Risk of cardiovascular disease development in metabolically associated fatty liver disease (MAFLD): risk stratification and current therapeutic strategies

Full Text

Введение

Метаболически ассоциированная жировая болезнь печени (МАЖБП) представляет собой неинфекционное хроническое заболевание печени, распространенность которой по данным исследований за последние годы возросла с 25-30 до 32 % [1 - 4]. Наибольшая частота встречаемости МАЖБП отмечается в Латинской Америке (44,4 %), странах Ближнего Востока и Северной Африки (36,5-37 %), между тем, в Европе данный показатель несколько ниже (23-25 %) [1, 2, 4]. Динамика распространенности заболевания в РФ, за период с 2007 по 2015 г., возросла с 26,1 до 37,3 % по данным исследования DIREG [2, 4]. Данные более позднего исследования ЭССЕ-РФ-2 (2022) приводят данные о том, что частота МАЖБП достигает 38,5 % среди мужчин и 26,6 % среди женщин, при этом обобщенный анализ российских исследований свидетельствует о том, что около 27,56 % взрослого населения страдают данной патологией [2, 5]. Гендерные различия МАЖБП наблюдаются в возрастной динамике: у мужчин чаще всего заболевание выявляется в 40-летнем возрасте, в то время как у женщин повышение риска развития патологии отмечается после 50 лет [2].

Данные современных исследований позиционируют МАЖБП как мультисистемное заболевание, тесно связанное с патогенезом сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), являющихся основной причиной смерти у пациентов данной группы, и других внепеченочных проявлений [1, 2, 4, 5 - 7]. Данные ретроспективного анализа аутопсий в Иркутской области, проведенного Тириковой О.В. с соавт., демонстрируют, что у каждого второго пациента с МАЖБП (49 %) причиной смерти является ССЗ, при этом среди всех смертей от ССЗ жировая дистрофия печени была выявлена у 31,4 % обследованных [8]. Это данные подтверждаются мета-анализом Wen W. с соавт. согласно которым наличие МАЖБП ассоциировано с увеличением риска как летальных, так и не летальных ССЗ (отношение рисков (ОР) 1,43, 95 % доверительный интервал (ДИ) 1,41-1,45) [1].

Несмотря на высокую распространенность и доказанную прогностическую значимость МАЖБП в отношении роста смертности от ССЗ, в настоящей клинической практике РФ существуют пробелы. Наблюдается отсутствие междисциплинарной координации, поскольку проблема находится на стыке кардиологии и эндокринологии и зачастую не находясь под активным наблюдением специалистов в данной области [2, 7, 9]. Одной из главных проблем является поздняя стратификация групп риска, в особенности стадии фиброза печени, которая является главным предиктором неблагоприятного исхода. Существующие подходы к стратификации групп риска ССЗ, включающие расчет индекса массы тела (ИМТ), часто недооценивают этот риск. По данным исследований, МАЖБП может встречаться у 52,5 % лиц с нормальной массой тела, что демонстрирует низкую эффективность ИМТ как инструмента скрининга и диктует необходимость более активного выявления стеатоза печени у пациентов с кардиоваскулярной патологией [8, 10]. Исходя из вышеописанного, систематизация данных о связи МАЖБП и ССЗ, разработка практических алгоритмов стратификации групп риска и терапевтических стратегий с учетом особенностей российской популяции являются актуальными задачами, решение которых позволит улучшить прогноз течения заболевания у данной группы пациентов.

Целью настоящего обзора является систематизация данных литературы о связи МАЖБП и ССЗ, разработка алгоритмов стратификации групп риска и практических терапевтических стратегий с целью снижения распространенности и снижения уровня смертности в российской популяции.

методология поиска источников

Стратегия поиска

Поиск источников для настоящего обзора проводился в электронных библиографических базах данных PubMed/Medline, ScienceDirect, в отечественной электронной библиотеке eLibrary, а также в поисковой системе Google Scholar для более широкого охвата и поиска потенциально релевантных источников, не индексируемых в основных базах данных. Перед началом поиска были определены ключевые слова и их комбинации для идентификации исследований, посвященных патофизиологическим механизмам, стратификации групп риска и современным терапевтическим стратегиям ведения пациентов с МАЖБП в контексте риска ССЗ. Финальная стратегия поиска, адаптированная для каждой базы данных с учетом их синтаксиса, включала следующие термины: «metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease», «MASLD», «metabolic dysfunction-associated fatty liver disease», «MAFLD», «nonalcoholic fatty liver disease», «NAFLD», «метаболически ассоциированная жировая болезнь печени», «МАЖБП», «неалкогольная жировая болезнь печени», «НАЖБП»), «cardiovascular disease», «CVD», «cardiovascular risk», «coronary artery disease», «myocardial infarction», «stroke», «atrial fibrillation», «heart failure», «сердечно-сосудистые заболевания», «сердечно-сосудистый риск», «ишемическая болезнь сердца», «инсульт», «фибрилляция предсердий»), («risk stratification», «fibrosis», «FIB-4», «NAFLD fibrosis score», «NFS», «liver stiffness», «TyG index», «visceral adiposity», «CAC score», «carotid IMT», «стратификация риска», «фиброз», «индекс жесткости печени», «кальциноз коронарных артерий», «therapy», «treatment», «lifestyle intervention», «GLP-1 receptor agonists», «SGLT2 inhibitors», «pioglitazone», «statins», «bariatric surgery», «терапия», «лечение», «модификация образа жизни», «агонисты рецепторов ГПП-1», «ингибиторы SGLT2», «пиоглитазон», «статины», «бариатрическая хирургия». В разделе фильтров были определены следующие пункты: Clinical Trial, Meta-Analysis, Randomized Controlled Trial, Systematic Review, Observational Study, Case Series для полноценного охвата доказательной базы. Глубина поиска составила 5 лет, были охвачены работы, опубликованные в период с 2020 по 2025 годы, с целью отразить наиболее современные тенденции в изучении стратегий ведения пациентов с МАЖБП и ее кардиоваскулярных осложнений. Последний цикл поиска проводился 27.01.2026 года.

