Nebuliser therapy in complex treatment of chronic obstructive pulmonary disease

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

По мнению многих авторов, одним из эффективных методов лечения хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) является включение в комплексную терапию ингаляционных форм бронхолитических препаратов [1, 2]. Предпочтительность ингаляционного пути введения лекарственных средств объясняется возможностью непосредственной доставки препарата к органу-мишени (дыхательные пути), более быстрым достижением лечебного эффекта, минимальным числом и выраженностью нежелательных системных реакций [3]. В лечении респираторных заболеваний преимущества непосредственной доставки препарата в лёгкие чётко продемонстрированы широким использованием ингаляционных глюкокортикоидов, бета-агонистов и антихолинергических препаратов.

Нейбулайзеры (от слова «небула» — туман) — устройства, используемые для получения из растворов лекарственных средств аэрозоля. Большинство небулайзеров малого объёма относятся к струйному типу. Действие их основано на законе Бернулли. При их применении отсутствует необходимость координации ингаляции со вдохом пациента.

Лишь незначительное количество препаратов производится в виде растворов для небулайзера. Это будесонид, кромогликонат натрия, бета-2-агонисты и ипратропия бромид. Показано, что эффективность ингаляционной терапии ХОБЛ в период обострения, проводимой с помощью небулайзера, выше, чем при использовании дозированных ингаляторов со спейсером. От успешного выбора систем доставки препаратов в дыхательные пути зависит попадание лекарства из ингалятора в лёгкие больного. Авторы сочли необходимым оценить факторы, от которых зависит этот процесс.

Цель настоящего исследования — изучение в динамике эффективности небулайзерной терапии Беротеком® на фоне комплексной традиционной терапии.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании участвовали больные ХОБЛ (n=20), получавшие 2 раза в сутки, утром в 8.00 и вечером в 18.00, небулайзерную терапию Беротеком^® на фоне традиционного лечения. Средний возраст больных составил 64,9±1,9 года. Длительность заболевания в среднем была равна 17,25±3,10 года. Всем пациентам проводили общепринятые клинико-лабораторное, рентгенологическое и инструментальное обследования и дополнительно определяли показатели функции внешнего дыхания (ФВД) с помощью спирографии аппаратом «Метатест» (ПО «Медаппаратура», Украина), компьютерной спирометрии на анализаторе Spirosift 5000 (Fukuda, Япония), пикфлоуметрии, пневмотахометрии вдоха и выдоха. Изучали следующие показатели:

• параметры гемодинамики, сатурацию крови;
• кислотно-щёлочное состояние (КЩС);
• жизненную ёмкость лёгких (VC);
• форсированную жизненную ёмкость лёгких (FVC);
• резервный объём вдоха (IRV);
• резервный объём выдоха (ERV);
• дыхательный объём (TV);
• объём форсированного выдоха за 0,5 с (FEV5);
• объём форсированного выдоха за 1 с (FEV1);
• объём форсированного выдоха за 3 с (FEV3);
• FEV1/VC, % — индекс Тиффно;
• FEF 25–75% — объёмную скорость форсированного выдоха в интервале 25–75% FVC;
• FEF 75–85% — объёмную скорость форсированного выдоха в интервале 75–85% FVC;
• пиковую объёмную скорость выдоха (PEF);
• максимальную объёмную вентиляцию лёгких (MVV);
• концентрацию углекислого газа в венозной крови (HCO₂);
• концентрацию кислорода в венозной крови (tO₂);
• парциальное давление углекислого газа в венозной крови (pCO₂);
• парциальное давление кислорода в венозной крови (pO₂).

