 6-месячный период у больных с концентрацией гемоглобина >110 г/л была выше, чем в группе с концентрацией гемоглобина < 110 г/л (p=0,023) [2], в исследовании J. Enríquez и соавт. доказывается, что некомпенсированная анемия является предиктором риска смерти пациентов на гемодиализе в 10-летнем периоде [6].

Увеличение длительности получения терапии по восстановлению ФКО также является в нашем анализе фактором, снижающим риск смерти (ОР 0,94; 95% ДИ 0,92–0,96). Данный факт косвенно согласуется с исследованием отечественных авторов (А.Б. Сабодаш с соавт.), в котором показано, что гиперфосфатемия является значимым предиктором смерти (ОР 3,52; р=0,003) [25]; и с многоцентровым исследованием 2025 года (К.А. Вишневский с соавт.), в котором основными факторами риска смерти пациентов на гемодиализе до 15 мес. стали фосфатемия выше 1,78 ммоль/л и кальциемия выше 2,5 ммоль/л, а также взаимодействие между ними [23].

Концентрация креатинина в сыворотке крови не являлась, согласно нашим данным, независимым предиктором риска, хотя в исследовании К.А. Курилович с соавт. показано, что додиализная концентрация креатинина увеличивает риск смерти в первый год лечения (ОР 1,04; 95% ДИ 1,02–1,05) [18]. Возможно, что в более отдалённый период выживаемости пациентов данный фактор перестаёт быть значимым.

Наиболее противоречивые результаты были получены по усреднённому за 3 мес. значению достигаемого spKt/V. Так, по кластерам диализных центров Уфы (III) и ХантыМансийского автономного округа (I) данный фактор не имеет статистической значимости, а для кластеров УР (III) и районов РБ (IV) он являлся значимым. При такой неоднородности полученный обобщающий результат по модели со случайными эффектами — ОР 0,35; 95% ДИ 0,08–1,57. Возможно, такой результат получен из-за того, что это подстраиваемый показатель под конкретного пациента [20], хотя в исследовании S. Singh с соавт. показано, что наибольшая выживаемость в период до 10 лет наблюдалась у пациентов, достигших spKt/V >1,6; наименьшая — у пациентов, имеющих spKt/V < 1,2 [26]. Следует также отметить, что ещё в 1998 году J.A. Beto с соавт. было показано, что на определение spKt/V и доли снижения мочевины как показателей адекватности проводимого диализа оказывает влияние место забора материала с точки зрения строгого соблюдения в данном диализном центре процедур взятия образцов [27]. Позже в исследовании J.C. Fink с соавт. было установлено, что показатели адекватности проводимых процедур диализа могут существенно отличаться в различных центрах, в первую очередь за счёт различий во влиянии неявных признаков самих пациентов [28]. Ещё позже (в 2001 году) практически этим же авторским коллективом было доказано методами панельного анализа данных, что характеристики диализного центра (в частности, управленческие и организационные) влияют на метрики адекватности процедур диализа [29].

В нашем исследовании использовался подход, основанный на формировании кластеров диализных центров в соответствии с территориальным принципом. Выбор подхода обусловлен выявленной неоднородностью во влиянии различных факторов на выживаемость пациентов в разных диализных центрах и наличием различий в самой выживаемости, обусловленных как возможными различиями в популяционных особенностях населения, применением различного подхода к лечению этих пациентов в разных регионах страны, так и различиями в качестве оказания услуг в сельских и городских диализных центрах. Учесть эту ненаблюдаемую информацию, характеризующую различия, получилось за счёт использования случайных эффектов при агрегации результатов моделирования выживаемости диализных пациентов по каждому из кластеров. Примечательно, что используемый нами подход разделения диализных центров на кластеры также применяется при построении моделей машинного обучения для предсказания выживаемости пациентов на диализе на большом наборе данных (n=44 663) [30]: C. Díez-Sanmartín и соавт. выделяют 11 кластеров, но при этом территориальный принцип кластеризации не используют.

Ограничения исследования

При выполнении исследования выявлен ряд ограничений:

1. Ограничения, связанные с выборкой исследования. Были сформированы кластеры диализных центров, в которых сплошным образом выделялись данные по пациентам, удовлетворяющим критериям отбора, на основе ретроспективного анализа электронных историй болезней. В I кластере оказалось немного наблюдений, что могло сказаться на получаемых оценках по этим наблюдениям. Однако оценки учитывали при агрегации с данными по другим кластерам.
2. Ограничения, связанные с показателями исследования. В анализе не использовали другие факторы риска помимо исследованных (например, сердечно-сосудистые, респираторные заболевания). Поскольку не представлялось возможность взять в качестве переменной влияния длительность достижения целевых уровней показателей, характеризующих успешность лечения анемии и нарушения ФКО, были выбраны переменные по длительности применения данной терапии в качестве косвенных факторов влияния.
3. Ограничения, связанные с методами измерения. По причине отсутствия информации не проведён анализ причин смерти пациентов и в качестве объекта интереса исследовали летальность от всех причин.
4. Ограничения, связанные с использованием статистических методов при обработке данных. Несмотря на то, что цензурированные наблюдения можно отнести к конкурирующим c событиями интереса, использовали модели анализа выживаемости, а не модели с конкурирующими рисками [15] — по причине крайней редкости таких случаев в разрезе каждого кластера диализных центров (см. рис. 1). Таблицы времён жизни и оценки Каплана–Мейера, дающие распределения по выживаемости по периодам наблюдения, не строили, так как основной целью было выявление предикторов риска смерти в период до 30 мес. Учесть неравномерность в летальности по периодам наблюдения за пациентами постарались за счёт введения в модель фактора «длительность диализного лечения, лет».