Критерии включения и исключения

Критериями включения для настоящего обзора явились: оригинальные исследования (рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), проспективные и ретроспективные когортные исследования, исследования «случай-контроль»), имеющие в открытом доступе полный текст, систематические обзоры и мета-анализы, исследования, посвященные патогенезу, стратификации групп риска или терапевтическим стратегиям МАЖБП (или НАЖБП) и их связи с ССЗ, работы, в которых оценивалась прогностическая значимость маркеров фиброза или в отношении риска осложнений СССЗ, публикации, описывающие эффективность немедикаментозных и медикаментозных методов в отношении гепато- и кардиопротекции, публикации на английском или русском языке.

Критериями исключения стали: описания единичных клинических случаев, редакционные статьи, комментарии и письма в редакцию, тезисы конференций, исследования, включающие исключительно пациентов с другими заболеваниями печени (вирусные гепатиты, аутоиммунные поражения, алкогольная болезнь печени без метаболической дисфункции), работы, в которых МАЖБП рассматривалась изолированно без анализа сердечно-сосудистых исходов или факторов риска, дубликаты публикаций, статьи, не имеющие в открытом доступе полного текста.

Ввиду обширности темы и наличия большого количества наблюдательных исследований, подтверждающих связь МАЖБП и ССЗ, критерии включения были расширены за счет включения крупных обсервационных исследований и когортных работ, имеющих прямое отношение к стратификации риска и оценке терапевтических вмешательств.

Процедура отбора публикаций

Решение о включении той или иной публикации в обзор принималось двумя авторами независимо друг от друга. На первом этапе была проведена идентификация всех доступных по рассматриваемой тематике публикаций в просматриваемых базах данных. Импорт всех обнаруженных записей проводился в менеджер библиографических ссылок Zotero, где с использованием функционала менеджера, а также вручную, было проведено объединение дубликатов записей и исключение тех, у которых отсутствует в свободном доступе полный текст. На втором этапе проводился скрининг заголовков и аннотаций на предмет соответствия критериям включения. На третьем этапе был проведен анализ полных текстов потенциально релевантных публикаций. Разногласия, возникающие на каждом из этапов отбора, решались путем привлечения третьего автора или поиском консенсуса. Окончательный список публикаций, по результатам проведения всех этапов, формировался при участии всего коллектива авторов.

Процедура извлечения данных

Из публикаций двумя авторами, независимо друг от друга, извлекались следующие данные: библиометрические данные (авторы, год публикации, страна, дизайн исследования), характеристика исследуемой популяции (количество пациентов, наличие метаболических нарушений, стадия фиброза печени), изучаемые патофизиологические механизмы и лабораторные маркеры, применяемые методы стратификации риска (FIB-4, NFS, LSM, TyG-BMI, CMI, шкалы SCORE2, ACC/AHA), оцениваемые исходы (сердечно-сосудистые события, прогрессирование фиброза, летальность), терапевтические вмешательства и их эффективность, а также полученные выводы и ограничения исследования.

Данные из включенных исследований обобщались в формате нарративного синтеза, без проведения мета-анализа, что обусловлено высокой гетерогенностью включенных исследований, различиями в изучаемых популяциях, используемых диагностических критериях и протоколах вмешательств, а также описательным характером настоящего обзора, целью которого являлся анализ и структурирование существующих доказательств, а не их статистическое объединение.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Отбор исследований для проведения настоящего обзора был основан на рекомендациях руководства PRISMA-2020 (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses). Алгоритм поиска и отбора исследований детально отображен на рисунке 1.

Рисунок 1. Алгоритм отбора источников
Figure 1. Source selection algorithm

Поиск и отбор источников проводился в период с сентября 2025 по январь 2025 года. Последний цикл поиска проводился 27.01.2026 года. На первом этапе поиска было идентифицировано 4850 записей в электронных базах данных: 2100 в PubMed/Medline, 1650 в ScienceDirect, 350 в eLibrary и 750 в Google Scholar. Все найденные записи были импортированы в менеджер библиографических ссылок Zotero для дальнейшего скрининга. После автоматического и ручного просмотра было объединено и удалено 1850 дубликатов, а также исключено 800 записей, не имеющих открытого доступа к полному тексту статей, в результате чего для первичного скрининга по заголовкам и аннотациям было отобрано 2200 публикаций.

На этапе скрининга записей по названиям и аннотациям было последовательно исключено 1850 публикаций. Основными причинами исключения на данном этапе стали: несоответствие тематике (изучение МАЖБП без связи с ССЗ, исследования по другим заболеваниям печени) - 720, несоответствие дизайну исследования (описания единичных клинических случаев, редакционные статьи, комментарии) - 530, несоответствие популяции (исследования только на животных или клеточных линиях без клинических данных) - 600. В результате для полнотекстового анализа было отобрано 350 публикаций. Полные тексты были извлечены с помощью инструментов Zotero, а также вручную.

После оценки полных текстов было исключено 283 публикации. Основными причинами исключения на данном этапе явились: несоответствие популяции - 112 (отсутствие четких критериев диагностики МАЖБП или метаболической дисфункции), несоответствие критерию вмешательства или изучаемых маркеров - 89 (отсутствие данных о сердечно-сосудистых исходах или факторах риска), отсутствие искомых исходов - 54 (отсутствие связи с риском ССЗ, прогрессированием фиброза или эффективностью терапии), несоответствие требуемому дизайну исследования и дубликаты - 28. В результате анализа полных текстов было включено 67 источников, соответствующих критериям включения и пригодных для проведения нарративного синтеза данных в рамках настоящего обзора.

