Cognitive Impairments in Iron Deficiencies in Adults: A Systematic Review

Full Text

Железодефицитная анемия (ЖДА) представляет собой одно из наиболее часто встречающихся анемических состояний в мире. Согласно статистическим данным Всемирной организации здравоохранения, анемией различной этиологии страдают приблизительно 1,9 миллиарда человек в мировом масштабе, причем дефицит железа (ДЖ) как основная причина анемии диагностируется примерно у 30 процентов женщин фертильного возраста [1, 2].

Нормальное функционирование центральной нервной системы зависит от адекватного содержания железа, которое необходимо для формирования миелиновых оболочек нейронов, синтеза нейротрансмиттеров дофаминового и серотонинового рядов, поддержания энергообмена в клетках и функционирования митохондрий [3-5]. Недостаточное поступление данного микроэлемента вызывает кислородное голодание тканей головного мозга, нарушает продукцию сигнальных молекул нервной системы и способствует структурным изменениям в мозолистом теле и корковых отделах, что клинически выражается в ухудшении мнестических функций, способности к концентрации и общего интеллектуального потенциала [4, 6]. При обследовании больных с анемичным синдромом врачи регулярно фиксируют субъективные жалобы на повышенную усталость, снижение производительности труда, затруднения при выполнении задач, требующих сосредоточенности, а также ослабление способности к запоминанию информации [7-9]. Коррекция дефицита железа у данной категории больных нередко приводит к улучшению когнитивных показателей [10, 11]. Вместе с тем результаты исследований, посвященных взаимосвязи железодефицитных состояний и когнитивных нарушений, характеризуются значительной гетерогенностью. В то время как ряд работ демонстрирует корреляцию между низким уровнем железа и снижением познавательных функций, другие исследования не подтверждают наличия подобной ассоциации.

В настоящее время, несмотря на наличие опубликованных систематических обзоров и метаанализов по данной тематике, значительная часть имеющихся данных относится к педиатрической и подростковой популяциям, тогда как систематизированная информация о влиянии дефицита железа на когнитивное функционирование взрослых пациентов остаётся ограниченной. Кроме того, многие из существующих публикаций не отражают современных представлений о патофизиологических механизмах ДЖ и его нейрокогнитивных последствий [12-13]. Указанные обстоятельства определили необходимость проведения актуального обзора литературы с фокусом на взрослой популяции и анализом современных научных данных.

Цель исследования – провести систематический анализ оригинальных клинических исследований за последние 5 лет, изучающих когнитивные нарушения у взрослых с железодефицитными состояниями.

Материал и методы

Поисковая стратегия. Поиск релевантный публикаций осуществлялся в соответствии с принципами систематического обзора PRISMA [14] с использованием нескольких электронных баз данных: международных платформ PubMed и Google Scholar, а также отечественной базы данных eLibrary. Стратегия поиска включала применение терминологии на двух языках: англоязычные термины «irondeficiencyanemia», «irondeficiency», «cognitiveimpairment», «memory», «adults» и их русскоязычные эквиваленты «железодефицитная анемия», «дефицит железа» «когнитивные функции», «память», «взрослые», которые использовались как отдельно, так и в различных сочетаниях. ПримерпоисковогозапросавPubMed: "iron deficiency anemia"[MeSH Terms] OR "iron deficiency anemia"[Title/Abstract] OR "iron deficiency"[Title/Abstract] OR "iron-deficiency anemia"[Title/Abstract]) AND ("cognitive impairment"[Title/Abstract] OR "cognitive function"[Title/Abstract] OR "cognition"[MeSH Terms] OR "memory"[Title/Abstract] OR "attention"[Title/Abstract] OR "executive function"[Title/Abstract]) AND ("adult"[MeSH Terms] OR "adults"[Title/Abstract]) AND ("2019/01/01"[Date - Publication] : "2024/12/31"[Date - Publication].Дополнительно осуществлялся ручной поиск в списках литературы выявленных публикаций и обзоров по смежной тематике. Временныерамкианализапубликацийограничивалисьпятилетниминтерваломс 2019 по 2024 годывключительно.

Критерии включения и исключения. В обзор вошли оригинальные исследования (включая исследования со сравнительными группами, одномоментные и проспективные наблюдения), в которых изучалось состояние когнитивной сферы у взрослых лиц старше 18 лет с железодефицитными состояниями (ДЖ и ЖДА). Необходимым критерием для включения публикаций в анализ являлось использование объективных методов исследования познавательных способностей, таких как стандартизированные психометрические инструменты, нейрофизиологические и нейровизуализационные методы, в сочетании с определением лабораторных маркеров обмена железа, включая концентрацию гемоглобина, ферритина, железа в сыворотке крови и степень насыщения трансферрина. Для анализа рассматривались только те публикации, которые содержали исчерпывающее изложение полученных данных. Из анализа исключались работы обзорного характера, метаанализы, клинические наблюдения единичных случаев, экспериментальные работы с использованием лабораторных животных, а также исследования с участием детей и подростков.

Отбор исследований и извлечение данных. Полнотекстовые версии статей были оценены для принятия окончательного решения о включении в обзор. Из каждого включенного исследования двумя независимыми исследователями извлекались следующие данные: год публикации и географическая локализация исследования, дизайн исследования, объем и характеристики выборки, возрастной диапазон участников, методы диагностики ЖДА/ДЖ, применявшиеся инструменты когнитивной оценки, основные результаты, включая средние значения показателей и коэффициенты корреляции, а также заключения авторов. В случае лонгитюдных исследований с множественными точками измерения регистрировались как исходные, так и последующие показатели когнитивного функционирования.Учитывая гетерогенность включённых исследований по дизайну, оцениваемым исходам и популяциям, проведение количественного метаанализа было признано нецелесообразным; результаты синтезированы методом нарративного (описательного) обзора.

