KIF18A Inhibitors - New Opportunities in the Treatment of Chromosomally Unstable Tumors



Cite item

Full Text

Open Access Open Access
Restricted Access Access granted
Restricted Access Subscription or Fee Access

Abstract

Chromosomal instability (CIN) is a hallmark of a wide range of malignant neoplasms and is characterized by an increased frequency of chromosome segregation errors during mitosis. Its presence correlates with aggressive clinical behavior, drug resistance, and reduced patient survival. At the same time, CIN creates a functional dependency of tumor cells on a limited number of regulatory pathways that maintain residual mitotic fidelity, providing a rationale for selective therapeutic intervention. In recent years, there has been growing interest in targeting components of the mitotic machinery that are critical under CIN conditions. One such target of ongoing research is the protein KIF18A, which is being considered as a potential therapeutic target in tumors with unstable karyotypes. This study aims to substantiate the therapeutic relevance of KIF18A in chromosomally unstable tumors and to review current experimental approaches to its inhibition, which are in preclinical and early clinical stages of development.

Full Text

Введение

Злокачественные новообразования (ЗНО) продолжают оставаться одной из ведущих причин смертности населения во всём мире, несмотря на значительные успехи, достигнутые современной медициной. Согласно последним оценкам Международного агентства по изучению рака (МАИР), к 2050 году число новых случаев в мире увеличится на 76,6 % (с 20 млн до 35,3 млн в год), а количество смертей от онкопатологии – на 89,7 % (с 9,7 млн до 18,5 млн в год) [1]. В результате объём мировых расходов на лечение онкологических заболеваний может вырасти с 223 млрд до 5,3 трлн долларов США, что станет серьёзным испытанием для устойчивости национальных систем здравоохранения как в социальном, так и в экономическом аспектах [2]. При этом эффективность лечения ряда опухолей остаётся ограниченной вследствие выраженной гетерогенности опухолевых клеток, их способности к адаптации и развитию резистентности к проводимой терапии [3-5].

Существующие методы лечения, включая хирургические вмешательства, химио- и лучевую терапию, таргетные препараты и иммунотерапию, составляют основу онкологической практики, однако каждый из этих подходов имеет как преимущества, так и серьёзные ограничения. Химиотерапия нередко сопровождается выраженными побочными эффектами и неспецифичностью действия [6]. Таргетные препараты демонстрируют эффективность при наличии специфических молекулярных нарушений, но их применение ограничено, а развитие вторичной резистентности остаётся нерешённой проблемой [7]. Иммунотерапия, несмотря на прогресс в лечении отдельных форм рака, не универсальна и подходит лишь ограниченному числу пациентов [8].

В последнее время всё большее внимание уделяется изучению молекулярных мишеней, ассоциированных с хромосомной нестабильностью (ХН), как перспективному направлению прецизионной терапии [9]. Несмотря на фундаментальную роль ХН в онкогенезе, в клинической практике пока отсутствуют селективные препараты, непосредственно нацеленные на этот механизм [10]. Воздействие на процессы, лежащие в основе ХН, требует высокой степени специфичности и понимания регуляторных путей митотической прецизионности. В этом контексте значительный интерес представляют белки, участвующие в регуляции митоза, особенно моторные белки семейства кинезинов, играющие ключевую роль в точном распределении хромосом.

Одной из таких мишеней является KIF18A – митотический моторный белок, обеспечивающий конгрессию хромосом и стабилизацию метафазной плоскости. В нормальных клетках его функция частично компенсируется другими механизмами, тогда как опухолевые клетки с нарушенной хромосомной стабильностью демонстрируют выраженную зависимость от его активности. Это явление, известное как синтетическая летальность, создаёт предпосылки для разработки высокоспецифичных терапевтических стратегий, направленных на избирательное уничтожение опухолевых клеток с нестабильным кариотипом.

Цель настоящей работы – анализ роли KIF18A в контексте хромосомной нестабильности опухолей, оценка его терапевтического потенциала и обзор существующих доклинических и клинических исследований, направленных на создание селективных ингибиторов данного белка.

В связи с этим был проведен поиск публикаций за период с 1980 по 2026 г. c использованием комбинаций ключевых слов и логического оператора SQL: “KIF18A” AND (“chromosomal instability” OR “cancer” OR “tumor” OR “CIN tumor”) в базах данных SciVerse Scopus, The Cochrane Database, MEDLINE/PubMed Database, Embase-Elsevier, Web of Science Core Collection, eLIBRARY. Таким образом, в настоящий обзор было включено порядка 60 наиболее релевантных отечественных и зарубежных научно-исследовательских работ, в которых обсуждаются фундаментальные, прикладные и клинические аспекты применения ингибиторов KIF18A.

Биология KIF18A и его значение в условиях хромосомной нестабильности

KIF18A (Kinesin Family Member 18A) представляет собой моторный белок семейства кинезинов-8, направленный к плюс-концу микротрубочек и обладающий АТФазной активностью [11-13]. Он участвует в регуляции динамики веретена деления и обеспечивает правильное прикрепление его волокон к кинетофорам, поддерживая натяжение и конгрессию хромосом на метафазной пластинке [14]. Эти функции особенно критичны в условиях ХН, поскольку позволяют ограничивать ошибочное расхождение хромосом. Ингибирование KIF18A сопровождается выраженными нарушениями хромосомной когрессии, включая усиление амплитуды осцилляций и формирование некомпактной, дезорганизованной метафазной пластинки [15]. Тем не менее нормальные диплоидные клетки способны относительно благополучно пройти через митоз без KIF18A (Рис. 1).

 

Рисунок 1. – Особенности митоза в нормальных клетках и клетках с хромосомной нестабильностью при ингибировании KIF18A.

При этом в опухолевых клетках, характеризующихся анеуплоидией, удвоением генома или высоким уровнем ХН, KIF18A приобретает критическое значение. Дефицит или ингибирование экспрессии KIF18A в злокачественных клетках приводит к грубым нарушениям митоза, что проявляется неправильной конгрессией, удлинением веретена деления, замедлением перехода через метафазу и ростом числа ошибок разделения хромосом [16, 17]. В результате активируется контрольная точка веретена (КТВ, через накопление MAD2) и возникает остановка клеточного цикла в митозе, зачастую завершающаяся гибелью хромосомно нестабильных клеток. Поскольку клетки с высокой ХН зачастую имеют аномальные веретена деления и более длительный митоз, они оказываются зависимы от KIF18A для успешного завершения деления [18]. Соответственно, подавление экспрессии KIF18A (например, с помощью shRNA) вызывает значительное снижение пролиферации во многих моделях опухолей, подчёркивая его роль как фактора, необходимого для жизнеспособности опухолевых клеток [19].