Патофизиологические механизмы связи МАЖБП и ССЗ

Общие патофизиологические механизмы

Взаимосвязь МАЖБП и ССЗ происходит посредством общих механизмов, основным из которых является инсулинорезистентность (ИР) (рис. 2) [11, 12]. Согласно данным исследования Semmler G. с соавт., наличие стеатоза печени ассоциировано с более высокой частотой встречаемости ИР: индекс HOMA-IR ≥2,5 был зарегистрирован у 47,1% лиц со стеатозом, между тем, у 12,2% стеатоза обнаружено не было (p < 0,001) [12]. Маркеры ИР (HOMA-IR, индекс триглицериды-глюкоза (TyG), TyG-индекс массы тела (TyG-ИМТ), индекс висцерального ожирения (VAI), продукт накопления липидов (LAP)) демонстрируют высокую диагностическую ценность при дифференциальной диагностике МАЖБП [11, 13, 14]. Наибольшую точность в выявлении МАЖБП, по данным Colantoni A. с соавт., продемонстрировала HOMA-IR (площадь под кривой (AUC) 0,792) и LAP (AUC 0,787) [11].

Рисунок 2. Взаимосвязь МАЖБП и ССЗ

Figure 2. Interrelationship between MASLD and CVD

Висцеральное ожирение является не менее значимым связующим звеном МАЖБП и ССЗ. Окружность талии свыше нормы является предиктором атеросклероза [15]. При компьютерной томографии висцеральное ожирение демонстрирует независимую ассоциацию с тяжелым кальцинозом коронарных артерий (скорректированное отношение шансов (aOR) 3,54, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,25-14,90, p = 0,039) [16]. Индекс висцерального ожирения (CVAI) имеет положительную связь с высоким риском МАЖБП (отношение шансов (ОШ) для высшего квартиля 14,84, 95% ДИ: 9,80-23,06) и фиброза печени (ОШ 7,46, 95% ДИ: 4,36-13,30) по данным Liu H. с соавт. [17]. Дислипидемия при МАЖБП проявляется повышением уровня мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности (sdLDL). Расчетный уровень sdLDL (EsdLDL-C) - независимый фактор риска умеренного и тяжелого вариантов течения стеатоза: прирост на единицу повышает риск в 1,155 раза (p < 0,05), прогностическая ценность данного показателя составляет AUC 0,825 [18].

Системное воспаление - компонент МАЖБП, а также атеротромбоза. У пациентов с МАЖБП регистрируется повышение С-реактивного белка (hsCRP), интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α) [19]. Индекс системного воспаления (SIRI) демонстрирует независимую связь с риском ССЗ (отношение рисков (HR) для высшего квартиля 1,21, 95% ДИ: 1,10-1,31, p < 0,001) и общей смертности (HR 1,34, 95% ДИ: 1,24-1,46, p < 0,001), с прогностической ценностью выше, чем у hsCRP [20]. Нейтрофил-лимфоцитарное отношение (NLR) и моноцит-лимфоцитарное отношение (MLR) также имеют линейную связь с риском летального исхода [21]. Однако на ранних стадиях маркеры воспаления могут быть диссоциированы в связи с тяжестью течения фиброза печени, ограничивая их использование как дополнительных маркеров поражения печени [19].

Концепция оси «кишечник-печень-сердце» включает в себя дисбиоз, повышенную кишечную проницаемость и продукцию проатерогенных метаболитов. Индекс питания для микробиоты кишечника (DI-GM), в свою очередь, имеет обратную связь с уровнем летальности: увеличение DI-GM на единицу ассоциируется со снижением риска смерти от ССЗ на 19,5% (HR 0,805, 95% ДИ: 0,690-0,938) [22]. Высокий уровень зонулина (маркера проницаемости) и триметиламин-N-оксида (ТМАО) ассоциировано с более высоким риском по шкалам SCORE-2 [23].

Специфические факторы

При МАЖБП печень продуцирует гепатокины, которые оказывают дистантные эффекты. У пациентов с данной патологией регистрируется повышение фактора роста фибробластов 21 (FGF21) с такой же тенденцией к росту при каротидном атеросклерозе. Уровень фетуина-А коррелирует с толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий, указывая на роль гепатокинов в ранних сосудистых нарушениях [24]. Дисрегуляция оси FGF21-адипонектин ассоциирована с более тяжелым поражением печени [25]. Липотоксичность, обусловленная накоплением липидов в гепатоцитах, запускает оксидативный стресс и воспаление, способствуя прогрессированию МАЖБП [26].

Фиброз печени - независимый фактор риска ССЗ. Наличие значимого уровня фиброза (FIB-4 ≥ 1,3) ассоциировано с двукратным увеличением риска ССЗ (скорректированный HR 2,27, 95% ДИ: 1,87-2,76) [27]. Высокие значения FIB-4 и NAFLD fibrosis score (NFS) являются независимыми предикторами повышения уровня смертности от ССЗ [23]. Прогрессирующий фиброз ассоциируется с большим риском летальности от ССЗ. Однако роль фиброза при прогнозе выживаемости в течении 10 лет риск может нивелироваться при учете возраста и коморбидных состояний[28]. На основе приведенных данных можно сделать вывод о том, что МАЖБП и ССЗ связаны общими патогенетическими аспектами, включающими инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, атерогенную дислипидемию, системное воспаление при участии оси «кишечник-печень-сердце» и специфическими факторами, такими как гепатокины, факторы липотоксичности и фиброз печени. Определение роли фиброза как независимого фактора риска и применение вспомогательных маркеров ИР, висцерального ожирения и воспаления открывают возможности для стратификации пациентов с МАЖБП по группам риска развития ССЗ.

