Ghrelin as a promising biological marker in cardiovascular disease

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

История открытия грелина началась в 1999 году, когда М. Kojima et al. в процессе изучения рецептора к соматотропин-рилизинг фактору (рецептор, усиливающий секрецию гормона роста) и его влияния на гормон роста (ГР), обнаружили новый пептид, состоящий из 28 аминокислот. Данный белок был назван грелином (от ghre — расти) [1]. Молекулярная его масса составляет 3,3 кДа, с изоэлектрической точкой, равной 6,9 [2].

Строение и функции грелина

Грелин является естественным лигандом рецептора, стимулирующего секрецию гормона роста (ГР) [3]. Циркулирующий грелин состоит более чем на 90% из дезацилгрелина и менее чем на 10% из ацилгрелина [2]. Ацильная группа грелина способствует его связыванию с ГР и активации пути инозитолтрифосфата/кальция [1, 2].

На моделях грызунов было показано, что грелин помимо желудка экспрессируется во многих органах, таких как двенадцатиперстная кишка, тощая кишка, подвздошная кишка, толстая кишка, легкие, сердце, поджелудочная железа, почки, яички, гипофиз и гипоталамус [4, 5]. Основные биологические функции данного пептида включают секрецию ГР, стимуляцию аппетита, модуляцию секреции и моторики желудочного сока, а также повышение эндокринной и экзокринной секреций поджелудочной железы [6, 7].

Ген человеческого грелина расположен на коротком плече хромосомы 3 (3p25-26), содержит 6 экзонов (2 некодирующих) и 4 интрона и кодирует матричную рибонуклеиновую кислоту (мРНК) размером 511 пар оснований [5]. Препрогрелин (117 AA) содержит сигнальный пептид 23 AA и сегмент 94 AA, соответствующий прогрелину [5, 8]. Прогрелин состоит из пептида грелина 28 AA и карбоксиконцевого пептида 66 AA, называемого C-грелином [8]. C-грелин далее процессируется до пептида 23 AA, названного обестатином [8]. Кроме того, альтернативный сплайсинг грелина генерирует дополнительные транскрипты, кодирующие другие белки, включая дез-Gln14-грелин [9]. Антисмысловые транскрипты продуцируют некодирующие РНК, которые, вероятно, участвуют в посттранскрипционной и/или посттрансляционной регуляции генов [9].

Человеческий грелин также является 28-аминокислотным пептидом. Человеческие и крысиные грелины отличаются двумя аминокислотными остатками. Молекулярная масса человеческого грелина составляет 3370,9, а крысиного грелина — 3314,8 [4]. Было доказано, что высвобождение ГР из гипофиза регулируется как гипоталамическим ГР-рилизинг-гормоном, так и перифирическим гормоном. Ацилмодификация грелина опосредована мембранно-связанным ферментом — грелин О-ацилтрансферазой (ГОАТ) [10]. Уровень мРНК ГОАТ наиболее высок в желудке, но он также обнаруживается в тонком и толстом кишечнике [11]. Последующие исследования французских ученых показали, что внутрицеребровентрикулярное введение грелина мощно стимулирует аппетит и увеличивает прирост массы тела [12]. После центрального введения грелина маркер нейронной активности Fos появляется в областях, содержащих нейроны, которые продуцируют нейропептид Y (НПY) и агути-родственный белок (agouti-related peptide, AgRP) [11]. Антитела и антагонисты НПY и AgRP уменьшают аппетит, индуцированный грелином [13]. Грелин также увеличивает экспрессию гена NPY и блокирует вызванное лептином снижение аппетита, таким образом, существует конкурентное взаимодействие между грелином и лептином в регуляции аппетита [11, 14].