Все указанные показатели изучали до старта лечения, в течение суток каждые 3 ч, а затем в течение недели — в начале лечения и в конце его (каждые 3 ч). До и сразу после ингаляции Беротеком® через 15, 30, 45, 60, 120, 180 мин проводили пикфлоуметрию. Кроме этого, выполняли компьютерную спирометрию с анализом кривой «поток–объём» однократно до и после лечения.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты этой серии исследований свидетельствовали об эффективности небулайзерной терапии Беротеком® у больных ХОБЛ. Отмечено уменьшение кашля с мокротой, частоты дыхания (ЧД) и одышки. Клиническое улучшение наступало в среднем через 3,5±0,4 дня. Динамика показателей ФВД и КЩС у больных, получавших ингаляционную терапию Беротеком^® на струйном небулайзере, представлена в табл. 1.

 

Таблица 1. Влияние небулайзерной терапии Беротеком® на показатели функции внешнего дыхания, кислотно-щёлочного состояния, SaO₂ у больных хронической обструктивной болезнью лёгких среднего и пожилого возраста / Table 1. The effect of nebulizer therapy with Berotec® on the indicators of respiratory function, acid-base state, SaO₂ in patients with chronic obstructive pulmonary disease of middle and elderly age

Показатели	До лечения (M±m)	После лечения (M±m)	p	Процент прироста
VC, л	1,828±0,134	2,155±0,143	<0,0002	17,8
VC, %	53,60±3,50	64,15±3,95	<0,0002	19,6
FVC, л	1,027±0,100	1,456±0,120	<0,0004	41,7
FVC, %	30,69±3,0	43,71±4,06	<0,0004	42,4
FEV1, л	0,973±0,099	1,274±0,10	<0,001	30
FEV1, %	37,35±3,65	49,14±4,08	<0,001	31,5
FEV1/VC, %	53,68±3,62	59,76±3,50	<0,05	11,3
FEF 25–75, л	1,018±0,142	1,298±0,180	<0,02	27,5
FEF 25–75, %	41,15±5,40	53,55±7,19	<0,02	30,1
FEF 75–85, л	0,716±0,120	0,947±0,129	<0,04	32,3
PEF, л/мин	156,80±15,09	196,68±17,70	<0,0004	25,4
PEF, %	43,50±4,04	56,10±5,11	<0,006	28,9
MVV, л/мин	40,20±4,90	49,063±4,480	<0,0095	22
MVV, %	40,30±3,94	49,63±4,77	<0,006	23,1
pH	7,318±0,012	7,345±0,011	<0,08	0,4
pCO2, мм рт.ст.	52,50±1,78	48,64±2,52	<0,08	–7,4
pO2, мм рт.ст.	28,50±2,02	35,529±3,760	<0,0001	24,6
HCO2, ммоль/л	23,010±0,409	23,456±0,310	—	1,9
tO2, ммоль/л	27,479±0,874	27,541±0,770	—	0,22
SaO2, %	43,99±4,73	56,980±5,077	<0,05	29,5

 

Из табл. 1 видно, что после лечения статистически значимо увеличились VC и показатели бронхиальной проходимости. VC возросла с 1,828±0,134 до 2,155±0,143 л (р <0,0002), т.е. с 53,60±3,50% до 64,15±3,95%. FVC возросла с 1,027±0,100 до 1,456±0,120 л (p <0,0004). Значение теста Тиффно возросло с 53,68 до 59,76%. MVV увеличилась с 40,20±4,90 до 49,063±4,480 л/мин (p <0,0095).

На рис. 1 показана динамика показателей ФВД и бронхиальной проходимости в процентах к должным величинам.

 

Рис. 1. Показатели функции внешнего дыхания, бронхиальной проходимости у больных хронической обструктивной болезнью лёгких до и после небулайзерной терапии Беротеком®, % к должным величинам. / Fig. 1. Indicators of respiratory function, bronchial patency in patients with chronic obstructive pulmonary disease before and after nebulizer therapy with Berotec®, % to the proper values.

 

При анализе показателей КЩС до и после небулайзерной терапии Беротеком^® отмечалось статистически не значимое уменьшение рСО₂ с 52,50±1,78 до 48,64±2,52 мм рт.ст. и статистически значимое увеличение pО₂ с 28,50±2,02 до 35,529±3,760 мм рт.ст., а также SaO₂ c 43,99±4,73 до 56,980±5,077% (p <0,05).