Заключение

Исследование позволило выявить обобщающие признаки риска смертельного исхода в среднесрочной перспективе у пациентов на постоянном амбулаторном диализе. В частности, протективными признаками являются длительность применения у пациентов антианемической терапии и терапии по восстановлению ФКО, что указывает на необходимость своевременного выявления нуждающихся в соответствующем лечении пациентов. На основании предварительно выявленных различий в выживаемости диализных пациентов было определено 4 кластера, сформированных по территориальному принципу принадлежности к разным субъектам Российской Федерации. Применение подхода, агрегирующего результаты моделирования по кластерам диализных центров, сформированных по территориальному признаку, позволило повысить доверие к получаемым оценкам за счёт учёта неоднородности.

Дополнительная информация

Вклад авторов. И.А. Лакман — определение концепции, руководство исследованием, анализ данных, визуализация, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи; О.А. Шкель — проведение исследования, работа с данными, пересмотр и редактирование рукописи; О.В. Черненко — администрирование проекта, пересмотр и редактирование рукописи; Е.О. Травникова — работа с данными, визуализация, пересмотр и редактирование рукописи; Н.Ш. Загидуллин — определение концепции, разработка методологии, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом Башкирского государственного медицинского университета (протокол № 6 от 18.06.2025). Все участники подписали форму добровольного информированного согласия до включения в исследование. Протокол исследования не публиковался.

Источники финансирования. Исследование выполнено при поддержке гранта Российского научного фонда 25-18-20135.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные) не использовались.

Доступ к данным. Доступ к данным, полученным в настоящем исследовании, закрыт в связи с необходимостью соблюдения конфиденциальности (в базе данных присутствуют сведения, на основании которых пациенты могут быть идентифицированы) по причине отсутствия согласия пациентов на распространение персональных данных, а также сведений, составляющих врачебную тайну.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей работы технологии генеративного искусственного интеллекта не использовались.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали член редакционного совета, внешний рецензент и научный редактор издания.

Additional information

Author contributions: I.A. Lakman: conceptualization, supervision, formal analysis, visualization, writing—original draft, writing—review & editing; O.А. Shkel: investigation, data curation, writing—review & editing; O.V. Chernenko: project administration, writing—review & editing; E.O. Travnikova: data curation, visualization, writing—review & editing; N.Sh. Zagidullin: conceptualization, methodology, writing—original draft, writing—review & editing. All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethics approval: The study was approved by the Local Ethics Committee of the Bashkir State Medical University (protocol No. 6 of June 18, 2025). All study participants signed a voluntary informed consent form prior to enrollment. The study protocol was not published.

Funding sources: This study was supported by grant No. 25-18-20135 from the Russian Science Foundation.

Disclosure of interests: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published material (text, images, or data) was used in this article.

Data availability statement: The data obtained in this study cannot be made publicly available for confidentiality reasons (the database contains personally identifiable information of study participants), as the participants did not consent to dissemination of their personal data, and as it includes their sensitive health information.

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved a member of the Editorial Council, an external reviewer, and the in-house science editor.

About the authors

Irina A. Lakman

Ufa University of Science and Technology

Author for correspondence.
Email: lackmania@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9876-9202
SPIN-code: 4521-9097

Cand. Sci. (Engineering), Associate Professor

Russian Federation, Ufa

Oksana A. Shkel

Hemodialysis Laboratory

Email: shkeloa@dializrb.ru
ORCID iD: 0009-0005-1320-0946
SPIN-code: 7902-9175
Russian Federation, Ufa

Oleg V. Chernenko

Hemodialysis Laboratory

Email: och@dializrb.ru
ORCID iD: 0000-0001-7907-806X
SPIN-code: 7107-5842

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Ufa

Ekaterina O. Travnikova

Bashkir State Medical University

Email: etravnikova@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-6874-7833
SPIN-code: 8701-6446

MD, Cand. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Ufa

Naufal Sh. Zagidullin

Bashkir State Medical University

Email: znaufal@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2386-6707
SPIN-code: 5910-1156

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Ufa

References

Supplementary files