Однако стоит отметить, что не все опухоли с ХН чувствительны к дефициту или ингибированию KIF18A [20]. Исследования показывают, что некоторые низко-хромосомные нестабильные опухоли сохраняют способность к пролиферации даже при дефиците или ингибировании KIF18A, что обусловлено активацией компенсаторных путей, поддерживающих стабильность митоза. Считается, что данный механизм устойчивости связан с различной степенью активации контрольной точки веретена (КТВ) и базальной активности комплекса APC/C. Таким образом, если клетки способны компенсировать снижение активности KIF18A за счёт стабильной работы APC/C или иных адаптивных механизмов, они продолжают корректно завершать деление даже в условиях ХН [21].

С точки зрения молекулярных механизмов, роль KIF18A не ограничивается исключительно регуляцией митотической динамики микротрубочек. Последние исследования демонстрируют способность этого белка влиять на ключевые сигнальные пути, определяющие пластичность и агрессивность опухолевых клеток [22]. В частности, установлено участие KIF18A в регуляции каскада TGF-β/SMAD, который играет ключевую роль в запуске эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) и формировании метастатического потенциала опухолей. В клетках гепатоцеллюлярной карциномы снижение уровня KIF18A приводит к подавлению активности SMAD2/3, в то время как его гиперэкспрессия, напротив, вызывает усиление фосфорилирования SMAD2/3 и стимулирует экспрессию ключевых транскрипционных регуляторов ЭМП – SNAIL1/2 и ZEB1/2. Это, в свою очередь, активирует экспрессию мезенхимальных белков, усиливая инвазивный и миграционный потенциал опухолевых клеток. Более того, повышенный уровень KIF18A ассоциирован с усилением активности ключевых регуляторов клеточного цикла, таких как MAD2, Cyclin B1 и CDK1, что облегчает клеткам преодоление контрольных точек G2/M и метафазы [23, 24].

Клиническая значимость этих молекулярных механизмов подтверждается исследованиями. Например, при гепатоцеллюлярной карциноме повышенная экспрессия KIF18A статистически значимо коррелирует с увеличением размеров опухоли, поздними стадиями заболевания (III–IV), наличием инвазии в портальную вену, а также с ухудшением безрецидивной и общей выживаемости пациентов после хирургического лечения [25]. При этом стоит отметить, что высокий уровень KIF18A выявляется более чем у 70 % пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой. Подобная закономерность подтверждается и при других типах злокачественных новообразований, включая опухоли молочной железы, прямой кишки, лёгких и ряд других локализаций [24, 26-28]. Повышенная экспрессия KIF18A в этих случаях не только является показателем агрессивного течения заболевания, но и тесно связана с худшими клиническими исходами, сокращением общей и безрецидивной выживаемости, а также с усилением риска развития отдаленных метастазов. Эти данные поддерживают гипотезу о диагностической значимости KIF18A как биомаркера, отражающего степень геномной нестабильности и прогрессирования опухоли. Таким образом, экспрессия KIF18A отражает степень хромосомной нестабильности опухолевых клеток и является важным прогностическим маркером, характеризующим агрессивность и потенциал прогрессирования заболевания. С учетом накопленных данных, KIF18A представляется перспективным объектом для разработки диагностических и терапевтических стратегий, направленных на ХН-положительные опухоли.

Доклинические и клинические результаты исследований ингибиторов KIF18A: современное состояние и перспективы

Выявленная в ряде опухолей с хромосомной нестабильностью функциональная зависимость от KIF18A, обусловленная его ролью в обеспечении митотической точности и контроле хромосомной сегрегации, послужила основанием для разработки селективных ингибиторов, эффективность которых в настоящее время активно оценивается в рамках доклинических и ранних клинических исследований. Следует отметить, что ни одно из представленных соединений в настоящее время не зарегистрировано как лекарственное средство на территории Российской Федерации или в других юрисдикциях и не доступно для терапевтического использования вне рамок клинических исследований.

В работе Phillips A.F. et al., оценивалась биологическая активность соединения VLS-1272, направленного на ингибирование KIF18A, в отношении клеток с ХН. В качестве модельных систем in vitro использовались опухолевые клеточные линии JIMT-1, HCC1806, OVCAR-3 и CAL51, а также нормальные эпителиальные клетки (MCF10A, RPE-1) и активированные Т-лимфоциты. Клетки инкубировали с VLS-1272 в концентрациях от 0,001 до 10 мкМ в течение 72–168 ч.

По данным MTT-теста, VLS-1272 индуцировал дозозависимое ингибирование пролиферации клеток с высоким уровнем хромосомной нестабильности, при этом значения IC₅₀ находились в пределах 7,9–18,1 нМ. В клетках с низким уровнем нестабильности (CAL51), а также в нормальных эпителиальных и иммунных клетках, существенного снижения пролиферативной активности в исследуемом диапазоне концентраций выявлено не было. Апоптотическая активность исследуемого соединения оценивалась с помощью окрашивания с использованием пропидия йодида (PI), а также иммуноблоттинга для выявления активации каспаз-зависимого пути апоптоза. В результате было выявлено, что применение VLS-1272 в течение 24–72 ч. приводило увеличение доли PI-позитивных клеток, достигающее 80% в линии OVCAR-3 при концентрации VLS-1272 равной 500 нМ. Однако, в линии CAL51 достоверного повышения уровня апоптотических клеток не отмечалось. Также было выявлено, что применение VLS-1272 сопровождалась увеличением числа pHH3⁺ клеток (до 60% в HCC1806 при 75 нМ), расширением площади митотического хроматина и нарушением локализации KIF18A – белок смещался от метафазной пластинки к полюсам митотического веретена, что указывает на нарушение хромосомной конгрессии.

Противоопухолевая активность соединения также была подтверждена на ксенотрансплантатных моделях опухолей HCC15 и OVCAR-3. Введение VLS-1272 перорально в дозах 100–200 мг/кг 1–2 раза в сутки приводило к статистически значимому замедлению роста опухоли по сравнению с контрольной группой (p < 0,01), при этом масса тела животных оставалась стабильной. Иммуногистохимический анализ образцов опухолей показал увеличение числа pHH3⁺ клеток, характерную релокацию KIF18A и признаки нарушения митотического прогрессирования, что согласуется с наблюдаемыми in vitro эффектами [29].