По данным косинор-анализа по Ф. Хальбергу, до лечения у больных были увеличены среднесуточные показатели (мезоры) ЧД, частота сердечных сокращений (ЧСС), повышено систолическое АД, а бронхиальная проходимость по данным пикфлоуметрии — снижена. Циркадианные ритмы были установлены в отношении пикфлоуметрии с мезором 246,23 л/мин, акрофазой в 13:52 и амплитудой, равной 27,86 л/мин. До небулайзерной терапии наблюдалось нарушение циркадианной организации бронхиальной проходимости и гемодинамики: ЧД, ЧСС, систолическое и диастолическое АД, среднее АД, пульсовое АД, двойное произведение (ДП). Это проявилось снижением мезора пикфлоуметрии, увеличением мезоров ЧСС, систолического АД, смещением акрофаз систолического, диастолического, среднего, пульсового АД, ДП к ночным часам, отсутствием закономерной ритмичности ЧД и ЧСС. После курса небулайзерной терапии Беротеком® помимо улучшения клинической симптоматики отмечено уменьшение среднесуточных значений всех вышеуказанных показателей. Однако исчез циркадианный ритм систолического, пульсового АД, ДП и сохранялось нарушение структуры ритма диастолического АД в виде установления его акрофазы ночью (в 02:34). Ритм пикфлоуметрии сохранился с той же характеристикой его параметров. Циркадианная структура ЧД, ЧСС не нормализовалась (табл. 2).

 

Таблица 2. Циркадианная структура показателей бронхиальной проходимости и гемодинамики до и после небулайзерной терапии Беротеком® у больных хронической обструктивной болезнью лёгких / Table 2. Circadian structure of bronchial patency and hemodynamics before and after nebulizer therapy with Berotec® in patients with chronic obstructive pulmonary disease

Показатели	Мезор		Амплитуда		Акрофаза
	95% доверительный интервал
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
ЧД, в минуту	22,35 (21,37–23,34)	18,76 (15,84–21,67)	—	—	—	—
ЧСС, в минуту	82,54 (78,97–86,04)	72,23 (61,19–83,27)	—	—	—	—
Систолическое АД, мм рт.ст	144,72 (137,99–151,44)	122,76 (104,1–141,43)	10,38 (5,88–14,88)	—	01 ч 44 мин (1.04–2.31)	—
Диастолическое АД, мм рт.ст	81,35 (86,47–96,22)	80,4 (68,31–92,49)	5,48 (2,98–7,98)	3,91 (1,69-6,14)	02 ч 30 мин (01.46–03,40)	02 ч 43 мин (01.25–04.11)
АД среднее, мм рт.ст	109,14 (103,85–114,42)	94,52 (80,34–108,71)	7,08 (4,19–9,96)	3,61 (0,83-6,39)	02 ч 08 мин (01.30–03.02)	02 ч 27 мин (00.42–06.02)
Пульсовое АД, мм рт.ст	53,37 (49,70–57,03)	42,36 (34,93–49,79)	5,13 (2,45–7,80)	—	00 ч 55 мин (22.58–01.55)	13 ч 51 мин (13.22–14.25)
ДП, усл. ед.	118,4 (112,51–124,28)	98,17 (82,96–113,38)	8,3 (3,12–13,48)	—	01 ч 53 мин (01.08–03.33)	—
Пикфлоуметрия, л/мин	246,23 (214,67–277,78)	242,81 (189,15–296,47)	27,86 (13,52–42,21)	34,73 (18,68–50,78)	13 ч 52 мин (12.40–14.52)	—

Примечание: ритм считается обнаруженным при наличии данных об амплитуде и акрофазе.

Note: The rhythm is considered detected if there is data on amplitude and acrophase.