Эпидемиология МАЖБП и риска развития ССЗ

МАЖБП является высокораспространенным заболеванием как в мире, так и в Российской Федерации (РФ), которое тесно связано с кардиометаболическими факторами риска. Данные о распространенности заболевания в различных исследованиях свидетельствуют о независимом характере связи МАЖБП с повышенным риском ИБС, инсульта, ФП и сердечной недостаточности, при этом, данный риск возрастает по мере прогрессирования стадий заболевания и достигает максимума у пациентов с выраженным фиброзом печени (стадии F3-F4). Согласно данным метаанализов, глобальная распространенность заболевания устойчиво растет: с 25,24% (95% доверительный интервал (ДИ) 22,10-28,65) в 2016 г. до 29,8% (95% ДИ 28,6-31,1) в 2021 г. и 32,16% (95% ДИ, 18,40-50,14) в 2023 г. По данным анализа глобального бремени болезней (Global Burden of Disease, GBD) за 2021 г., стандартизованные по возрасту показатели распространенности МАЖБП составили 15 018,1 случая на 100 000 населения, а уровень заболеваемости 608,5 случая на 100 000 населения [29 - 31]. Наибольшая распространенность выявлена в Кувейте (32 312,2 случая на 100 000), Египте (31 668,8) и Катаре (31 327,5), а максимальный прирост показателей за период 2010 - 2021 гг. отмечен в Китае (16,9%), Судане (13,3%) и Индии (13,2%) [29]. Среди взрослого населения с висцеральным ожирением распространенность МАЖБП составляет 50,7% (95% ДИ 46,9-54,4), при этом среди мужчин данный показатель статистически значимо выше, чем среди женщин (59,0% против 47,5%). Наиболее часто в данной когорте встречаются коморибдные состояния, включающие метаболический синдром, который выявляется у 57,5% (95% ДИ, 49,9-64,8), сахарный диабет 2 типа (СД 2) у 19,7% (95% ДИ, 12,8-29,0) [32].

Показатели распространенности МАЖБП в Российской Федерации сопоставимы с общемировыми. Согласно многоцентровому исследованию DIREG2, частота выявления патологии среди пациентов амбулаторного звена составляет 37,3% [33]. В исследовании ЭССЕ-РФ с применением индекса ожирения печени (Fatty Liver Index, FLI) установлено, что высокий индекс FLI ≥60 (предиктор стеатоза) регистрируется у 38,5% мужчин и 26,6% женщин [34]. Стандартизованные показатели распространенности FLI ≥60 в исследовании ЭССЕ-РФ3 выявили 42,3%. Данные многфакторного анализа подтверждают статистически значимую связь FLI ≥60 с артериальной гипертензией (АГ), СД 2, гиперурикемией, дислипидемией, высоким уровнем С-реактивного белка (вчСРБ), а также с острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК) у мужчин и женщин [35]. До 20% пациентов с МАЖБП могут иметь нормальную массу тела, что указывает на ограниченную диагностическую ценность ИМТ как инструмента, что является обоснованием для проведения оценки метаболического профиля пациента [36].

Согласно результатам мета-анализов и крупных когортных исследований, выявляется значимое повышение риска развития осложнений со стороны ССЗ при МАЖБП. Риск развития ИБС у пациентов с МАЖБП повышается в 2,19 раза, инсульта в 1,88 раза (отношение шансов (ОШ) 1,88, 95% ДИ 1,23-2,88, p=0,02) [37, 38]. Согласно анализу данных, проведенному Yoneda M. с соавт., JMDC, частота сердечно-сосудистых осложнений в группе пациентов с МАЖБП составляет 2,69 на 1000 человеко-лет, в сравнении с 1,01 в группе без данной патологии [39]. По данным исследования Moon J.H. с соавт., с участием 351 068 испытуемого, наличие МАЖБП ассоциируется с повышением риска комбинированной конечной точки (не летальный/летальный исход инфаркта миокарда и инсульта): субдистрибутивное отношение рисков (subdistribution hazard ratio, SHR) составило 1,19 (95% ДИ 1,15-1,24) [40]. Аналогичные результаты получены в исследовании Huber Y. с соавт., в котором МАЖБП в анамнезе повышало риск трехкомпонентной комбинированной точки (острый инфаркт миокарда (ОИМ), инсульт, внезапная сердечная смерть) на 62,3% (p<0,0001), а риск расширенной комбинированной точки (включающей фибрилляцию предсердий (ФП) и тромбоэмболию легочной артерии) на 44,0% (p<0,0001) [41].

Связь степени тяжести поражения печени и риска развития ССЗ имеет дозозависимый характер. По данным мета-анализа 30 исследований Tang A.S.P. с соавт. степень тяжести стеатоза печени ассоциирована с прогрессирующим риском развития каротидного атеросклероза и, как следствие, инсульта [38]. Основным прогностическим фактором является стадия фиброза печени. Наличие фиброза с индексом FIB-4 ≥1,3 у пациентов с МАЖБП ассоциировано с двукратным увеличением риска ССЗ (скорректированное отношение рисков (HR) 2,27, 95% ДИ 1,87-2,76) [29]. Связь наличия фиброза с риском ССЗ подтверждается и для других маркеров. Согласно данным исследования Zhang C. с соавт., с участием пациентов с МАЖБП и СД 2, высокий индекс FIB-4 был ассоциирован с повышением вероятности развития заболеваний периферических артерий на 66% (скорректированное ОШ 1,66, 95% ДИ 1,12-2,26, p<0,001) [42]. Прогрессирование фиброза ассоциировано с увеличением сердечно-сосудистой смертности: у пациентов с МАЖБП и сердечной недостаточностью индекс FIB-4 являлся независимым предиктором общей смертности (HR 1,34, 95% ДИ 1,27-1,41, p<0,0001) [43]. Индекс фиброза NAFLD (NAFLD fibrosis score, NFS) продемонстрировал независимую связь с риском серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (major adverse cardiovascular events, MACE) у пациентов со стабильной ИБС после чрескожного коронарного вмешательства [44]. МАЖБП также ассоциирована с повышенным риском развития специфических осложнений со стороны ССЗ. Результаты мета-анализа Mantovani A. с соавт., общая когорта которого составила 19,5 илн. участников, свидетельствуют о том, что наличие МАЖБП увеличивает риск развития фибрилляции предсердий (ФП) на 20% (HR 1,20, 95% ДИ 1,10-1,32) [45]. Эти данные подтверждаются результатами когортного проспективного исследования Kim M. с соавт., которые выявили повышение риска ФП у пациентов с МАЖБП, не употребляющих алкоголь (скорректированный HR 1,32, 95% ДИ 1,23-1,41, p<0,001) [46]. Сводные данные по эпидемиологии представлены на рисунке 3.

 

Рисунок 3. Крупные когортные исследования и мета-анализы за 2020-2025 гг.