Данная информация согласуется с результатами исследования Payton M. et al, где было выявлено, что ингибиторы KIF18A (AM-1882 и AM-5308) активируют контрольную точку веретена деления и селективно уничтожают опухолевые клетки с ХН при минимальном влиянии на нормальные клетки. При этом было выявлено, что наибольшая чувствительность к ингибированию KIF18A наблюдалась в клеточных линиях высокоагрессивных опухолей, таких как серозный рак яичников высокой степени злокачественности (HGSOC) и трижды негативный рак молочной железы, особенно при наличии мутаций TP53. Примечательно, что чувствительными оказались модели, резистентные к некоторым стандартным терапевтическим схемам (например, с амплификацией CCNE1 и резистентностью к ингибиторам CDK4/6), а также линии с дефектами гена BRCA1. При этом было установлено, что исследуемые соединения не вызывали выраженной цитотоксичности на мононуклеарные клетки костного мозга человека, полученные от здорового донора [30].

Наряду с уже установленными молекулярными предикторами чувствительности, отдельный интерес представляют результаты, полученные при изучении другого ингибитора KIF18A – ATX-295, подтверждающие и дополняющие вышеописанные наблюдения. В ходе исследования была выявлена связь между чувствительностью к соединению и наличием полногеномной дупликации (ПД), одного из ключевых механизмов хромосомной нестабильности. В ПД-положительных клетках серозного рака яичников (HGSOC) наблюдалось достоверное дозозависимое подавление роста клеток с выраженной митотической задержкой, экспрессирующих фосфорилированный гистон H3, что согласуется с нарушением правильной хромосомной конгрессии. При этом уровень ответа в данной группе существенно превышал таковой в ПД-негативной модели (OVK18). Сравнительный анализ показал, что предиктивная значимость ПД превосходит ранее охарактеризованные молекулярные маркеры, включая мутацию TP53 и степень геномной нестабильности, что подчёркивает её потенциал в качестве одного из ключевых критериев стратификации при использовании ингибиторов KIF18A в условиях выраженной ХН [31].

Полученные данные в ходе доклинических исследований положил основу для перехода к клинической оценке эффективности ингибиторов KIF18A. В 2025 г. на ежегодном собрании американского общества клинической онкологии (ASCO) были представлены промежуточные результаты I/II фазы многоцентрового клинического исследования соединения VLS-1488 у пациентов с запущенными солидными опухолями, рефрактерными к стандартным терапевтическим подходам. В исследование были включены 52 пациента, в том числе 17 больных с серозным раком яичников высокой степени злокачественности (HGSOC), ранее получивших не менее двух линий лечения, включая производные платины.

Применение соединения VLS-1488 осуществлялось перорально дважды в сутки с последовательным повышением дозы от 25 до 150 мг в рамках схемы дозовой эскалации. Переносимость лечения оценивалась как удовлетворительная, поскольку в ходе испытания доза, лимитирующая токсичность, достигнута не была, а наиболее часто регистрируемыми побочными эффектами являлись утомляемость, тошнота, анорексия и цитопения лёгкой и средней степени выраженности. Нежелательные явления I–II степени наблюдались у 42% пациентов, а проявления III степени – менее чем у 12%, при этом токсичность более высокой степени в ходе лечения не была зафиксирована. Анализ эффективности проводимого лечения по критериям RECIST 1.1, проведённый среди 16 пациенток с серозным раком яичников высокой степени злокачественности (медианное число предшествующих линий терапии составило 4,5, диапазон – от двух до восьми), показал, что частичный ответ был зафиксирован у трёх пациенток, включая двух с продолжительностью ответа более 24 недель. У шести больных отмечалась стабилизация заболевания (включая 4 пациенток с уменьшением опухоли), при этом пять пациенток продолжили лечение в рамках исследования [32].

Ингибиторы KIF18A: терапевтический потенциал, ограничения и направления дальнейших исследований

Несмотря на убедительные доклинические данные и предварительные результаты ранних фаз клинических исследований, подтверждающие потенциальную значимость KIF18A как терапевтической мишени при опухолях с ХН, реализация стратегии его ингибирования в клинической практике сталкивается с рядом нерешённых задач

Одной из ключевых нерешённых задач, ограничивающих клиническую реализацию ингибиторов KIF18A, остаётся отсутствие надёжных и верифицированных биомаркеров чувствительности [33]. Несмотря на то, что хромосомная нестабильность рассматривается в качестве потенциальной основы для стратификации, её наличие не является универсальным критерием уязвимости. В ходе крупномасштабного функционального скрининга, охватившего 826 клеточных линий, было выявлено, что лишь около 18 % из них демонстрируют выраженную зависимость от KIF18A [31]. Это согласуется с результатами доклинических исследований, показывающими, что одним из наиболее перспективных маркеров может выступать полногеномная дупликация (ПД). В частности, применение экспериментального ингибитора ATX-295 вызывало выраженную противоопухолевую активность исключительно в ПД-положительных моделях, тогда как при ПД-отрицательных моделях ответ на него отсутствовал [31]. Также имеются данные о корреляции чувствительности с высоким анеуплоидным индексом и мутациями TP53, однако ни один из этих признаков пока не прошёл клиническую валидацию [33-36]. Таким образом, подбор пациентов остаётся эмпирическим, что значительно затрудняет перспективу внедрения ингибиторов KIF18A в онкологическую практику.

Еще одним ограничением, сопровождающим клиническое внедрение ингибиторов KIF18A, остаётся необходимость определения безопасных и одновременно эффективных режимов дозирования. Исторический опыт разработки противомитотических агентов, включая ингибиторы Aurora-киназ, PLK1 и Mps1, показал, что вмешательство в процессы митоза нередко приводит к выраженной токсичности в отношении тканей с высокой скоростью клеточной пролиферации, прежде всего эпителия желудочно-кишечного тракта и клеток костного мозга [37-42]. В отличие от этих мишеней, KIF18A демонстрирует относительно незначительную роль в обеспечении митоза нормальных диплоидных клеток, но критически важную для клеток с выраженной хромосомной нестабильности. Такая избирательность формирует предпосылки для достижения терапевтического эффекта с меньшим риском системной токсичности. Данная информация подтверждается результатами доклинических и промежуточными результатами I/II фазы клинических исследований, в которых не было выявлено существенного влияния на нормальные ткани, а профиль переносимости оценивался как удовлетворительный [32]. Тем не менее, в условиях ограниченности данных об отдалённых эффектах ингибиторов KIF18A сохраняется необходимость внимательного мониторинга возможных токсических эффектов. Особую настороженность вызывают потенциальные проявления миелосупрессии, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и другие осложнения, характерные для препаратов, воздействующих на митотические мишени.