 

Результаты исследований околонедельных (циркасептанных ритмов) показали, что циркасептанные ритмы бронхиальной проходимости, гемодинамики, ЧД до лечения не выявляются. Можно лишь отметить увеличение средненедельных значений мезоров ЧД, ЧСС, систолического, диастолического, среднего АД, ДП, снижение мезора пикфлоуметрии. После небулайзерной терапии Беротеком® циркасептанные ритмы изучаемых показателей не появились, однако отмечено уменьшение циркасептанных мезоров ЧД, ЧСС, систолического, диастолического, среднего АД, пульсового АД, ДП и возрастание мезора пикфлоуметрии (табл. 3).

 

Таблица 3. Мезоры средненедельных значений показателей бронхиальной проходимости и гемодинамики до и после небулайзерной терапии Беротеком® у больных хронической обструктивной болезнью лёгких среднего и пожилого возраста / Table 3. Mesors of average weekly values of bronchial patency and hemodynamics before and after nebulizer therapy with Berotec® in patients with chronic obstructive pulmonary disease of middle and elderly age

Мезор	ЧД, в минуту	ЧСС, в минуту	Систолическое АД, мм рт.ст	Диастолическое АД, мм рт.ст	АД среднее, мм рт.ст	Пульсовое АД, мм рт.ст	ДП, усл. ед.	Пик-флоу-метрия
До лечения	21,35 (19,05–23,66)	81,91 (78,68–85,14)	139,84 (133,64–146,04)	88,34 (83,90– 92,79)	105,51 (100,75–110,27)	51,5 (47,61–55,39)	114 (109,14–119,03)	252,88 (212,24–293,52)
После лечения	18,89 (16,01–21,78)	72,76 (61,62–83,90)	120,54 (102,48–138,60)	77,98 (66,25– 89,70)	92,16 (78,39–105,94)	42,56 (35,63–49,50)	97,43 (82,10–112,76)	264,8 (211,18–318,42)

 

Таким образом, небулайзерная терапия Беротеком® на фоне традиционной терапии больных ХОБЛ не оказывала нормализующего действия на циркасептанную организацию бронхиальной проходимости и показатели гемодинамики. Однако средненедельные значения мезоров изучаемых показателей улучшились. Так, снизились циркасептанные мезоры ЧД, ЧСС, систолического, диастолического, среднего АД, пульсового АД, ДП, увеличился мезор пикфлоуметрии. Результаты исследования циркасептанной организации бронхиальной проходимости и показателей гемодинамики до лечения выявили наличие циркасептанных ритмов систолического, диастолического, среднего АД, пульсового АД, ДП. Циркасептанные ритмы ЧД и пикфлоуметрии до лечения не были установлены. После небулайзерной терапии все циркасептанные ритмы гемодинамики не определялись. Результаты исследования циркасемисептанных ритмов изучаемых показателей представлены в табл. 4.

 

Таблица 4. Циркасемисептанная структура показателей бронхиальной проходимости и гемодинамики до и после небулайзерной терапии Беротеком® у больных хронической обструктивной болезнью лёгких среднего и пожилого возраста / Table 4. Circasemiseptannaya structure of bronchial patency and hemodynamics before and after nebulizer therapy with Berotec® in patients with chronic obstructive pulmonary disease of middle and elderly age