Оценка риска смещения. Методологическое качество включённых исследований оценивалось двумя независимыми исследователями с использованием адаптированной версии шкалы Ньюкасла–Оттавы (Newcastle–OttawaScale, NOS) в соответствии с дизайном каждого исследования[15]. Каждый критерий оценивался как выполненный (★) или невыполненный (☆). Качество исследований классифицировалось следующим образом: высокое — ≥8/9 баллов (для когортных) или ≥7/8 (для поперечных); среднее — 5–7 и 4–6 баллов соответственно; низкое — менее 5 и менее 4 баллов соответственно. При разногласиях между исследователями консенсус достигался путём обсуждения.

Результаты и их обсуждение

Поиск и отбор литературы. Процесс отбора литературных источников представлен на схеме в соответствии с методологией PRISMA (рис.). Первичный поиск идентифицировал 294 публикации. После удаления 39 повторяющихся записей для дальнейшего рассмотрения осталось 255 работ. В ходе анализа резюме были отклонены 239 публикации вследствие несоответствия установленным параметрам отбора, а именно: обзорный характер материала, исследования с участием педиатрической популяции, экспериментальные протоколы, тезисы докладов на конференциях. Дальнейшая оценка 16 полнотекстовых версий привела к исключению 7 работ по следующим основаниям: отсутствие оценки когнитивного статуса в 5 случаях, неоднородность возрастного состава выборки в 1 случае, экспериментальная методология в 1 случае. Таким образом, в окончательный анализ вошли 9 исследований.

 

Рисунок. Блок-схема систематического обзора литературы, проведенный по протоколу PRISMA

 

Общая характеристика включённых исследований. В настоящий обзор литературы было включено 9 исследований, опубликованных в период с 2019 по 2024 год и посвященных оценке когнитивных функций при ДЖ и ЖДА у взрослых трудоспособного возраста. Общая выборка составила 11844 пациентов из различных географических регионов, включая страны Азии (Китай [16], Индия [17, 18], Израиль [19], Саудовская Аравия [20]), Европы (Испания [21, 22]), Африки (Нигерия [23]) и Латинской Америки (Чили [24]). Размер выборок колебался от 35 [21] до 10918 [16] человек.

Большинство включенных работ имели поперечный дизайн, что позволяло оценить распространенность когнитивных нарушений и их связь со статусом железа в определенный момент времени. Одно исследование представляло собой когортное проспективное наблюдение [24], оценивающее долгосрочные последствия ЖДА в младенчестве на когнитивные функции в молодом взрослом возрасте. Возрастной диапазон участников охватывал период от 18 до 65 лет, при этом в пяти исследованиях изучалась популяция студентов университетов и медицинских колледжей [18-20, 22, 23], что обеспечивало относительную однородность выборки по образовательному уровню и социально-экономическому статусу.

Гендерное распределение в исследованиях было неоднородным. В шести работах [16, 18-22] преобладали женщины, что соответствует эпидемиологическим данным о более высокой распространенности ДЖ среди лиц женского пола репродуктивного возраста. Два исследования были проведены исключительно среди женщин [20, 21]. Распространенность железодефицитных состояний варьировала от 21% [22] до 53,8% [18] у женщин, тогда как у мужчин эти показатели были существенно ниже или отсутствовали.

Все исследования использовали комплексный подход к оценке содержания железа, включающий гематологические и биохимические параметры. Стандартный общий анализ крови включал определение уровня гемоглобина, эритроцитарных индексов (MCV - средний объем эритроцитов, MCH - среднее содержание гемоглобина в одном эритроците, MCHC - среднюю концентрацию гемоглобина в эритроците), гематокрита и количества эритроцитов. Биохимическая оценка запасов железа проводилась путем измерения концентрации сывороточного ферритина, который является наиболее специфичным маркером ДЖ. Дополнительно в некоторых работах определялись уровень сывороточного железа, общая железосвязывающая способность сыворотки, насыщение трансферрина и содержание витамина B12.

Диагностические параметры ЖДА, применявшиеся в значительной части исследований, базировались на рекомендациях, установленных Всемирной организацией здравоохранения. Согласно этим рекомендациям, ЖДА констатируется при концентрации гемоглобина ниже 120 г/л у представительниц женского пола и ниже 130 г/л у представителей мужского пола при одновременном падении уровня ферритина в сыворотке крови. Скрытая форма дефицита железа определялась в ситуациях, когда показатели гемоглобина оставались в пределах референсных значений, однако концентрация ферритина опускалась ниже порогового значения в 15 нг/мл. Особого внимания заслуживают исследования, в которых основной акцент делался на эритроцитарных индексах (MCH и MCV) как более чувствительных маркерах субклинического ДЖ в общей популяции без манифестной анемии.