Также стоит учитывать возможные риски гонадотоксического действия ингибиторов KIF18A, обусловленные ролью белков данного семейства кинезинов в обеспечении процессов гаметогенеза и поддержании геномной стабильности половых клеток [43]. В исследовании Liu X.S. et al. на моделях in vivo было продемонстрировано, что направленная инактивация данного гена приводит к развитию аплазии герминативных клеток и необратимому нарушению сперматогенеза, закономерно ведущему к абсолютному бесплодию [44]. Данная информация указывает на высокую вероятность развития индуцированной тестикулярной дисфункции у пациентов мужского пола на фоне терапии ингибиторами данного класса.

В свою очередь, последствия ингибирование функциональной активности KIF18A для женской репродуктивной системы характеризуются иным патогенетическим паттерном [45, 46]. Несмотря на то, что в ранних исследованиях проводимых на in vivo моделях, самки с генетическим дефицитом KIF18A сохраняли способность к репродукции (на фоне общего снижения фертильности), недавние полноэкзомные исследования выявили прямую корреляцию между наличием структурных мутаций в моторном домене KIF18A и патологически высокой частотой анеуплоидии ооцитов у женщин, что выступает предиктором преждевременного истощения овариального резерва [47-49]. Более того, изолированные миссенс-мутации в высококонсервативных локусах моторного домена (например, мутация R308K, характерная для фенотипа gcd2), сопровождающиеся ингибированием активности данного гена, способны индуцировать остановку клеточного цикла в фазе G2/M у примордиальных герминативных клеток. Это вызывает их тотальную элиминацию в период эмбриогенеза, детерминируя абсолютную стерильность особей обоих полов [50]. Результаты генетических исследований согласуются с данными, полученными в условиях направленного фармакологического воздействия, сопровождающегося реализацией аналогичных патогенетических эффектов. Установлено, что фармакологическая супрессия KIF18A (в частности, при использовании препарата совилнесиб) достоверно повышает частоту ошибок сегрегации хромосом. Следствием данных нарушений функции веретена деления выступает формирование функционально неполноценных анеуплоидных ооцитов [48]. В совокупности представленные данные свидетельствуют о высокой вероятности гонадотоксического воздействия ингибиторов KIF18A, что служит патогенетическим обоснованием для интеграции программ онкофертильности и превентивной криоконсервации ооцитов в алгоритмы ведения пациенток репродуктивного возраста по мере внедрения препаратов данного класса в клиническую практику.

Тем не менее, несмотря на перечисленные ограничения, ингибиторы KIF18A обладают значимым терапевтическим потенциалом и рассматриваются как потенциальный инструмент для расширения арсенала прецизионной терапии – в первую очередь, в рамках комбинированного лечения опухолей с выраженной хромосомной нестабильностью.

Одним из перспективных направлений представляется потенцирование эффективности иммунотерапевтических препаратов за счёт индукции дополнительного митотического стресса. Результаты исследований свидетельствуют о том, что выраженная ХН оказывает влияние на иммунный ландшафт опухоли. Постоянные ошибки сегрегации хромосом могут приводить к накоплению цитозольной ДНК, включая микроядерные структуры, что инициирует активацию системы сенсоров поврежденной ДНК, таких как cGAS-STING, и стимулирует синтез интерферонов I типа. Несмотря на это, при сохраненной функции KIF18A опухоли с ХН-фенотипом характеризуются иммуносупрессивным микроокружением, включая низкую инфильтрацию цитотоксических T-лимфоцитов и ограниченную чувствительность к ингибиторам иммунных контрольных точек [51].

В исследовании Liu G. et al., было показано, что ингибирование активности KIF18A сопровождается усиленной инфильтрацией опухоли T-клетками, активацией пути cGAS–STING и увеличением продукции интерферонов. Комбинированное применение ингибитора KIF18A и анти-PD-1 антител демонстрирует синергетический эффект, способствуя повышению чувствительности ранее резистентных опухолевых клеток к иммунотерапии и усиливая антипролиферативный ответ. [52].

Вторым перспективным направлением считается сочетание ингибиторов KIF18A с PARP-ингибиторами, направленными на нарушение механизмов репарации ДНК. Такое комбинированное вмешательство усиливает геномный стресс за счёт воздействия на различные уровни клеточного цикла, а именно – KIF18A нарушает правильность хромосомной сегрегации, тогда как PARP-ингибиторы препятствуют восстановлению разрывов ДНК. Например, в опухолевых клетках с дефицитом гомологичной рекомбинации, при нарушении функции генов BRCA1/2, такая блокада может приводить к прогрессирующему накоплению двухцепочечных разрывов, формированию цитозольной ДНК и активации сигнальных путей врождённого иммунитета, включая cGAS–STING [53, 54]. Одновременное воздействие на процессы хромосомной сегрегации и ДНК-репарации теоретически может усиливать уровень геномного стресса и способствовать активации иммуномодулирующих механизмов.

Помимо воздействия на иммунное микроокружение и механизмы репарации ДНК, третьим, не менее важным вектором развития комбинированной терапии является патогенетически обоснованная стратегия сочетанного применения ингибиторов KIF18A с классическими антимитотическими агентами, в первую очередь – с таксанами [29, 36, 55]. Наиболее изученным агентом данного класса является паклитаксел, механизм действия которого направлен на ингибирование динамической нестабильности микротрубочек с последующим формированием мультиполярных веретен и критическим нарушением сегрегации хромосом [56-58]. Теоретически подобное воздействие должно приводить к необратимой остановке клеточного цикла до входа в профазу. Однако, многие опухолевые клетки способны нивелировать индуцированную паклитакселом гиперстабилизацию, осуществляя структурную реорганизацию предварительно стабилизированной препаратом интерфазной сети микротрубочек непосредственно при входе в митоз [59-61].

В исследовании Leung J.C. et al. было установлено, что эффективная деструктуризация интерфазной сети стабилизированных микротрубочек в ходе G2/M-перехода детерминирована активностью специализированных деполимеризующих кинезинов. Ведущая роль в этом процессе принадлежит KIF18B и KIF18A, функционирующим в координации с северинг-протеином спастином [55]. В этой связи супрессия или фармакологическое ингибирование KIF18A на фоне экспозиции

 

паклитакселом критически нарушает динамическое ремоделирование цитоскелета. Это приводит к прогрессирующему накоплению митотического стресса и необратимой остановке клеточного цикла на стадии профазы [62]. Синергичное потенцирование задержки анафазы в сочетании с индуцированной мультиполярностью веретена деления инициирует программу митотической катастрофы, обеспечивая высокую эффективность элиминации опухолевых клеток [63-65].