Как было сказано выше, желудок является основным местом продукции грелина, откуда он и выделяется в кровоток [15]. Существует несколько типов эндокринных клеток в слизистой оболочке желудка: энтерохромаффиноподобные клетки (ECL), D-клетки, энтерохромафинные клетки, G-клетки и P/D1-клетки, которые непосредственно и синтезируют грелин [15]. У здоровых людей без ожирения уровень грелина максимально повышается натощак (примерно в 2 раза), остается повышенным как правило в первые 20 мин от начала приема пищи и снижается в постпрандиальный период на 35–55%, достигая максимального снижения примерно через 60 мин после начала еды и сохраняя этот уровень в течение 150–250 мин [16]. Снижение уровня грелина после еды зависит от ее калорийности и состава: его уменьшение более значимо после жирной пищи по сравнению с углеводной и белковой. Содержание пищевых волокон также оказывает влияние на постпрандиальную динамику его уровня. У пациентов с полной гастрэктомией уровень грелина в плазме снижается до 35% [16]. У лиц с нервной анорексией его уровни в плазме крови заметно выше, чем у здоровых людей, и отрицательно коррелируют с индексом массы тела (ИМТ) [16].

Как сказано ранее, ГР был выявлен путем экспрессионного клонирования в 1996 году. Два варианта транскрипта были идентифицированы в различных тканях [17]. GHS-R1a кодирует функционально активный белок, который индуцирует высвобождение ГР, тогда как GHS-R1b продуцируется путем альтернативного сплайсинга и является функционально неактивным [17]. GHS-R1a является основным рецептором грелина [18]. Комплементарная дезоксирибонуклеиновая кислота (кДНК) GHS-R1a кодирует рецептор, содержащий 366 аминокислот с 7 трансмембранными доменами, тогда как кДНК GHS-R1b кодирует более короткую форму рецептора, состоящую из 289 аминокислот и только 5 трансмембранных доменов [19]. У человека экспрессия мРНК GHS-R преимущественно обнаруживается в гипофизе, гипоталамусе и гиппокампе [20].

Как уже было отмечено, помимо регуляции обмена веществ и аппетита, грелин участвует во многих физиологических процессах [2, 4, 7]. Недавние исследования показали сильную связь между данным белком и сердечно-сосудистой системой [21, 22]. В ряде исследований четко продемонстрированы кардиопротекторные эффекты грелина [2, 4].

Для определения содержания уровня грелина в сыворотке крови используют конкурентный иммуноферментный анализ. Методика основана на конкурентной реакции между грелином, меченным биотином, немеченным грелином и сорбированными антителами, специфичными к грелину. Референсные интервалы грелина составляют 8,502–16,6 пг/мл [16].

Цель обзора — рассмотрение роли грелина в качестве биологического маркера при сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ).

Методология поиска источников

Анализ источников литературы проводился в базах данных PubMed, РИНЦ, MedLine, Google Scholar, Science Direct и включал источники, опубликованные с 1999 года по настоящее время в Российской Федерации и за рубежом. Поиск проводился по ключевым словам «биологические маркеры», «сердечно-сосудистые заболевания», «грелин», а также их комбинациям.

Связь грелина с симпатической активностью и артериальной гипертензией

Были описаны потенциальные механизмы грелин-опосредованной регуляции вегетативной нервной системы [2, 7]. Внутрицеребровентрикулярная инъекция 1 нмоль грелина снижает артериальное давление (АД), частоту сердечных сокращений и сердечной аритмии (СА) у кроликов [23]. На экспериментальной модели инфаркта миокарда (ИМ) у мышей продемонстрировано, что лечение грелином снижает уровень адреналина и норадреналина в плазме крови, что указывает на весомую его роль в симпатическом ингибировании [24]. U. Mager et al. сообщили, что несколько вариаций гена грелина были связаны с показателями АД у больных с преддиабетом [25]. T. Sato et al. показали, что у солечувствительных грызунов непрерывный антагонизм GHS-R1a приводил к раннему повышению АД [26]. A. Yu et al. при исследовании взаимосвязи уровня грелина с артериальной гипертензией (АГ) у пациентов с ожирением резюмировали, что у гипертоников наблюдаются более низкие уровни циркуляторного грелина, независимо от ИМТ [27]. Механизм, с помощью которого грелин регулирует АД, по-видимому, связан с модуляцией симпатической нервной системы и прямым вазодилатирующим эффектом.