Показатели	Мезор		Амплитуда		Акрофаза
	95% доверительный интервал
	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения	До лечения	После лечения
ЧД, в минуту	22,18 (21,07–23,29)	18,88 (16,00–21,77)	—	—	—	—
ЧСС, в минуту	82,45 (79,14–85,75)	72,78 (61,60–83,97)	—	—	—	—
Систолическое АД, мм рт.ст	138,26 (132,38–144,14)	120,97 (102,91–139,03)	2,64 (0,43–4,84)	—	07 ч 30 мин (74,37–19,35)	—
Диастолическое АД, мм рт.ст	87,95 (83,52–93,39)	77,94 (66,22–89,68)	1,41 (0,10-2,72)	—	13 ч 12 мин (01,16–32,31)	—
АД среднее, мм рт.ст	104,72 (100,03–109,41)	92,28 (78,52–106,04)	1,78 (0,13–3,43)	—	10 ч 27 мин (78,00–24,37)	—
Пульсовое АД, мм рт.ст	50,31 (46,87–53,74)	43,03 (36,04–50,09)	1,47 (0,07–2,87)	—	02 ч 02 мин (67,41–19,38)	—
ДП, усл. ед.	113,27 (108,64–117,90)	97,74 (82,40–113,09)	2,35 (0,39–4,31)	—	03 ч 56 мин (73,14–16,49)	—
Пикфлоуметрия, л/мин	262,22 (229,06–295,37)	265,4 (211,65–319,16)	—	—	—	—

 

Следует отметить исчезновение после лечения Беротеком® циркасемисептанных ритмов систолического, диастолического, среднего АД, пульсового АД, ДП, которые наблюдались до его применения.

С целью выявления влияния небулайзерной терапии Беротеком® на бронхиальную проходимость утром и вечером у больных ХОБЛ до, сразу и через 15, 30, 45 мин, 1 ч, 2 ч, 3 ч после ингаляции проводили пикфлоуметрию в период от 6 до 25 дней (в среднем в течение 14 дней). Анализ этих исследований показал, что утром сразу после ингаляции Беротеком® с помощью небулайзера, а затем через 15, 30, 45 мин, 1 ч, а в ряде случаев и через 2–3 ч наблюдалось статистически значимое увеличение бронхиальной проходимости. Причём на 2–4-е сутки максимум увеличения бронхиальной проходимости отмечен через 45 мин, 1 ч, а на 8-е сутки — через 30 мин после ингаляции. Начиная с 12-х суток исходный уровень бронхиальной проходимости становился ниже, чем в предыдущие сутки, и прирост величины бронхиальной проходимости был статистически значим через 15, 30 мин, 1 ч; на 13-е сутки — через 15 мин, на 14-е сутки — через 30 мин, 45 мин и 1 ч. Однако следует отметить, что тенденция к некоторому снижению исходной величины бронхиальной проходимости начиная с 10-х суток была статистически не значимой по отношению к исходному уровню в 1-й день лечения. Максимальный прирост бронхиальной проходимости в острой пробе наблюдался на 8-е сутки через 30 мин после ингаляции Беротеком® с помощью небулайзера. Прирост величины бронхиальной проходимости составил 37% по отношению к исходному уровню в 1-е сутки. Все эти данные получены при изучении времязависимых эффектов небулайзерной терапии с Беротеком® в течение 14 сут при проведении пробы в 8.30 ежедневно (рис. 2).

 

Рис. 2. Острые клинико-фармакологические тесты с Беротеком®, ингалируемым небулайзером в 8.30, по данным пикфлоуметрии. / Fig. 2. Acute clinical and pharmacological tests with Berotec® inhaled by a nebulizer at 8.30, according to peak flowmetry.

 

Следует предположить, что снижение эффекта небулайзерной терапии Беротеком®, наступающее на 12-, 13-, 14-е сутки лечения при его применении в утренние часы, может быть вызвано явлениями тахифилаксии, т.е. снижением чувствительности бета-2-адренорецепторов бронхов к Беротеку®, являющемуся их агонистом. В серии исследований динамики бронхиальной проходимости под влиянием ингаляций Беротеком®, проводимых в вечернее время (18.00), отмечено более высокое исходное значение пикфлоуметрии (265,278 л/мин) до пробы с препаратом по сравнению с утренними часами (рис. 3).

 

Рис. 3. Острые клинико-фармакологические тесты с Беротеком®, ингалируемым небулайзером в 18.00, по данным пикфлоуметрии. / Fig. 3. Acute clinical and pharmacological tests with Berotec® inhaled by a nebulizer at 18.00, according to peak flowmetry.