Для оценки когнитивных функций применялись краткая шкала оценки психического статуса (Mini-mental State Examination, MMSE) [17, 18], Монреальская шкала оценки когнитивных функций (Montreal Cognitive Assessment, MoCA) [23], субтесты шкалы интеллекта взрослых Векслера (WAIS) [19, 22], краткий опросник для оценки когнитивного статуса (Short Portable MentalStatusQuestionnaire, SPMSQ) [17, 18], шкала памяти Векслера (Wechsler Memory Scale, WMS) [20], тест Go/No-Go (точность, время реакции) [24], тест «Повторение цифр» (DigitSpan) [19, 20, 22], тест 2-back для оценки рабочей памяти [21] а также компьютерные когнитивные батареи [20]. Сводная таблица 1 представляет основные характеристики исследований, включённых в обзор.

Таблица 1.

Основные характеристики включённых в обзор исследований (2019–2024 гг.)

Автор, год публикации	Дизайн исследования и страна	Выборка	Метод выявления ДЖ или ЖДА	Методы оценки когнитивной функции	Основные результаты
Qinи др., 2019 [16]	Когортное проспективное лонгитюдное исследование (CHARLS); Китай	10918 пациентов старше 45 лет	ЖДА определялась как концентрация гемоглобина ниже 13 г/дл у мужчин и ниже 12 г/дл у женщин, определение концентрации железа в сыворотке крови	Когнитивные функции оценивались по воспроизведению памяти (эпизодическая память), психическому статусу (TICS) и глобальной когнитивной функции	Распространенность ЖДА составила 12,86%. Корреляционная связь между ЖДА и глобальной когнитивной функцией была значимой и не различалась по полу. Концентрация гемоглобина также была связана с глобальной когнитивной функцией среди всей выборки (p<0,05). Анализ в динамике показал, что глобальная когнитивная функция и эпизодическая память связаны с анемией независимо от сопутствующих факторов (p<0,05).
Agrawal и др., 2019 [17]	Поперечное; Индия	200 взрослых без неврологических нарушений (средний возраст 36,62±13,03 года): Группа с ЖДА: 100 человек (61 мужчин и 39 женщин), группа без ЖДА: 100 человек (61 мужчин и 39 женщин).	Общий анализ крови: гемоглобин (Hb), MCV, MCH, MCHC, RBC, HCT, количество ретикулоцитов; Биохимический анализ: сывороточный ферритин, витамин B12.	MMSE, SPMSQ	У 52% пациентов с ЖДА выявлено легкое когнитивное нарушение по сравнению с 18% в контрольной группе (p=0,0001). По шкале SPMSQ: в группе ЖДА 41% случаев с легким и 14% с умеренным когнитивным нарушением по сравнению с 15% и 1% в группе без ЖДА (p=0,0001). Средний балл MMSE в группе ЖДА составил 24,17±3,12 по сравнению с 26,62±2,69 в группе без ЖДА. Средняя ошибка SPMSQ: в группе ЖДА 2,90±1,36 по сравнению с 1,75±0,82 в группе без ЖДА. При тяжелой ЖДА (Hb<8): MMSE 21,80±1,60, ошибки SPMSQ 4,06±1,17 (p=0,0001). Тяжесть ЖДА значимо коррелировала с когнитивной дисфункцией. Возраст и пол не влияли на когнитивные нарушения при ЖДА.
Shariefи др., 2019 [18]	Поперечное; Индия	101 студент в возрасте от 20 до 25 лет одинакового социоэкономического статуса (78 женщин, 23 мужчины); 47 с ЖДА и 54 без ЖДА	Общий анализ крови:Hb%, MCV, MCH, MCHC, Биохимический анализ: сывороточный ферритин; классификация по критериям ВОЗ	MMSE, SPMSQ	Распространенность ЖДА составила 46,5%; женщины более подвержены (53,8% по сравнению с 21,7%). Когнитивные показатели значительно ниже в группе ЖДА: MMSE (25,77 vs 27,07, p<0,01), MoCA (20,49 vs 21,28). Выявлена значимая положительная корреляция между параметрами анемии и когнитивными показателями. При увеличении тяжести анемии прогрессивно снижались оценки MMSE и MoCA. MoCA более чувствительна для выявления когнитивных нарушений.
Raz и др., 2022 [19]	Поперечное; Израиль	108 студентов в возрасте от 20 до 34 лет (средний возраст 24,8±2,46 года) 35 мужчин и 73 женщины. Выборка из общей популяции без установленного ранее диагноза ЖДА или ДЖ и без значимых клинических симптомов.	Общий анализ крови: RBC, Hb, HCT, MCV, MCH, RDW; Биохимический анализ: сывороточное железо, трансферрин, насыщение трансферрина, ферритин. 15 женщин с ДЖ (ферритин<15, Hb>12) и 3 с ЖДА (ферритин<15, Hb≤12)	Тест «Повторение цифр» (WAIS-III); задача на переключение. Другие методы исследования: Регистрация ЭЭГ (когнитивные потенциалы): P1, N1, P2, P3.	Более высокие значения MCH, MCV и ферритина были связаны с лучшими результатами оценки рабочей памяти («повторение цифр») (p<0,05). В задаче на переключение MCH, MCV и ферритин негативно коррелировали с процентом ошибок (p<0,05). Группы с низким MCH/MCV/ферритином имели больше ошибок. Результаты ЭЭГ: более низкие MCH/MCV ассоциировались с большей амплитудой когнитивных потенциалов (P1, N1, P2, P3) на теменных и лобных отведениях, особенно в условии переключения, что может отражать компенсаторные процессы. Группы с низким MCH/MCV показали значительно большие амплитуды всех компонентов когнитивных потенциалов. Уровень гемоглобина не коррелировал с когнитивными показателями. MCH и MCV оказались наиболее чувствительными маркерами субклинического ДЖ в общей популяции.
Alhazmi и др., 2024 [20]	Поперечное; Саудовская Аравия	198 женщин-студентов университета в возрасте о 19 до 24 лет (113 здоровых и 85 с ЖДА)	Общий анализ крови: гемоглобин, гематокрит, эритроциты), MCV, MCH; Биохимический анализ крови:уровень ферритина, сыворотки, уровень железа, ОЖСС, фолат, витамин B12	Шкала памяти Векслера (WMS): тест повторения цифр (непосредственная память и рабочая память); тест вычёркивания цифр (DCT): скорость и точность внимания	Распространённость ЖДА составила 27,4% (22,8% лёгкая и 5,0% умеренная). Медианные значения когнитивных параметров: непосредственная память - 24, рабочая память - 16, скорость внимания - 194 сек, точность внимания - 3 ошибки. Значимой связи между ЖДА и когнитивными способностями не выявлено (p>0,05 для всех параметров). Обнаружена связь между потреблением некоторых продуктов, богатых железом, и отдельными когнитивными показателями.