Согласно опубликованным данным, компания Volastra Therapeutics, ведущая разработку ингибиторов KIF18A – совилнесиб (NCT06084416) и VLS-1488 (NCT05902988), заявила о намерении расширить программу клинических исследований за счет оценки комбинированных схем терапии 1,2. Несмотря на анонсированные на 2026 год планы по изучению сочетанного применения данных препаратов с паклитакселом, на текущий момент соответствующие клинические протоколы официально не зарегистрированы 3.

В дополнение к рассмотренным схемам комбинированной фармакотерапии, четвертым направлением сенсибилизации опухолей к экзогенному воздействию является синергетическое применение ингибиторов KIF18A совместно с лучевой терапией. Теоретической базой для данного подхода послужили результаты недавнего исследования V. Kelley et al., в котором был идентифицирован и охарактеризован ранее неизвестный механизм радиорезистентности при плоскоклеточном раке головы и шеи, опосредованный потерей функции янус-киназы 1 (JAK1) – признанного драйвера опухолевой пластичности. Было показано, что дефицит JAK1 приводит к аберрантной пролонгации радиационно-индуцированной задержки клеточного цикла в G2-фазе. Данный процесс ассоциирован с выраженным нарушением активации важнейших митотических регуляторов – серин-треониновых киназ PLK1 и AURKA. Подобное перепрограммирование клеточного цикла парадоксальным образом выступает в роли адаптивного цитопротекторного механизма, предотвращающего преждевременное вступление облученных опухолевых клеток в митоз, исключая тем самым развитие необратимых митотических дефектов и образование микроядер [66]

 

С другой стороны, данный механизм уклонения от радиационной цитотоксичности порождает специфическую молекулярную уязвимость JAK1-дефицитных клеток, которая реализуется в рамках парадигмы синтетической летальности и выражается в их критической потребности в функции KIF18A для успешного завершения метафазы. Экспериментальные исследования in vivo продемонстрировали, что применение ингибиторов KIF18A (в частности, при использовании препарата совилнесиб) в сочетании с фракционированной лучевой терапией вызывает полное истощение адаптационного резерва клеток, находящихся в состоянии индуцированного митотического стресса. Это терапевтическое воздействие обусловливает массированное накопление критических дефектов сегрегации хромосом, нарушение сборки веретена деления и последующую элиминацию опухолевых клонов из-за необратимых митотических аберраций [67].

Таким образом, спектр потенциального клинического применения ингибиторов KIF18A не ограничивается монотерапией опухолей с высокой хромосомной нестабильностью, но и открывает перспективы для создания рациональных комбинаций, направленных на преодоление механизмов резистентности к стандартным методам лечения.

Заключение

Ингибиторы KIF18A представляют собой развивающееся направление в рамках молекулярно-ориентированного подхода к терапии опухолей, характеризующихся хромосомной нестабильностью. Совокупность данных фундаментальных, доклинических и ранних клинических исследований подтверждает их селективность, биологическую обоснованность и потенциал в лечении злокачественных новообразований, устойчивых к существующим терапевтическим стратегиям. Отличительной особенностью этих соединений является механизм действия, характеризующийся селективным вмешательством в митотические процессы, преимущественно в клетках с высоким уровнем хромосомной нестабильности, с последующей реализацией эффекта синтетической летальности, что позволяет рассматривать ингибиторы KIF18A как основу для разработки нового класса противоопухолевых средств.

Однако дальнейшее развитие терапевтической стратегии, основанной на ингибировании KIF18A, требует комплексного и междисциплинарного подхода. Приоритетными направлениями остаются валидация молекулярных маркеров чувствительности, уточнение предикторов ответа и оптимизация терапевтического окна. Особое значение приобретает системная оценка взаимодействия ингибиторов KIF18A с другими классами противоопухолевых агентов, включая иммуноонкологические препараты, ингибиторы репарации ДНК и антимитотические средства. Интеграция результатов фундаментальных, доклинических и клинических данных может способствовать разработке персонализированных терапевтических стратегий для лечения опухолей, демонстрирующих хромосомную нестабильность и устойчивость к существующим методам терапии.

×

About the authors

Nikita S. Benderskii

Rostov State Medical University

Author for correspondence.
Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-7636-1684
SPIN-code: 5966-0480

postgraduate

Russian Federation, 29, Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russia

Anastasiya D. Ulyanova

Sechenov First Moscow State Medical University

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0006-6977-4452

student

Russian Federation, 8-2 Trubetskaya str. Moscow, Russian Federation, 119991

Anton A. Tsyganov

Russian University of Medicine

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0003-4092-7193

student

Russian Federation, 4, Dolgorukovskaya street, Moscow, 127006

Amaliya S. Golub

Russian University of Medicine

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-1289-3882

student

Russian Federation, 4, Dolgorukovskaya street, Moscow, 127006

Sergey I. Ponomarenko

Rostov State Medical University

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-6278-6495

student

Russian Federation, 29, Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russia

Evgeniy A. Sergienko

Rostov State Medical University

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-2860-1645

student

Russian Federation, 29, Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russia

Mariya V. Redko

Rostov State Medical University

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-8894-8650

student

Russian Federation, 29, Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russia

Khati A. Azizova

Rostov State Medical University

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0001-6593-2285

student

Russian Federation, 29, Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russia

Fatima Z. Dourbekova

Rostov State Medical University

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0008-9284-3852

student

Russian Federation, 29, Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russia

Mekhrangez D. Nishonova

Russian University of Medicine

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0000-2655-9150

student

Russian Federation, 4, Dolgorukovskaya street, Moscow, 127006

Farzona B. Tursunova

Russian University of Medicine

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0004-4122-1763

student

Russian Federation, 4, Dolgorukovskaya street, Moscow, 127006

Ivetta K. Kokhanovskaya

Russian University of Medicine

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-0621-9612

student

Russian Federation, 4, Dolgorukovskaya street, Moscow, 127006

Dilafruz Kh. Rustamova

Russian University of Medicine

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0009-4296-5218

student

Russian Federation, 4, Dolgorukovskaya street, Moscow, 127006

Meristan R. Magomedova

Russian University of Medicine

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-8598-854X

student

Russian Federation, 4, Dolgorukovskaya street, Moscow, 127006

Roman D. Smeltsov

Russian University of Medicine

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0007-3613-6910

student

Russian Federation, 4, Dolgorukovskaya street, Moscow, 127006

Elza T. Ibakova

Rostov State Medical University

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0002-6672-1583

student

Russian Federation, 29, Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russia