 

В течение 7 дней от начала лечения Беротеком® отмечено статистически значимое увеличение бронхиальной проходимости сразу и через 15, 30, 45 мин и 1 ч после ингаляции небулайзером. Однако на 8-е сутки эффект небулайзерной терапии отсутствовал, что может быть обусловлено явлениями тахифилаксии, связанной со снижением чувствительности бета-2-адренорецепторов к Беротеку®. На 9-е сутки чувствительность к Беротеку® кратковременно восстанавливалась, что проявлялось максимумом бронхиальной проходимости через 45 мин после ингаляции, достигая 330,445 л/мин. В последующие сроки исследования начиная с 10-х суток вновь отмечено снижение эффекта Беротека®, а на 11–13-е сутки — и снижение исходного значения бронхиальной проходимости с её увеличением на 15, 30, 45, 60 мин после ингаляции. К 14-му дню отмечалось не только снижение исходного фона бронхиальной проходимости, но и отсутствие статистически значимой динамики в виде повышения бронхиальной проходимости под влиянием Беротека®. Эти данные позволяют полагать, что двухразовое применение небулайзерной терапии утром и вечером у одних и тех же больных с ХОБЛ приводит к тому, что в вечернее время чаще наблюдаются симптомы тахифилаксии на 8-, 10-, 14-е сутки. Результаты этих исследований дают основание для рекомендации использования Беротека® дважды в сутки (утром и вечером) в течение недели, а однократное применение небулайзерной терапии в утренние часы может проводиться не более 12 сут.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты проведённых исследований свидетельствуют об эффективности небулайзерной терапии Беротеком® на фоне комплексного лечения больных хронической обструктивной болезнью лёгких. Под влиянием терапии улучшились клиническая симптоматика, показатели функции внешнего дыхания и бронхиальная проходимость, сохранилась циркадианная структура пикфлоуметрии, диастолическое и среднее АД. Циркасептанная организация гемодинамики выявлялась до лечения в отношении систолического, диастолического и среднего АД, пульсового АД, ДП, но не определялась в отношении частоты дыхания, частоты сердечных сокращений и бронхиальной проходимости, а также показателей функции внешнего дыхания. После лечения исчезла циркасептанная и циркасемисептанная структура всех указанных показателей. По данным острого клинико-фармакологического теста с Беротеком® отмечено улучшение бронхиальной проходимости после ингаляции Беротека® утром при максимальном её приросте на 8-е сутки. На фоне ингаляции Беротека® утром максимальное повышение показателей пикфлоуметрии (на 37%) отмечено на 8-е сутки, через 30 мин после ингаляции. На фоне ингаляции Беротека® вечером максимальный прирост показателей пикфлоуметрии зафиксирован на 9-е сутки, но раньше и чаще наблюдались явления тахифилаксии (на 8-, 10-, 14-е сутки), что связано со снижением чувствительности бета-2-адренорецепторов к Беротеку®. Результаты этих исследований дают основание для применения Беротека® 2 раза в сутки (утром и вечером) в течение недели, а однократное использование небулайзерной терапии утром следует осуществлять не более 12 сут.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ /ADDITIONAL INFORMATION

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов: Р.М. Заславская — руководство исследованием и редактирование; Г.В. Векленко — сбор данных, написание рукописи. Оба автора внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Author contribution: R.M. Zaslavskaya — research management and editing; G.V. Veklenko — data collection, manuscript writing. Both authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

About the authors

Rina M. Zaslavskaya

Space Research Institute

Author for correspondence.
Email: rinazaslavskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3476-7774
SPIN-code: 8332-4779

MD, Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, 84/32, Profsojuznaja street, 117997, Moscow

Galina V. Veklenko

West Kazakhstan Marat Ospanov Medical University

Email: veklenko@zkgmu.kz
ORCID iD: 0000-0002-7764-7713

MD, Cand. Sci. (Med.)

Kazakhstan, Aktobe

References

Supplementary files