Fernandez-Jimenez и др., 2020 [21]	Проспективное когортное исследование; Испания	35 молодых женщин с ЖДА в возрасте от 18 до 40 лет	ЖДА определялась как концентрация гемоглобина ниже 110 г/л н, определение концентрации железа, трансферрина в крови	Для оценки когнитивных функций использовались два теста: вербальный вариант теста Фланкера для исследования исполнительного внимания и тест 2-back для оценки рабочей памяти	Выявлена сильная корреляция между уровнем сывороточного железа и рабочей памятью.После лечения препаратами железа отмечено улучшение показателей внимания и рабочей памяти.
Dimas-Benedicto и др., 2024 [22]	Поперечное; Испания	132 студента университета в возрасте от 18 до 29 лет). 71 женщина (53,7%) и 61 мужчина (46,2%). Выборка из общей популяции без установленного ранее диагноза анемии и без значимых клинических симптомов.	Общий анализ крови: эритроциты, Hb, гематокрит, MCV, MCH, MCHC, RDW), Биохимический анализ крови: сывороточное железо, ферритин. ДЖ: ферритин <15 нг/мл. ЖДА: Hb<12 г/дл (женщины) или <13 г/дл (мужчины) + низкий ферритин	Шкала интеллекта взрослых Векслера-IV (WAIS-IV), включающая общий IQ и четыре индекса: вербального понимания, рабочей памяти, скорости обработки информации и перцептивного мышления. Потребление железа оценивалось методом 4-дневной записи рациона питания.	Распространенность ЖДА у женщин составила 4,2%, ДЖ — 21%; у мужчин данные состояния не выявлены. Потребление железа ниже рекомендуемых значений (<100% РЗ) отмечено у 80,3% женщин. Значимых различий в общем IQ между группами не обнаружено. Регрессионный анализ показал, что у женщин MCH, MCV и ферритин являлись предикторами результатов теста на рабочую память (DigitSpan) и негативно коррелировали с процентом ошибок в задаче на переключение (p<0,05). Потребление железа положительно ассоциировалось с общим IQ (β₁=1,926, p=0,04), особенно при IQ≥90 (β₁=1,428, p=0,01). У женщин с IQ≥90 и %РЗ≥100% выявлены отрицательные корреляции между потреблением железа и уровнем гемоглобина (r=-0,8929), ферритином (r=-0,7500), что может указывать на негативный эффект избыточного потребления. У мужчин значимых корреляций не установлено.
Umar и др., 2023 [23]	Поперечное; Нигерия	50 взрослых студентов (25 с ЖДА и 25 здоровых).	Диагностированная ЖДА у участников (конкретные гематологические параметры не указаны в методологии)	MoCA	Пациенты с ЖДА показали значительно более низкие средние баллы (420,0 ± 14,0) по сравнению со здоровыми участниками (820,0 ± 32,6) при p<0,05. ЖДА негативно влияет на когнитивные способности студентов.
Algarín и др., 2022 [24]	Когортное проспективное исследование; Чили	102 молодых мужчин (средний возраст 22 года): Контрольная группа 42 человека и 47 с ЖДА в младенчестве. Из них 87 прошли нейропсихологическое тестирование, 85 прошли фМРТп.	Статус железа в младенчестве (6 месяцев): гематокрит, гемоглобин (Hb≤100 г/л в 6 мес., <110 г/л в 12-18 мес.), ферритин. Группы различались по показателям железа в младенчестве (p<0,001).	Тест Go/No-Go (точность, время реакции). Другие методы исследования: фМРТп (региональная гомогенность ReHo; функциональная связность сетей мозга).	Поведенческие результаты: группы не различались по точности (Контроль 92,1%, ЖДА 91,5%) и времени реакции в задаче Go/No-Go. Результаты фМРТп: группа контроля показала более сильную корреляцию между точностью когнитивного теста и региональность гетерогенностью в правом таламусе, правой верхней височной извилине, правой парацентральной дольке и задней поясной извилине. Несмотря на схожие поведенческие результаты, группы различались по паттернам функциональной связности, что указывает на долгосрочное влияние ЖДА в младенчестве на развитие мозговых сетей, связанных с исполнительными функциями и когнитивным контролем.
Примечание: ДЖ — дефицит железа; ЖД — железодефицит; ЖДА — железодефицитная анемия; ОЖСС — общая железосвязывающая способность сыворотки; фМРТп — функциональная магнитно-резонансная томография покоя; ЭЭГ — электроэнцефалография; DCT — DigitCancellation Test (тест вычёркивания цифр); Hb — Hemoglobin (гемоглобин); HCT — Hematocrit (гематокрит); IQ — Intelligence Quotient (коэффициент интеллекта); MCH — MeanCorpuscularHemoglobin (среднее содержание Hb в эритроците); MCHC — MeanCorpuscularHemoglobinConcentration (средняя концентрация Hb); MCV — MeanCorpuscularVolume (средний объём эритроцитов); MMSE — Mini-Mental State Examination (краткая шкала оценки психического статуса); MoCA — Montreal Cognitive Assessment (Монреальская шкала оценки когнитивных функций); P1, N1, P2, P3 — компоненты вызванных когнитивных потенциалов; RBC — Red BloodCells (эритроциты); RDW — Red Cell Distribution Width (ширина распределения эритроцитов); ReHo — Regional Homogeneity (региональная гомогенность по данным фМРТ); SPMSQ — Short Portable MentalStatusQuestionnaire (короткая портативная шкала оценки психического статуса); WAIS-III / WAIS-IV — WechslerAdult Intelligence Scale (шкала интеллекта взрослых Векслера); WMS — Wechsler Memory Scale (шкала памяти Векслера).