Figure 3. Large cohort studies and meta-analyses from 2020 to 2025

Стратификация пациентов с МАЖБП по группам риска развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы

Стратификация пациентов по группам риска с МАЖБП базируется на оценке уровня маркеров фиброза печени, прогностическая значимость которых подтверждена как для оценки состояния печени, так и течения ССЗ. Индекс FIB-4 (Fibrosis-4), который рассчитывается на основе возраста, уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и количества тромбоцитов, является валидированным инструментом первой линии диагностики. Повышенный уровень FIB-4 ассоциирован с более высоким риском развития кальциноза коронарных артерий (ККА) и его прогрессирования, особенно у мужчин старше 40 лет [47]. Обобщенные данные исследований Дичевой Д.Т. с соавт. и Сыровенко М.И. с соавт. демонстрируют, что с помощью транзиентной эластографии (ТЭ), стадия фиброза F2 выявлена у 32,4%, F3 у 22,1%, F4 (цирроз) у 10,3%, а у пациентов с коморбидными ССЗ распространенность фиброза была статистически значимо выше (p<0,01) [48, 49]. Индекс NAFLD fibrosis score (NFS) также показал высокую способность прогнозировать осложнения ССЗ. Установлена положительная корреляция NFS с уровнем пропротеин конвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), а комбинация высоких значений NFS и PCSK9, в свою очердь, ассоциирована с максимальными значения риска MACE у пациентов с ИБС [50]. Показатель жесткости печени (liver stiffness measurement, LSM), определяемый с помощью ТЭ (пороговое значение ≥8 кПа для значимого фиброза), является независимым предиктором сердечно-сосудистых осложнений [48, 49].

Интеграция оценки показателей печеночных маркеров в существующие шкалы риска ССЗ повышают точность стратификации. Сравнительный анализ, проведенный Sun H., в котором изучались модели прогнозирования 10-летнего риска ССЗ у пациентов с МАЖБП показал, что наибольшей прогностической ценностью в отношении летальных осложнений ССЗ характерирузется шкала American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) Pooled Cohort Equations: площадь под ROC-кривой (AUC), по данным исследования, составила 0,92 (95% ДИ 0,88-0,97) для мужчин и 0,87 (95% ДИ 0,79-0,96) для женщин. Шкалы SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation) и SCORE2 также имеют высокую прогностическую ценность, особенно в отношении оценки риска летальных исходов [51].

На основе клинических рекомендаций 2024 г. можно предложить алгоритм стратификации пациентов по группам риска для российской системы здравоохранения, включающий несколько последовательных этапов. Первым этапом является скрининг, на котором пациентам имеющим факторы риска развития осложнений со стороны ССЗ (ожирение, СД 2, АГ, дислипидемия) рекомендуется расчет индексов для выявления МАЖБП. С этой целью могут использоваться FLI (высокий риск стеатоза при FLI ≥60) или кардиометаболический индекс (cardiometabolic index, CMI). Согласно данным мета-анализа Azarboo A. с соавт., CMI статистически значимо выше у лиц с МАЖБП (стандартизированная разница средних (SMD) 1,22, 95% ДИ 0,99-1,45), увеличение CMI на одно стандартное отклонение ассоциировано с двукратным повышением шансов выявления МАЖБП (ОШ 2,26, 95% ДИ 1,75-2,91). Между тем, диагностическая ценность CMI для выявления МАЖБП составила AUC 0,81 [52].

Второй этап предполагает оценку степени фиброза с использованием индекса FIB-4. Пациентам с подтвержденной или высоковероятной МАЖБП показан расчет индекса FIB-4 с целью стратификации по группам риска. Значение FIB-4 менее 1,3 соответствует низкому риску фиброза и позволяет отнести пациента к группе низкого риска развития ССЗ, ассоциированного с МАЖБП. Показатель FIB-4 в диапазоне 1,3-2,66 расценивается как промежуточная зона риска («серая зона»), требующая дальнейшего уточнения стадии. Значение FIB-4 более 2,66 указывает на высокий риск клинически значимого фиброза и соответствует группе высокого сердечно-сосудистого риска [29, 42, 47].

Третий этап включает уточнение диагноза с применением ТЭ. Пациентам с промежуточной или высокой оценкой риска по FIB-4 рекомендуется проведение ТЭ печени для измерения жесткости паренхимы (LSM). Показатель LSM ≥8 кПа с высокой вероятностью подтверждает наличие значимого фиброза (≥F2) и служит основанием для отнесения пациента в группу очень высокого риска [48].

Заключительный этап представляет собой интегральную оценку и маршрутизацию пациентов. Окончательная группа риска определяется на основе комбинации индекса фиброза и оценки по стандартным шкалам (SCORE2, SCORE2-OP). Пациенты с низким риском подлежат наблюдению терапевтом или кардиологом с акцентом на модификацию образа жизни. Пациенты с промежуточными показателями, а также с высоким и очень высоким риском требуют направления к гепатологу с целью верификации диагноза и решения вопроса о назначении специфической терапии, а также активного наблюдения кардиологом для интенсивного контроля влияния всех факторов риска. Перспективным подходом к стратификации групп риска является использование комбинированных индексов, включающих инсулинорезистентность и висцеральное ожирение. Индекс TyG-BMI (триглицеридно-глюкозный индекс, комбинированный с ИМТ) демонстрирует способность выявлять пациентов с МАЖБП и высоким риском развития неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) и ССЗ. В популяции National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) у пациентов с МАЖБП из наивысшего квартиля TyG-BMI риск НАСГ был повышен в 24,46 раза (скорректированное ОШ 24,46, 95% ДИ 2,94-203,31, p=0,003), а риск ССЗ в 3,53 раза (скорректированное ОШ 3,53, 95% ДИ 1,26-9,90, p=0,017). Методы машинного обучения утверждают роль TyG-BMI как значимого фактора риска (AUC для НАСГ 0,910, для ССЗ 0,773) [53]. Алгоритм визуализирован на рисунке 4.