Anastasiya V. Podmareva

Rostov State Medical University

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0007-9110-492X

student

Russian Federation, 29, Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russia

Amina R. Nazyrova

Rostov State Medical University

Email: cornance@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0004-8082-9712

student

Russian Federation, 29, Nakhichevansky Lane, Rostov-on-Don, 344022, Russia

References

  1. Bray F, Laversanne M, Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Soerjomataram I, et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2024;74(3):229–63. doi: 10.3322/caac.21834
  2. Zeidan A.M., Ridinger M., Lin T.L., Becker P.S., Schiller G.J., Patel P.A., et al. A Phase Ib Study of Onvansertib, a Novel Oral PLK1 Inhibitor, in Combination Therapy for Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia. Clinical Cancer Research. 2020;26(23):6132–40. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-20-2586
  3. Castellanos G, Valbuena DS, Pérez E, Villegas VE, Rondón-Lagos M. Chromosomal Instability as Enabling Feature and Central Hallmark of Breast Cancer. Breast Cancer: Targets and Therapy. 2023;15:189–211. doi: 10.2147/bctt.s383759
  4. Hosea R, Hillary S, Naqvi S, Wu S, Kasim V. The two sides of chromosomal instability: drivers and brakes in cancer. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2024;9(1):75. doi: 10.1038/s41392-024-01767-7
  5. Yin L, Duan J.J., Bian X.W., Yu S. Triple-negative breast cancer molecular subtyping and treatment progress. Breast Cancer Research. 2020;22(1):61. doi: 10.1186/s13058-020-01296-5
  6. Dolati E., Nourmohammadi J., Mesbahi H., Complications of Chemotherapy Drugs in the Process of Cancer Treatment: A Review Study, Eurasian Journal of Chemical, Medicinal and Petroleum Research. 2023; 2(5):57-62. https://doi.org/10.5281/zenodo.8073480
  7. Balik K, Modrakowska P, Maj M, Kaźmierski Ł, Bajek A. Limitations of molecularly targeted therapy. Medical Research Journal. 2019;4(2):99–105. doi: 10.5603/MRJ.a2019.0016
  8. Gupta S, Shukla S. Limitations of Immunotherapy in Cancer. Cureus. 2022;14(10):e30856. doi: 10.7759/cureus.30856
  9. Bhatia S, Khanna KK, Duijf PHG. Targeting chromosomal instability and aneuploidy in cancer. Trends in Pharmacological Sciences. 2024;45(3):210–24. doi: 10.1016/j.tips.2024.01.009
  10. Bach DH, Zhang W, Sood AK. Chromosomal Instability in Tumor Initiation and Development. Cancer Research. 2019 Aug 15;79(16):3995–4002. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-18-3235
  11. Marquis C., Fonseca C.L., Queen K.A., Wood L., Vandal S.E., Malaby H.H., et al. Chromosomally unstable tumor cells specifically require KIF18A for proliferation. Nature Communications. 2021;12(1):1213. doi: 10.1038/s41467-021-21447-2
  12. Stumpff J., von Dassow G., Wagenbach M., Asbury C., Wordeman L.. The Kinesin-8 Motor Kif18A Suppresses Kinetochore Movements to Control Mitotic Chromosome Alignment. Developmental Cell. 2008;14(2):252–62. doi: 10.1016/j.devcel.2007.11.014
  13. Lin Y, Wei Y.L, She Z.Y. Kinesin-8 motors: regulation of microtubule dynamics and chromosome movements. Chromosoma. 2020;129(2):99-110. doi: 10.1007/s00412-020-00736-7
  14. Serpico AF, Pisauro C, Trano A, Grieco D. Chromosome alignment and Kif18A action rely on spindle-localized control of Cdk1 activity. Frontiers in Cell and Developmental Biology. 2024;12:1490781. doi: 10.3389/fcell.2024.1490781
  15. Mohd Amin A.S., Eastwood S., Pilcher C., Truong J.Q., Foitzik R., Boag J., et al. KIF18A inhibition: the next big player in the search for cancer therapeutics. Cancer and Metastasis Reviews. 2024;44(1):3. doi: 10.1007/s10555-024-10225-3
  16. Chen Q, Le X, Li Q, Liu S, Chen Z. Exploration of inhibitors targeting KIF18A with ploidy-specific lethality. Drug Discovery Today. 2024;29(10):104142. doi: 10.1016/j.drudis.2024.104142
  17. Tamayo N.A., Bourbeau M.P., Allen J.R., et al. Targeting the Mitotic Kinesin KIF18A in Chromosomally Unstable Cancers: Hit Optimization Toward an In Vivo Chemical Probe. J Med Chem. 2022;65(6):4972-4990. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c02030
  18. Locke J, Joseph AP, Peña A, Möckel MM, Mayer TU, Topf M, et al. Structural basis of human kinesin-8 function and inhibition. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2017;114(45):E9539-E9548. doi: 10.1073/pnas.1712169114
  19. Cohen-Sharir Y, McFarland JM, Abdusamad M, Marquis C, Bernhard SV, Kazachkova M, et al. Aneuploidy renders cancer cells vulnerable to mitotic checkpoint inhibition. Nature. 2021;590(7846):486–91. doi: 10.1038/s41586-020-03114-6
  20. Quinton R.J., DiDomizio A., Vittoria M.A., et al. Whole-genome doubling confers unique genetic vulnerabilities on tumour cells. Nature. 2021;590(7846):492-497. doi: 10.1038/s41586-020-03133-3
  21. Gliech CR, Yeow ZY, Tapias-Gomez D, Yang Y, Huang Z, Tijhuis AE, et al. Weakened APC/C activity at mitotic exit drives cancer vulnerability to KIF18A inhibition. The EMBO Journal. 2024;43(5):666–94. doi: 10.1038/s44318-024-00031-6
  22. Luo W, Liao M, Liao Y, et al. The role of kinesin KIF18A in the invasion and metastasis of hepatocellular carcinoma. World J Surg Oncol. 2018;16(1):36. doi: 10.1186/s12957-018-1342-5