 

Оценка риска смещения.Из двух проспективных когортных исследований высокое методологическое качество установлено в работах Qin и соавт. [16] (9/9 баллов) и Algarín и соавт. [24] (9/9 баллов).Обе работы характеризовались репрезентативными выборками, объективным лабораторным подтверждением экспозиции, надлежащим контролем ключевых факторов, влияющих на когнитивные функции, и достаточным периодом наблюдения. Исследование Fernandez-Jimenez и соавт. [21] оценено как среднее по качеству (5/9 баллов) ввиду малого объёма выборки (n=35) и отсутствия контрольной группы без экспозиции на этапе включения.

Среди поперечных исследований наиболее высокие баллы получили работы Raz и соавт. [19] (6/8), Agrawal и соавт. [17] (6/8) и Dimas-Benedicto и соавт. [22] (6/8), что соответствует среднему уровню методологического качества. Перечисленные работы отличались объективным подтверждением железодефицита с использованием полного набора гематологических и биохимических параметров, применением валидизированных нейропсихологических инструментов, а также корректными статистическими методами. Вместе с тем в большинстве поперечных исследований отсутствовало описание невключённых участников, а выборки формировались по принципу доступности из популяций студентов, что ограничивает репрезентативность.

Низкое методологическое качество установлено для двух исследований. Работа Sharief и соавт. [18] получила оценку 4/8 вследствие малой выборки (n=101), отсутствия описания выбывших участников и недостаточного контроля факторов, влияющих на результат (конфаундеров). Исследование Umar и соавт. [23] оценено в 2/8, поскольку в нём не были в полной мере описаны диагностические критерии ЖДА, контроль конфаундеровотсутствовал, а объём выборки составил лишь 50 человек. Результаты указанных работ следует интерпретировать с осторожностью.Результаты оценки представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Оценка методологического качества включённых исследований по шкале Ньюкасла–Оттавы

Автор, год

Дизайн

S1

S2

S3

S4

C1

C2

O1

O2

O3

Сумма

Качество

Qin и др., 2019 [16]

Проспективное

★

★

★

★

★

★

★

★

★

9/9

Высокое

Agrawal и др., 2019 [17]

Поперечное

★

★

☆

★

★

☆

★

★

—

6/8

Среднее

Sharief и др., 2019 [18]

Поперечное

☆

☆

☆

★

★

☆

★

★

—

4/8

Низкое

Raz и др., 2022 [19]

Поперечное

☆

☆

☆

★

★

★

★

★

—

6/8

Среднее

Alhazmi и др., 2024 [20]

Поперечное

☆

★

☆

★

★

☆

★

★

—

5/8

Среднее

Fernandez-Jimenez и др., 2020 [21]

Проспективное

☆

☆

★

★

★

☆

★

★

☆

5/9

Среднее

Dimas-Benedicto и др., 2024 [22]

Поперечное

☆

★

☆

★

★

★

★

★

—

6/8

Среднее

Umar и др., 2023 [23]

Поперечное

☆

☆

☆

☆

☆

☆

★

★

—

2/8

Низкое

Algarín и др., 2022 [24]

Проспективное

★

★

★

★

★

★

★

★

★

9/9

Высокое

Примечание:★—критерийвыполнен; ☆—критерийневыполненилиинформацияотсутствует; «—»—критерийнеприменимдляданногодизайна. S —домен«Отбор» (Selection); C —домен«Сопоставимость» (Comparability); O —домен«Исход» (Outcome). Расшифровкакритериев приведена ниже.

 

Инструменты для оценки когнитивных функций. Для нейропсихологического тестирования использовался широкий спектр валидизированных методик, охватывающих различные когнитивные домены. Наиболее часто применялись Краткая шкала оценки психического статуса (MMSE) и Монреальская шкала оценки когнитивных функций (MoCA), которые позволяют получить интегральную оценку когнитивного статуса и выявить легкие когнитивные нарушения. Короткий опросник психического статуса (SPMSQ) использовался в двух исследованиях [17, 18] для скрининга когнитивной дисфункции.