 

 

 

Рисунок 4. алгоритм стратификации пациентов по группам риска для российской системы здравоохранения

Figure 4. Algorithm for risk stratification of patients for the russian healthcare system

Визуализация субклинического атеросклероза вносит дополнительный вклад в стратификацию. Оценка ККА (coronary artery calcification, CAC) и толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий позволяет выявить пациентов с высоким риском даже при отсутствии динамики других имеющих клиническое значение факторов. Висцеральное ожирение, оцениваемое с помощью КТ, демонстрирует независимую ассоциацию с тяжелым течением ККА у пациентов с МАЖБП [54]. Согласно данным мета-анализа Tang A.S.P. с соавт., распространенность каротидного атеросклероза у пациентов с МАЖБП достигает 35% [38].

Исходя из вышеописанного, современная стратегия стратификации пациентов по группам риска с МАЖБП по риску ССЗ основывается на комбинированном подходе, включающем оценку стадии фиброза печени (FIB-4, LSM), расчет показателей по традиционным кардиологическим шкалам (SCORE2, ACC/AHA) и, при необходимости, оценку показателей биомаркеров (TyG-BMI, CMI) или методов визуализации субклинического атеросклероза (CAC, КИМ). Такой подход позволяет выделить группы пациентов, требующих наиболее интенсивного наблюдения и терапии.

Современные терапевтические стратегии снижения кардиометаболического риска при МАЖБП

Лечение МАЖБП неразрывно связано с параллельной коррекцией кардиометаболических нарушений, поскольку используемые средства терапии, направленные на улучшение состояния печени, в значительной степени способствуют снижению риска осложнений ССЗ [55]. Современный подход к лечению базируется на многоступенчатости, которая включает модификацию образа жизни и фармакотерапию.

Немедикаментозные методы

Первой линией терапии МАЖБП является изменение образа жизни, направленное на снижение массы тела. В систематическом обзоре Dobbie L.J. с соавт. отмечается, что низкокалорийная диета пациентов с МАЖБП и ожирением приводит к снижению массы тела в среднем на 9,1 кг по сравнению с группами контроля, а также уменьшению содержания внутрипеченочного жира (на 9,1% по сравнению с контролем) [56]. Данные исследования Wang J. с соавт. демонстрируют, что здоровый образ жизни способствует эффективному снижению степени стеатоза печени, улучшению липидного профиля и уменьшению выраженности воспалительных реакций, сопровождающееся снижением уровня интерферона-γ, инсулина, триглицеридов и фактора некроза опухоли-α (p<0,05) [57].

Помимо вышеописанного, физические нагрузки обладают самостоятельным, независимым от снижения веса, благоприятным эффектом. В исследовании Oh S. с соавт. введение трехмесячной программы упражнений среди мужчин с ожирением и МАЖБП привело к уменьшению стеатоза печени на 9,5% и снижению жесткости печени на 6,8% на каждый процент потери массы тела, что сопровождалось улучшением функций сердечно-сосудистой системы, снижением активности воспаления и окислительного стресса [58]. Информация о важности модификации образа жизни, получаемая из современных информационных источников, таких как приложения социальных сетей, может усилить описанный положительный эффект, приводя к более значимому улучшению структуры паренхимы печени по сравнению со стандартным наблюдением (-0,7±1,8 кПа против +0,1±2,4 кПа, p=0,035) [59].

Среди существующих диет, эффективных при коррекции массы тела, наибольшую доказательную базу имеет средиземноморская диета. По данным мета-анализа Stern U.M. с соавт., средиземноморская диета статистически значимо снижает уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) в крови (средняя разница (MD) -2,93 МЕ/л, 95% ДИ от -5,68 до -0,19, p=0,04), жесткость печени (MD -0,35 кПа, 95% ДИ от -0,54 до -0,16, p=0,00) и содержание жира в печени по данным, полученным в ходе проведения магнитно-резонансной томографии (MD -1,37%, 95% ДИ от -2,33 до -0,40, p=0,01). Интервальное голодание также имеет положительное влияние на снижение уровня АЛТ (MD -12,47 МЕ/л, 95% ДИ от -22,03 до -2,92, p=0,01) и жесткости печени [60].

Медикаментозные стратегии с доказанным кардиопротективным эффектом

Среди фармакологических средств, применяемых для лечения НАЖБП и кардиопротекции, отдельное место занимают агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1). По данным мета-анализа 22 РКИ Kan R. с соавт. с совокупной когортой 32 013 пациентов, семаглутид статистически значимо улучшает течение и разрешение стеатогепатита (относительный риск (ОР) 1,98, 95% ДИ 1,57-2,50), снижает содержание жира в печени (средневзвешенная разница (WMD) -11,30%, 95% ДИ от -18,70 до -3,91) и уровень печеночных ферментов в крови. Между тем, выявляется его влияние на сердечно-сосудистую систему, которое проявляется снижением риска осложнений ССЗ (ОР 0,83, 95% ДИ 0,75-0,92) и уровня смертности (ОР 0,82, 95% ДИ 0,74-0,91), при этом наибольший положительный эффект достигается при использовании высоких доз (≥2,0 мг в неделю) и длительности терапии более 12 месяцев [61]. Эффективность арГПП-1 в отношении регресса фиброза печени напрямую связана с потерей массы тела. У пациентов, теряющих ≥10% массы тела, наблюдалось статистически значимое улучшение течения фиброза (ОР 9,59, 95% ДИ 4,01-15,18), тогда как при потере веса менее 10% эффект отсутствовал [62].

Ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (iSGLT2) представляют еще один класс препаратов с доказанным гепато- и кардиопротективным действием. По данным наблюдательного исследования Suki M. с соавт., включившее 39 844 пациентов с МАЖБП, продемонстрировало, что применение iSGLT2 в течение 10 лет ассоциировано с более высоким уровнем выживаемости (95,00% и 88,69%, p<0,001), меньшим число осложнений со стороны ССЗ (10,19% против 11,80%, p<0,001) и значимо более низким риском прогрессирования (6,90% против 14,15%, p<0,001) по сравнению с группой пациентов, не получавшей iSGLT2. В ходе исследования уже через год терапии отмечалось улучшение антропометрических, биохимических (снижение АЛТ: 40,3±31,5 в сравнении с 48,3±41,2 Ед/л, p<0,001) и метаболических показателей [63].