  23. Liu G, Cai G, He X, Huang D, Zhu G, Chen C, et al. KIF18A promotes head and neck squamous cell carcinoma invasion and migration via activation of Akt signaling pathway. Translational Cancer Research. 2019;8(6):2252–63. doi: 10.21037/tcr.2019.09.38
  24. Ren J, Yao X, Yang M, Cheng S, Wu D, Xu K, et al. Kinesin Family Member-18A (KIF18A) Promotes Cell Proliferation and Metastasis in Hepatocellular Carcinoma. Digestive Diseases and Sciences. 2024;69(4):1274–86. doi: 10.1007/s10620-024-08321-z
  25. Liao W, Huang G, Liao Y, Yang J, Chen Q, Xiao S, et al. High KIF18A expression correlates with unfavorable prognosis in primary hepatocellular carcinoma. Oncotarget. 2014;5(21):10271. doi: 10.18632/oncotarget.2082
  26. Zhang H, Shen T, Zhang Z, Li Y, Pan Z. Expression of KIF18A Is Associated with Increased Tumor Stage and Cell Proliferation in Prostate Cancer. Med Sci Monit. 2019;25:6418-6428. doi: 10.12659/MSM.917352
  27. Zhong Y, Jiang L, Lin H, et al. Overexpression of KIF18A promotes cell proliferation, inhibits apoptosis, and independently predicts unfavorable prognosis in lung adenocarcinoma. IUBMB Life. 2019;71(7):942-955. doi: 10.1002/iub.2030
  28. Savci-Heijink CD, Halfwerk H, Koster J, Horlings HM, van de Vijver MJ. A specific gene expression signature for visceral organ metastasis in breast cancer. BMC Cancer. 2019;19(1):333. doi: 10.1186/s12885-019-5554-z
  29. Phillips AF, Zhang R, Jaffe M, Schulz R, Carty MC, Verma A, et al. Targeting chromosomally unstable tumors with a selective KIF18A inhibitor. Nature Communications. 2025;16(1):307. doi: 10.1038/s41467-024-55300-z
  30. Payton M, Belmontes B, Hanestad K, Moriguchi J, Chen K, McCarter JD, et al. Small-molecule inhibition of kinesin KIF18A reveals a mitotic vulnerability enriched in chromosomally unstable cancers. Nature Cancer. 2023;5(1):66–84. doi: 10.1038/s43018-023-00699-5
  31. Lynes MM, Kahn S, Ghisolfi L, Dobrodziej J, Hotz T, Kim DH, et al. Abstract 3784: Activity of the novel KIF18A inhibitor, ATX-295, is enriched in whole genome doubled ovarian cancer pre-clinical models. Cancer Research. 2025;85(8):3784–3784. doi: 10.1158/1538-7445.am2025-3784
  32. Gaillard S, Starodub A, O'Neil B, et al. A phase I/II, first-in-human study of VLS-1488, an oral KIF18A inhibitor, in patients with advanced cancer [abstract]. J Clin Oncol. 2024;42(16 suppl):TPS3181. doi: 10.1200/JCO.2024.42.16_suppl.TPS3181
  33. Fonseca CL, Malaby HLH, Sepaniac LA, Martin W, Byers C, Czechanski A, et al. Mitotic chromosome alignment ensures mitotic fidelity by promoting interchromosomal compaction during anaphase. Journal of Cell Biology. 2019;218(4):1148–63. doi: 10.1083/jcb.201807228
  34. Nan K, Zhang L, Zou Y, Geng Z, Huang J, Peng Y, et al. Integrated Profiling Delineated KIF18A as a Significant Biomarker Associated with Both Prognostic Outcomes and Immune Response in Pancreatic Cancer. ImmunoTargets and Therapy. 2025; 14:123–38. doi: 10.2147/itt.s497284
  35. Sparling BA, Lee H, Zablocki MM, et al. Discovery of Kinesin KIF18A Inhibitor ATX020: Tactical Application of Silicon Atom Replacement. ACS Med Chem Lett. 2025;16(11):2309-2319. doi: 10.1021/acsmedchemlett.5c00512
  36. Nair J, Huang TT, Lynes M, Khan S, Silver S, Lee JM. The KIF18A Inhibitor ATX020 Induces Mitotic Arrest and DNA Damage in Chromosomally Instable High-Grade Serous Ovarian Cancer Cells. Cells. 2025;14(23):1863. doi: 10.3390/cells14231863
  37. Falchook GS, Bastida CC, Kurzrock R. Aurora Kinase Inhibitors in Oncology Clinical Trials: Current State of the Progress. Seminars in Oncology. 2015;42(6):832–48. doi: 10.1053/j.seminoncol.2015.09.022
  38. Gutteridge REA, Ndiaye MA, Liu X, Ahmad N. Plk1 Inhibitors in Cancer Therapy: From Laboratory to Clinics. Molecular Cancer Therapeutics. 2016;15(7):1427–35. doi: 10.1158/1535-7163.mct-15-0897
  39. Martinez R, Blasina A, Hallin JF, Hu W, Rymer I, Fan J, et al. Mitotic Checkpoint Kinase Mps1 Has a Role in Normal Physiology which Impacts Clinical Utility. Rishi A, editor. PLOS ONE. 2015;10(9):e0138616. doi: 10.1371/journal.pone.0138616
  40. Robbrecht DGJ, Lopez J, Calvo E, He X, Hiroshi H, Soni N, et al. A first-in-human phase 1 and pharmacological study of TAS-119, a novel selective Aurora A kinase inhibitor in patients with advanced solid tumours. British Journal of Cancer. 2020;124(2):391. doi: 10.1038/s41416-020-01100-3
  41. Tardif K.D., Rogers A., Cassiano J., Roth B.L., Cimbora D.M., McKinnon R., et al. Characterization of the Cellular and Antitumor Effects of MPI-0479605, a Small-Molecule Inhibitor of the Mitotic Kinase Mps1. Molecular Cancer Therapeutics. 2011;10(12):2267. doi: 10.1158/1535-7163.mct-11-0453
  42. Zeidan AM, Ridinger M, Lin TL, Becker PS, Schiller GJ, Patel PA, et al. A Phase Ib Study of Onvansertib, a Novel Oral PLK1 Inhibitor, in Combination Therapy for Patients with Relapsed or Refractory Acute Myeloid Leukemia. Clinical Cancer Research. 2020;26(23):6132–6140. doi: 10.1158/1078-0432.ccr-20-2586
  43. Konjikusic MJ, Gray RS, Wallingford JB. The developmental biology of kinesins. Dev Biol. 2021;469:26-36. doi: 10.1016/j.ydbio.2020.09.009
  44. Liu XS, Zhao XD, Wang X, et al. Germinal Cell Aplasia in Kif18a Mutant Male Mice Due to Impaired Chromosome Congression and Dysregulated BubR1 and CENP-E. Genes Cancer. 2010;1(1):26-39. doi: 10.1177/1947601909358184