Для углубленной оценки отдельных когнитивных доменов применялись специализированные тесты. Шкала интеллекта взрослых Векслера (WAIS-IV) и Шкала памяти Векслера (WMS) использовались для комплексной оценки интеллектуальных способностей, включая индексы вербального понимания, рабочей памяти, скорости обработки информации и перцептивного мышления. Тест повторения цифр (DigitSpan Test) и тест 2-back применялся для специфической оценки объема рабочей памяти и концентрации внимания. Задачи на переключение (task-switching) и тест Go/No-Go использовались для оценки исполнительных функций и когнитивного контроля.

MoCA считается более чувствительным к лёгким когнитивным нарушениям по сравнению с MMSE, что подтвердили результаты исследования Sharief и соавт. [18]. Так, средние значения MoCA в группе анемии были ниже нормального порога (26 баллов), тогда как MMSE оставался в пределах нормы [18]. В работе Dimas-Benedicto и соавт. [22] использовались тесты WAIS IV, включающие оценку рабочей памяти, скорости обработки информации и общего уровня IQ. Была выявлена значимая взаимосвязь между количеством потребляемого железа, сывороточным ферритином и показателями IQ у женщин [22]. Такое распределение объясняется более высоким риском развития ДЖ у женщин из за менструаций и более низкого потребления животного белка.

В исследовании Alhazmi и соавт. [20] применялась компьютерная батарея, оценивающая немедленную и рабочую память, скорость и точность внимания. Хотя различия между группами не достигли статистической значимости, наблюдалась тенденция к более низким результатам у участниц с умеренной ЖДА [20].

Связь между уровнем железа и когнитивными функциями. В рассмотренных исследованиях устойчиво проявляется зависимость между тяжестью ЖДА и снижением когнитивных функций. В исследовании Agrawal и соавт. [17] пациенты с ЖДА имели более низкие показатели MMSE и больше ошибок в SPMSQ по сравнению со здоровыми контрольными лицами; положительная корреляция между уровнем гемоглобина и баллом MMSE была выраженной. Sharief и соавт. [18] выявили отрицательную корреляцию между степенью анемии (гемоглобин <11 г/дл и низкий ферритин) и баллами MoCA, что подтверждает чувствительность этого теста к лёгким нарушениям. В исследовании Dimas-Benedicto и соавт. [22] уровень сывороточного ферритина и потребляемого вместе с пищей железа положительно коррелировали с общим уровнем IQ и индексом рабочей памяти у женщин, тогда как в мужской группе таких связей не обнаружено, что может свидетельствовать о гендерных различиях в потребности железа и уязвимости когнитивной функции. Исследование Alhazmi и соавт. [20] не выявило значимых различий в когнитивных тестах между участницами с различной степенью ЖДА, что, вероятно, обусловлено небольшими различиями в уровнях гемоглобина и ферритина, так как многие студентки имели лишь лёгкий ДЖ, а также довольно высоким уровнем образования, снижавшим заметность когнитивных дефектов. Исследование Umar и соавт. [23] показало резкое снижение когнитивного статуса у студентов с ЖДА и особенно у пациентов с серповидноклеточной анемией.

Нейрофизиологические и нейровизуализационные методы. Хотя большинство работ, посвящённых когнитивным и поведенческим последствиям железодефицитных состояний, ограничивались нейропсихологическим тестированием, два упомянутых исследования выделяются тем, что применили объективные методы оценки функциональной активности головного мозга.

В исследовании Raz и соавт. [19] применялась скальповая регистрация вызванных потенциалов головного мозга (так называемых когнитивных потенциалов) с анализом компонентов P1, N1, P2 и P3, что позволило оценить нейрофизиологические корреляты когнитивных процессов при субклинических формах ДЖ. В другом исследовании [24] методом функциональной магнитно-резонансной томографии в состоянии покоя (фМРТп) была проведена оценка региональной гомогенности и функциональной связности ключевых нейронных сетей, включая медиальную височную сеть, дорсальную сеть внимания, исполнительную сеть и сеть пассивного режима работы мозга. Авторами установлено, что у лиц с анамнезом ЖДА в раннем детском возрасте наблюдается снижение функциональной связности в зонах, ответственных за тормозный контроль, нарушение интеграции сети пассивного режима работы мозга, а также усиление связности в задних церебральных областях, что интерпретируется как признак замедленного созревания нейронных связей [24].

Эффект медикаментозной коррекции железодефицитной анемии.Несмотря на ограниченное количество исследований, данные свидетельствуют, что коррекция ДЖ улучшает когнитивные функции. Так в исследовании Dimas-Benedicto и соавт. [22] установлен положительный эффект достаточного потребления железа на показатели интеллекта у женщин. Авторы подчеркивают необходимость питания, богатого гемовым железом (мясо, рыба) и витаминами, улучшающими его усвоение, а также важность контроля за гепсидином и воспалением для адекватной абсорбции [22]. В исследовании Agrawal и соавт. [17] корреляционные связи между гемоглобином и результатами когнитивных тестов позволяют предположить, что своевременное выявление и лечение ЖДА может предотвратить развитие лёгких когнитивных нарушений, особенно у студентов и молодых женщин.

Обсуждение

Полученные результаты согласуются с данными других работ, демонстрирующих неоднородность влияния ДЖ на когнитивные функции в зависимости от тяжести анемии и применяемых методов оценки. Показано, что даже при лёгкой степени ДЖ наблюдаются замедление реакций и снижение эффективности выполнения заданий, требующих повышенной когнитивной нагрузки и гибкости внимания. Данные эффекты сопровождаются изменениями мозговой активности и увеличением энергетических затрат при выполнении когнитивных задач [25].