Тиазолидиндионы, одним из представителей которых является пиоглитазон, применяемый в дозе 30-45 мг/сут, являются еще одним вариантом терапии, особенно у пациентов с сопутствующим СД 2. Ретроспективный анализ Pereira I.V.A. с соавт. продемонстрировал данные о значимом снижении уровня АЛТ и гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) в обеих группах наблюдения (1-3 года и 4-10 лет). Достоверное снижение степени стеатоза (по контролируемому параметру затухания) наблюдалось только в группе, получавшей длительную терапию (в течении 4-10 лет, p=0,002) [64]. Комбинированная терапия пиоглитазоном (15 мг) и эмпаглифлозином (10 мг) имеет синергический эффект, который по данным Lee M. с соавт., привел к значимому (≥30%) снижению содержания жира в печени у 100% в группе, получавшей комбинированную терапию, по сравнению с группой, получавшей монотерапию пиоглитазоном (57,1%) или эмпаглифлозином (87,5%, p=0,010) [65].

Статины являются основой первичной и вторичной профилактики ССЗ. В контексте МАЖБП их применение не только безопасно, но и эффективно. Данные крупного когортного исследования Yun B. с соавт. с участием более 500 000 пациентов с МАЖБП демонстрируют, что использование статинов ассоциировано со значимым снижением риска неблагоприятных исходов, связанных с течением заболевания печени (aHR 0,64, 95% ДИ 0,61-0,68), включая гепатоцеллюлярную карциному (aHR 0,52, 95% ДИ 0,47-0,58) и декомпенсированный цирроз (aHR 0,58, 95% ДИ 0,52-0,65). Кроме того, статины снижают общую смертность (aHR 0,81, 95% ДИ 0,78-0,84) и смертность от ССЗ (aHR 0,87, 95% ДИ 0,80-0,95), а также способствуют регрессу стеатотической болезни печени (aHR 1,18, 95% ДИ 1,15-1,21) [66].

Новые препараты

Среди новых терапевтических средств наибольший интерес вызывает ресметиром селективный, который является агонистом бета-рецепторов тиреоидного гормона. Еще одним эффективным средством является эфруксифермин - аналог фактора роста фибробластов 21 (FGF21). В исследовании Harrison S.A. с соавт. у пациентов с МАЖБП и СД 2, уже получавших терапию препаратами арГПП-1, добавление эфруксифермина в дозе 50 мг в неделю привело к дополнительному снижению фракции жира в печени на 65% (p<0,0001) по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо (10%), а также к улучшению динамики маркеров фиброза и метаболических параметров [67].

обсуждение

В настоящем обзоре проанализированы данные современной литературы, подтверждающие патогенетическую связь МАЖБП и ССЗ. Основными звеньями, формирующими данную взаимосвязь, выступают инсулинорезистентность, висцеральное ожирение, системное воспаление, а также фиброз печени, рассматриваемый как независимый предиктор неблагоприятных исходов со стороны сердечно-сосудистой системы. Представленные результаты согласуются с современной концепцией МАЖБП как мультисистемного заболевания, что обосновывает необходимость интегративного подхода с участием кардиологов, эндокринологов и терапевтов.

Сильными сторонами настоящей работы является комплексный анализ доказательной базы, охватывающей как фундаментальные механизмы (роль гепатокинов, ось «кишечник-печень-сердце»), так и прикладные аспекты стратификации групп риска с применением неинвазивных маркеров (FIB-4, NFS, LSM, TyG-BMI, CMI). Включение данных крупных мета-анализов и проспективных когортных исследований [40, 41] подтверждающих дозозависимый характер связи между прогрессированием фиброза печени и риском ССЗ. Выявленные ассоциации МАЖБП с двукратным увеличением риска ишемической болезни сердца и инсульта [37, 38], а также с повышением риска фибрилляции предсердий на 20% [45] обосновывают целесообразность активного скрининга данной патологии в кардиологической практике.

Сравнительный анализ данных выявляет как сходства, так и отдельные противоречия. Результаты настоящего обзора подтверждают выводы более ранних работ о высокой распространенности МАЖБП среди лиц с висцеральным ожирением (50,7%) и метаболическим синдромом (57,5%) [32], что коррелирует с данными российского исследования ЭССЕ-РФ [34, 35]. Эффективность iSGLT2 и арГПП-1 в отношении гепатопротекции и снижения сердечно-сосудистой смертности [61, 63] согласуется с результатами международных регистров. Вместе с тем ограниченное влияние семаглутида на регресс фиброза при потере массы тела менее 10% [62] демонстрирует первостепенную значимость немедикаментозных вмешательств и необходимость комбинированной терапии, в том числе с применением эфруксифермина [67].

Несмотря на убедительность доказательной базы, в анализе выявлен ряд существенных пробелов, особенно в контексте отечественного здравоохранения. Отмечается крайне ограниченное количество отечественных РКИ, оценивающих эффективность современных кардиометаболических препаратов (арГПП-1, iSGLT2) при МАЖБП. Большинство представленных данных экстраполированы из зарубежных когорт, что требует осторожной интерпретации ввиду особенностей генетического полиморфизма, пищевых привычек и структуры коморбидности в российской популяции. Отсутствие единого национального регистра пациентов с МАЖБП и ССЗ препятствует оценке реальной эпидемиологии, долгосрочных исходов и эффективности различных стратегий ведения в условиях отечественного здравоохранения.

Практические барьеры для Российской Федерации включают ограниченную доступность ТЭ в первичном звене и регионах, что обусловливает важность внедрения и валидации индексов FIB-4 и CMI в качестве инструментов первой линии. Междисциплинарное взаимодействие между кардиологами, эндокринологами и гепатологами зачастую носит формальный характер, отсутствуют четкие региональные маршруты для пациентов с промежуточным и высоким риском фиброза.

