BACKGROUND: Apoptosis is a genetically programmed form of cell death. It is essential for maintaining homeostasis in the body. A key feature of apoptosis is the maintenance of normal cell population, with caspases playing a central role and potentially contributing to the pathogenesis of specific long COVID phenotypes. Identifying the role of caspases and their association with clinical markers may provide additional evidence for the causes of this syndrome.
AIM: To determine the role of caspase-6 in patients with dyspnea or its equivalents in long COVID.
METHODS: A single-center, cross-sectional observational study was conducted over a 3-year period, when 878 patients sought medical care for dyspnea or its equivalents at an outpatient clinic, with 186 patients included in the study.
RESULTS: All patients in the study had caspase-6 levels within the reference range. Caspase-6 concentration in the long COVID group (group 1, n = 86) was significantly lower than that in the control group (group 2, n = 100) with no history of COVID-19. To identify risk factors for decreased apoptotic activity and increased pro-inflammatory responses, 86 patients with long COVID and dyspnea were stratified into two subgroups based on caspase-6 levels: 33 patients (38.4%) with caspase-6 > 26.5 pg/ml and 53 patients (61.6%) with caspase-6 ≤ 26.5 pg/ml. Severe COVID-19 pneumonia was associated with a nearly 7-fold increase in the relative risk (RR) of reduced apoptotic activity and an increase in pro-inflammatory responses in the post-COVID period: RR 6.85; 95% confidence interval (CI) 1.02–143.74. It also increased the risk of elevated N-terminal pro-B-type natriuretic peptide level > 120 pg/ml by more than 2-fold (RR 2.41; 95% CI 1.27–5.14), carotid-femoral pulse wave velocity > 10.6 m/s by 4-fold (RR 4.10; 95% CI 1.45–11.77), aortic pulse wave velocity > 8.3 m/s by 3-fold (RR 3.22; 95% CI 1.31–9.62), increased ferritin level > 152.5 ng/ml. It reduced transferrin saturation < 19.8% by 2.5-fold (RR 2.49; 95% CI 1.23–5.75), and increased tissue inhibitor of metalloproteinases-1 level > 376.1 ng/ml by 69% (RR 1.69; 95% CI 1.10–2.72).
CONCLUSION: Long COVID-related dyspnea is associated with reduced caspase-6 levels, which correlate with impaired apoptotic activity and heightened inflammatory responses. Proposed pathophysiological mechanisms underlying caspase-6 deficiency include activation of myocardial stress pathways, increased collagen deposition, hyperferritinemia, and arterial stiffness.
Обоснование. Апоптоз представляет собой особую генетически запрограммированную форму гибели клетки и необходимое условие нормального существования организма. Особенностью апоптоза является поддержание нормальной численности клеток, и центральное место в этом процессе занимают каспазы, которые могут играть патогенетическую роль в формировании определённых фенотипов длительного постковидного синдрома. Определение роли каспаз и их взаимосвязи с клиническими маркерами может предоставить дополнительные доказательства причин развития этого синдрома.
Цель. Определить роль каспазы-6 у больных с одышкой или её эквивалентами при длительном постковидном синдроме.
Методы. Проведено наблюдательное одноцентровое одномоментное клиническое исследование, в ходе которого в течение 3 лет в поликлинику по поводу одышки или её эквивалентов обратились 878 пациентов, 186 из которых включено в исследование.
Результаты. У всех больных, включённых в исследование, каспаза-6 была в диапазоне референсных значений. Её активность в группе больных с одышкой при длительном постковидном синдроме (1-я, n = 86) была статистически значимо ниже, чем в группе пациентов без данной инфекции в анамнезе (2-я, n = 100). С целью определения факторов риска снижения активности апоптоза и развития провоспалительных реакций 86 пациентов с одышкой, перенёсших новую коронавирусную инфекцию, в зависимости от активности каспазы-6 были разделены на 2 подгруппы: 33 пациента (38,4%) с активностью каспазы-6 > 26,5 пг/мл и 53 пациента (61,6%) с активностью каспазы-6 ≤ 26,5 пг/мл. Перенесённая новая коронавирусная инфекция с тяжёлой пневмонией снижает относительный риск (ОР) активности апоптоза и повышает риск провоспалительных реакций в постковидный период почти в 7 раз [ОР 6,85; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,02–143,74]; увеличивает концентрацию N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида > 120 пг/мл более чем в 2 раза (ОР 2,41; 95% ДИ 1,27–5,14); каротидно-феморальную скорость > 10,6 м/с — в 4 раза (ОР 4,10; 95% ДИ 1,45–11,77); а также скорость пульсовой волны в аорте > 8,3 м/с — в 3 раза (ОР 3,22; 95% ДИ 1,31–9,62); увеличивает концентрацию ферритина > 152,5 нг/мл и снижает коэффициент насыщения трансферрина железом < 19,8% — в 2,5 раза (ОР 2,49; 95% ДИ 1,23–5,75); повышает концентрацию тканевого ингибитора матриксных металлопротеиназ 1-го типа > 376,1 нг/мл — на 69% (ОР 1,69; 95% ДИ 1,10–2,72).
Заключение. Длительный постковидный синдром у пациентов с одышкой взаимосвязан с относительным дефицитом каспазы-6, что ассоциируется со снижением активности апоптоза и увеличением провоспалительных реакций. Предположительными патогенетическими механизмами формирования дефицита каспазы-6 при этом синдроме являются активация миокардиального стресса, повышенное коллагенообразование, гиперферритинемия и увеличение артериальной жёсткости.