Комбинированное применение скрининговых шкал и специализированных нейропсихологических тестов, в частности теста повторения цифр (DigitSpan), обеспечивает более точную дифференциацию степени когнитивного дефицита. Ряд исследований свидетельствует о высокой чувствительности данного теста к нарушениям рабочей памяти при ДЖ, в том числе при нормальных показателях гемоглобина и уровне ферритина ниже 15 нг/мл, что подчёркивает его диагностическую ценность для раннего выявления субклинических когнитивных изменений [26–28]. Компьютеризированные тестовые батареи, оценивающие скорость обработки информации и устойчивость внимания, продемонстрировали особую информативность при выявлении тонких когнитивных дисфункций у молодых взрослых с латентным ДЖ. Их преимуществами являются объективность измерений времени реакции и возможность повторного тестирования без эффекта тренировки [20, 28]. Вместе с тем культурные и образовательные факторы способны влиять на результаты нейропсихологического тестирования, что требует стандартизации методик и учёта социально-демографических характеристик обследуемых популяций [29–31].

Данные, полученные в ходе анализа включённых исследований, где оценивалась связь между уровнем сывороточного железа и когнитивными нарушениями, согласуются с результатами ранее опубликованных работ. По данным обзора [32], даже ДЖ без анемии может быть ассоциирован с нарушениями внимания, интеллекта и сенсорного восприятия, а когнитивный дефицит при ДЖ нередко проявляется в снижении скорости обработки информации и точности выполнения задач. Murray-Kolb и соавт. [33] установили, что тяжесть анемии преимущественно влияет на скорость обработки, тогда как тяжесть ДЖ — на точность когнитивной реакции.

Связь между уровнем ферритина и когнитивной продуктивностью выявлена как у пожилых, так и у молодых людей. В когорте лиц старше 65 лет низкий сывороточный ферритин ассоциировался с худшими результатами в тестах на вербальную память и скорость обработки информации [34], у молодых взрослых средний объём эритроцитов, среднее содержание гемоглобина в эритроците и уровень ферритина выступали значимыми предикторами показателей рабочей памяти и переключения внимания [19].

В исследовании Raz и соавт. [19] скальповая регистрация когнитивных вызванных потенциалов с анализом компонентов P1, N1, P2 и P3 позволила оценить нейрофизиологические корреляты когнитивных процессов при субклинических формах ДЖ. Аналогичный подход применялся и в педиатрических исследованиях. Так,Burden и соавт. [35] использовали ЭЭГ-регистрацию когнитивных потенциалов для оценки внимания и памяти у детей, перенёсших ЖДА в раннем возрасте, и выявили удлинение латентности и снижение амплитуд ряда компонентов, свидетельствующие о замедлении сенсорной обработки и снижении когнитивной эффективности. В другом исследовании [36] более низкий уровень ферритина пуповинной крови ассоциировался с менее выраженными негативными компонентами акустических вызванных потенциалов при распознавании голоса матери, что подтверждает ключевую роль железа в раннем формировании нейронных сетей, миелинизации и синаптогенезе.

По данным ряда опубликованных работ, метод фМРТп представляет собой высокочувствительный инструмент для выявления изменений глобальной и локальной мозговой связности, что обосновывает его применение для изучения влияния ДЖ на когнитивную сферу, включая субклинические нарушения, не регистрируемые стандартными нейропсихологическими методами [37–39].

Ранее опубликованные работы подтверждают положительное влияние медикаментозной коррекции ЖДА на когнитивные функции. В исследовании Шавриной и соавт. [40] терапия препаратами железа сопровождалась значимым улучшением внимания, памяти и речи уже через 12 недель от начала лечения. Murray-Kolb и соавт. [33] показали, что прирост уровня ферритина на фоне ферротерапии ассоциировался с 5–7-кратным улучшением когнитивных показателей относительно исходного уровня у женщин репродуктивного возраста. В отдельном исследовании у студенток с исходно низким ферритином, получавших обогащённые железом бобы на протяжении 18 недель, зафиксированы достоверные улучшения скорости пространственного внимания, эффективности памяти, а также скорости поиска и извлечения информации по сравнению с контрольной группой [41], что свидетельствует о потенциале нутритивной коррекции ДЖ в отношении когнитивного статуса.

Ограничения исследования.Настоящий систематический обзор имеет ряд ограничений. Большинство исследований отличались поперечным дизайном и малыми выборками, что не позволяет устанавливать причинно-следственные связи между ДЖ и когнитивными нарушениями. Методологическая гетерогенность затрудняет сравнение и обобщение данных, а недостаточный контроль потенциальных факторов, влияющих на когнитивную сферу, ограничивает интерпретацию результатов. Оценка железодефицита основывалась преимущественно на уровнях гемоглобина и ферритина, а более специфичные маркеры, такие как насыщение трансферрина и гепсидин, практически не применялись.

Оценка совокупной достоверности доказательств по системе GRADE не проводилась ввиду нарративного характера обзора и значительной гетерогенности дизайнов и нейропсихологических инструментов. По той же причинеанализ систематической ошибки публикации с применением воронкообразного графика и тестов Эггера/Бегга не представлялся возможным. Вместе с тем наличие такой ошибки не может быть полностью исключено,  так как 8 из 9 включённых исследований сообщали о значимых ассоциациях, что косвенно указывает на возможное преобладание работ с позитивными результатами.