Перспективным направлением является развитие персонализированной медицины с использованием алгоритмов машинного обучения для интегральной оценки риска на основе комбинации клинических, лабораторных и инструментальных данных, включая оценку новые биомаркеров, таких как индекс TyG-BMI [53]. Внедрение таких инструментов в региональные информационные системы может повысить точность прогнозирования и оптимизировать распределение ресурсов. Появление новых классов препаратов, таких как селективные агонисты бета-рецепторов тиреоидного гормона (ресметиром) и аналоги фактора роста фибробластов 21 (FGF21) (эфруксифермин), демонстрирующие синергизм с арГПП-1 [67], открывает новые возможности для комбинированной терапии у пациентов с НАСГ и высоким риском ССЗ.

Для организаторов российского здравоохранения могут быть предложены следующие рекомендации:

1. Внедрение обязательного расчета индекса FIB-4 у пациентов из группы риска с ожирением, сахарным диабетом 2 типа, артериальной гипертензией в рамках диспансеризации определенных групп взрослого населения в соответствии с приказом Минздрава РФ.
2. Разработка и утверждение региональных протоколов маршрутизации пациентов с промежуточным и высоким риском по FIB-4 для проведения ТЭ и консультации гепатолога.
3. Повышение квалификации врачей первичного звена (терапевтов, врачей общей практики, кардиологов) в вопросах диагностики МАЖБП, интерпретации маркеров фиброза и современных подходах к кардиометаболической терапии.
4. Инициирование создания национального многоцентрового регистра для сбора данных о пациентах с МАЖБП и ССЗ с целью оценки реальной клинической практики и долгосрочных результатов лечения в РФ.

Заключение

Исходя из приведенных данных можно сделать вывод о существовании неразрывной связи МАЖБП и ССЗ, которая обосновывает необходимость ранней стратификации пациентов по группам риска и применения мультидисциплинарного подхода. Дальнейшие исследования должны быть направлены на разработку и валидацию персонализированных моделей прогноза с учетом региональных особенностей, а также на изучение эффективности комбинированной терапии с применением новых препаратов на российских когортах.

Дополнительная информация

Вклад авторов.

Ю.А. Трусов, Е.А. Горькова, Б.И. Абдусаламова - определение концепции, разработка методологии, руководство исследованием, написание черновика рукописи,

И.М. Волков, В.В. Шкаповская - написание черновика рукописи, работа с данными, анализ данных, валидация,

А.Е. Качкимбаева, В.С. Якунин, В.Р. Мирахмедова - работа с данными, анализ данных, валидация, пересмотр и редактирование рукописи,

А.М. Петрова, А.А. Попов - работа с данными, анализ данных, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи,

Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Неприменимо.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные) не использовались.

Доступ к данным. Неприменимо (статья является описательным обзором литературы).

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей работы технологии генеративного искусственного интеллекта не использовались.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали [Категория рецензента], [Категория рецензента], [Категория рецензента] и научный редактор издания.

Additional information

Author contributions:

Yurii A. Trusov, Ekaterina A. Gorkova, Bariyat I. Abdusalamova: conceptualization, methodology, supervision, writing—original draft,

Ivan M. Volkov, Viktoria V. Shakovskaya: writing—original draft, data curation, formal analysis, validation,

Anastasia E. Kachkimbaeva, Vladimir S. Yakunin, Valeria R. Mirakhmedova: data curation, formal analysis, validation, writing—review & editing,

Anna M. Petrova, Aleksey A. Popov: data curation, formal analysis, writing—original draft, writing—review & editing,

All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Ethical Review. Not applicable.

Sources of Funding. None.

Disclosure of Interests. The authors declare no relationships, activities, or interests within the past three years with third parties (commercial or non-commercial) whose interests may be affected by the content of this article.

Originality. No previously published materials (text, illustrations, data) were used in the creation of this work.

Data Access. Not applicable (the article is a descriptive literature review).

Generative Artificial Intelligence. No generative artificial intelligence technologies were used in the creation of this work.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved [Категория рецензента], [Категория рецензента], [Категория рецензента], and the in-house science editor.

About the authors

Yurii A. Trusov

Samara State Medical University

Email: yu.a.trusov@samsmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-6407-3880
SPIN-code: 3203-5314
Scopus Author ID: 1061179

Cardiologist at SamSMU Clinics, Assistant at the Department of Propaedeutic Therapy with a course in Cardiology at SamSMU of the Ministry of Health of the Russian Federation

Russian Federation

Ekaterina A. Gorkova

State Budgetary Healthcare Institution of Kamchatka Krai “Petropavlovsk-Kamchatsky City Children’s Polyclinic No. 1”

Author for correspondence.
Email: kate.rina03.20.2003@gmail.com
ORCID iD: 0009-0004-0011-5841

pediatrician

Russian Federation

Bariyat I. Abdusalamova

Samara State Medical University

Email: bariyat.888@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-2007-802X

student

Russian Federation

Ivan M. Volkov

S.M. Kirov Military Medical Academy

Email: Vankamoby@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-8513-5651

student

Russian Federation

Viktoria V. Shakovskaya

City Polyclinic No. 14

Email: shpakovskaya.viktoriya@bk.ru
ORCID iD: 0009-0002-4839-9498

therapist

Russian Federation

Anastasia E. Kachkimbaeva

City Polyclinic No. 8

Email: kae060102@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-3957-205X

therapist

Russian Federation

Vladimir S. Yakunin

Yaroslav-the-Wise Novgorod State University

Email: yakuninvladimir2003@gmail.com
ORCID iD: 0009-0003-1415-9282

student

Russian Federation

Valeria R. Mirakhmedova

Yaroslav-the-Wise Novgorod State University

Email: sakura_leto_2003@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-5742-8247

student

Russian Federation

Anna M. Petrova

Yaroslav-the-Wise Novgorod State University

Email: p3t3r.ann4@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0006-8996-1773

student

Russian Federation

Aleksey A. Popov

Yaroslav-the-Wise Novgorod State University

Email: alex.popov20005@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-6178-6795

student

Russian Federation

References

Supplementary files