  45. Wu T, Luo Y, Zhang M, et al. Mechanisms of minor pole-mediated spindle bipolarization in human oocytes. Science. 2024;385(6711):1022. doi: 10.1126/science.ado1022
  46. Wang H., Jia G. Minor poles, major impact: Insights into spindle bipolarization and female fertility. The Innovation Life. 2025; 3:100117. doi: 10.59717/j.xinn-life.2024.100117
  47. Mihajlović AI, Byers C, Reinholdt L, FitzHarris G. Spindle assembly checkpoint insensitivity allows meiosis-II despite chromosomal defects in aged eggs. EMBO Rep. 2023;24(11):e57227. doi: 10.15252/embr.202357227
  48. Biswas L, Tyc KM, Aboelenain M, et al. Maternal genetic variants in kinesin motor domains prematurely increase egg aneuploidy. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024;121(45):e2414963121. doi: 10.1073/pnas.2414963121
  49. Tang F, Pan MH, Wan X, Lu Y, Zhang Y, Sun SC. Kif18a regulates Sirt2-mediated tubulin acetylation for spindle organization during mouse oocyte meiosis. Cell Div. 2018;13:9. Published 2018 Nov 10. doi: 10.1186/s13008-018-0042-4
  50. Czechanski A, Kim H, Byers C, Greenstein I, Stumpff J, Reinholdt LG. Kif18a is specifically required for mitotic progression during germ line development. Dev Biol. 2015;402(2):253-262. doi: 10.1016/j.ydbio.2015.03.011
  51. Liu T, Yang K, Chen J, Qi L, Zhou X, Wang P. Comprehensive Pan-Cancer Analysis of KIF18A as a Marker for Prognosis and Immunity. Biomolecules. 2023;13(2):326. doi: 10.3390/biom13020326
  52. Liu G, Zhang Y, Cao Z, Zhao Z. Targeting KIF18A triggers antitumor immunity and enhances efficiency of PD-1 blockade in colorectal cancer with chromosomal instability phenotype. Cell Death Discovery. 2025;11(1):2437. doi: 10.1038/s41420-025-02437-5
  53. Kim C, Wang XD, Yu Y. PARP1 inhibitors trigger innate immunity via PARP1 trapping-induced DNA damage response. eLife. 2020;9:e60637. doi: 10.7554/elife.60637
  54. Musacchio L, Cicala CM, Camarda F, Ghizzoni V, Giudice E, Carbone MV, et al. Combining PARP inhibition and immune checkpoint blockade in ovarian cancer patients: a new perspective on the horizon? ESMO Open. 2022;7(4):100536. doi: 10.1016/j.esmoop.2022.100536
  55. Leung JC, Cassimeris L. Reorganization of paclitaxel-stabilized microtubule arrays at mitotic entry: roles of depolymerizing kinesins and severing proteins. Cancer Biol Ther. 2019;20(10):1337-1347. doi: 10.1080/15384047.2019.1638678
  56. Weaver BA. How Taxol/paclitaxel kills cancer cells. Mol Biol Cell. 2014;25(18):2677-2681. doi: 10.1091/mbc.E14-04-0916
  57. Zasadil LM, Andersen KA, Yeum D, et al. Cytotoxicity of paclitaxel in breast cancer is due to chromosome missegregation on multipolar spindles. Sci Transl Med. 2014;6(229):229ra43. doi: 10.1126/scitranslmed.3007965
  58. Zhou AS, Tucker JB, Scribano CM, et al. Diverse microtubule-targeted anticancer agents kill cells by inducing chromosome missegregation on multipolar spindles. PLoS Biol. 2023;21(10):e3002339. doi: 10.1371/journal.pbio.3002339
  59. Hornick JE, Bader JR, Tribble EK, et al. Live-cell analysis of mitotic spindle formation in taxol-treated cells. Cell Motil Cytoskeleton. 2008;65(8):595-613. doi: 10.1002/cm.20283
  60. Mchedlishvili N, Matthews HK, Corrigan A, Baum B. Two-step interphase microtubule disassembly aids spindle morphogenesis. BMC Biol. 2018;16(1):14. Published 2018 Jan 23. doi: 10.1186/s12915-017-0478-z
  61. Leguay K, Decelle B, Elkholi IE, Bouvier M, Côté JF, Carréno S. Interphase microtubule disassembly is a signaling cue that drives cell rounding at mitotic entry. J Cell Biol. 2022;221(6):e202109065. doi: 10.1083/jcb.202109065
  62. Schuyler SC, Gupta R, Nguyen TTB, Weng CY, Chen HY. Small Molecules Identified by an In Silico Docking Screen Targeting Anaphase-Promoting Complex/Cyclosome Subunit 1 (APC1) Potentiate Paclitaxel-Induced Breast Cancer Cell Death. Molecules. 2025;30(4):895. doi: 10.3390/molecules30040895
  63. Vitale I, Galluzzi L, Castedo M, Kroemer G. Mitotic catastrophe: a mechanism for avoiding genomic instability. Nat Rev Mol Cell Biol. 2011;12(6):385-392. doi: 10.1038/nrm3115
  64. Kawakami M, Mustachio LM, Liu X, Dmitrovsky E. Engaging Anaphase Catastrophe Mechanisms to Eradicate Aneuploid Cancers. Mol Cancer Ther. 2018;17(4):724-731. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-17-1108
  65. Zhang C, Wu BZ, Thu KL. Targeting Kinesins for Therapeutic Exploitation of Chromosomal Instability in Lung Cancer. Cancers (Basel). 2025;17(4):685. doi: 10.3390/cancers17040685
  66. Kelley V, Baro M, Gasperi W, et al. Abstract B024: CRISPR-Cas9 screening reveals a novel JAK1 dependent mechanism of radioresistance in head and neck squamous cell carcinoma [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Translating Targeted Therapies in Combination with Radiotherapy; 2025 Jan 26–29; San Diego, CA. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res. 2025;31(2 Suppl):B024. doi: 10.1158/1557-3265.TARGETEDTHERAP-B024
  67. Kelley VM, Baro M, Gasperi WE, et al. Loss of JAK1 Function Causes G2/M Cell Cycle Defects Vulnerable to KIF18A Inhibition. Cancer Res. 2026. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-25-1423

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) Eco-Vector

License URL: https://eco-vector.com/for_authors.php#07
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия  ПИ № ФС 77 - 86296 от 11.12.2023 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 80632 от 15.03.2021 г.