Заключение

Большинство современных исследований подтверждают чёткую взаимосвязь между железодефицитной анемией и ухудшением когнитивных функций у взрослых: снижением памяти, концентрации внимания и скорости обработки информации. Выраженность нарушений коррелирует с уровнем гемоглобина и ферритина. Особую группу риска составляют женщины фертильного возраста. Патогенез когнитивного дефицита носит мультифакторный характер и включает церебральную гипоксию, дисфункцию железозависимых ферментных систем и нарушение миелинизации. Проспективные данные свидетельствуют о существенном восстановлении когнитивного статуса при своевременной коррекции дефицита железа. Для углубления доказательной базы необходимы масштабные проспективные исследования с применением унифицированных нейропсихологических протоколов, методов нейровизуализации и мониторингом биомаркеров — гепсидина и медиаторов воспаления, — что позволит разработать научно обоснованные стратегии профилактики и лечения когнитивных расстройств при железодефицитной анемии.

Дополнительная информация

Вклад авторов.Все авторы внесли равный вклад в создание рукописи:

А.Ф. Линючев, Д.С. Быкова, А.А. Черешко — определение концепции, написание черновика рукописи, пересмотр и редактирование рукописи, руководство исследованием;

А.М. Набиева, А.С. Половина, А.Ю. Веселова — анализ данных, разработка методологии, проведение исследования, пересмотр и редактирование рукописи;

Е.Д. Жукова, Е.А. Шкатова — работа с данными, определение концепции, проведение исследования, визуализация;

К.С. Иванник, Е.А. Тихомирова — анализ данных, определение концепции, руководство исследованием, пересмотр и редактирование рукописи;

Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты настоящей работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Благодарности.

Этическая экспертиза. Неприменимо.

Согласие на публикацию.Неприменимо

Источники финансирования.Отсутствуют.

Раскрытие интересов.Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность.При создании настоящей работы ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные) не использовались.

Доступ к данным.Все данные, полученные в настоящей работе, доступны в статье.

Генеративный искусственный интеллект.При создании настоящей работы технологии генеративного искусственного интеллекта не использовались.

Рассмотрение и рецензирование.Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали [Категория рецензента], [Категория рецензента], [Категория рецензента] и научный редактор издания.

Additional information

Author contributions:All authors contributed equally to the preparation of the manuscript:

A.F. Linyuchev, D.S. Bykova, A.A. Chereshko: conceptualization, writing—original draft, writing—review & editing, supervision;

A.M. Nabiyeva, A.S. Polovina, A.Y. Veselova: formal analysis, methodology, investigation, writing—review & editing;

E.D. Zhukova, E.A. Shkatova: data curation, conceptualization, investigation, visualization;

K.S. Ivannik, E.A. Tikhomirova: formal analysis, conceptualization, supervision, writing—review & editing;

All the authors approved the version of the manuscript to be published and agreed to be accountable for all aspects of the work, ensuring that questions related to the accuracy or integrity of any part of the work are appropriately investigated and resolved.

Acknowledgments:

Ethics approval:Not applicable.

Consent for publication:Not applicable.

Funding sources:No funding.

Disclosure of interests:The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality:No previously published material (text, images, or data) was used in this article.

Data availability statement:All data obtained in the present study are available in the article.

Generative AI:No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review:This paper was submitted unsolicitedand reviewed following the [Процедура]procedure. The peer review process involved [Категориярецензента], [Категориярецензента], [Категориярецензента], and the in-house science editor.

About the authors

Alexey Fyodorovich Linyuchev

Russian University of Medicine

Author for correspondence.
Email: lexl141014@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-7307-2682
Russian Federation, Moscow, Russia

Amina Muradkhanovna Nabiyeva

Sechenov First Moscow State Medical University

Email: amina23276@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-0821-7751
Russian Federation, Moscow, Russia

Angelina Sergeevna Polovina

Sechenov First Moscow State Medical University

Email: polovina_a_s@student.sechenov.ru
ORCID iD: 0009-0006-0593-7005
Russian Federation, Moscow, Russia

Ksenia Sergeevna Ivannik

Stavropol State Medical University

Email: xenia.1v@mail.ru
ORCID iD: 0009-0004-5853-9188
Russian Federation, Stavropol, Russia

Anna Yuryevna Veselova

Sechenov First Moscow State Medical University

Email: veselova_anna2002@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-8659-1264
Russian Federation, Moscow, Russia

Darya Sergeevna Bykova

Russian University of Medicine

Email: sdaria.bykova@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-0389-514X
Russian Federation, Moscow, Russia

Elizaveta Alexandrovna Tikhomirova

Russian University of Medicine

Email: tikhomyrova@icloud.com
ORCID iD: 0009-0007-0971-4631
Russian Federation, Moscow, Russia

Ekaterina Dmitrievna Zhukova

Sechenov First Moscow State Medical University

Email: jukekaaaaat@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-0013-3341
Russian Federation, Moscow, Russia

Anna Anatolievna Chereshko

Russian University of Medicine

Email: anyutka.chereshko@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-6035-5421
Russian Federation, Moscow, Russia

Ekaterina Anatolievna Shkatova

Russian University of Medicine

Email: katya-shk@inbox.ru
ORCID iD: 0009-0005-9831-2671
Russian Federation, Moscow, Russia

References

Supplementary files