Влияние грелина на сосудистую активность и ангиогенез

Вопрос о том, является ли грелин антиангиогенным или проангиогенным фактором, до сих пор остается открытым. Предположительно, он играет определенную роль в различных клеточных процессах. У мышей с нокаутом гена GHSR-1a активность 5'АМФ-активируемой протеинкиназы (АМФК) заметно снижается в эндотелиальных клетках [28]. У пациентов с метаболическим синдромом и артериальной гипертензией (АГ) грелин уменьшает дисфункцию эндотелия за счет повышения биоактивности оксида азота (NO) [29]. В исследованиях на животных и в клинических протоколах была показана способность грелина снижать давление в легочной артерии за счет опосредованной регуляции фосфорилирования гликогенсинтазы- киназы-3 бета (GSK3ß) [30].

Грелин и нарушения ритма сердца

Грелин значительно снижает индуцируемость желудочковых тахиаритмий у крыс после ИМ, сопровождающегося повышением уровня коннексина-43 (Cx-43) [31]. Кроме того, у экспериментальных грызунов с ИМ, лишенных грелина, зарегистрировано большее количество жизнеугрожающих аритмий и выраженное повышение СА [32], что свидетельствует в пользу влияния грелина на электрическую активность миокарда.

Цель работы T. Ma et al. — изучение экспрессии грелина у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). Было обследовано 182 пациента с приобретенными пороками сердца, из которых 92 имели ФП и 90 синусовую аритмию. Были получены следующие результаты: уровень данного лабораторного биомаркера в сыворотке крови у больных с ФП (199,55±79,59 пг/мл) был ниже, чем у больных с синусовой аритмией (313,89±71,13 пг/мл, p <0,01); уровень грелина у пациентов с пароксизмальной формой ФП (224,44±72,33 пг/мл) был выше, чем при постоянной ее форме (176,00±79,88 пг/мл, p <0,01). Также отмечена положительная корреляция между уровнем маркера в сыворотке крови и ФВ ЛЖ у пациентов с ФП (r=0,704, p=0,046). Отмечено увеличение уровня грелина на фоне стандартной медикаментозной терапии [33].

Связь между грелином и ишемической болезнью сердца

Грелин ингибирует провоспалительную выработку цитокинов в эндотелиальных клетках человека, улучшает функцию эндотелия, ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и улучшает атеросклероз путем ингибирования эндоплазматического стресса ретикулума (ER-стресс) [31]. В исследовании B. Sax et al. отмечено, что высокое содержание грелина в перикарде наблюдалось у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), что свидетельствует о повышенной его выработке ишемизированным миокардом [34]. Эти же исследователи представили данные о негативном влиянии гипертрофии миокарда левого желудочка (ЛЖ) и инсулинорезистентности на концентрацию грелина [34]. M.K. Akboga et al. показали, что уровни сывороточного грелина и VEGF-A (фактор роста эндотелия сосудов А, vascular endothelial growth factor A) были значительно выше в группе пациентов ИБС с адекватно развитым коллатеральным кровотоком по сравнению с группой лиц с недостаточным его развитием [35].

J.T. Pearson et al. использовали синхротронную микроангиографию для визуализации коронарной перфузии и внутреннего диаметра сосуда у крыс Спрег-Доули (Sprague–Dawley) до и спустя 30 мин после индукции ИМ, обусловленного перевязкой левой коронарной артерии. Крысам вводили физиологический раствор или грелин (150 мг/кг, подкожно) сразу после развития ИМ. Коронарные ангиограммы были записаны после внутривенного введения в-адреноблокатора (пропранолол 2 мг/кг). Для оценки влияния грелина на сосудистый тонус в изолированных внутренних молочных артериях использовали проволочную миографию. Острый ИМ привел к усилению коронарной перфузии в неишемизированных зонах за счет расширения мелких артериол и рекрутирования микрососудов, независимо от лечения грелином. У крыс, получавших грелин, введение пропранолола не изменяло вызванную ишемией вазодилатацию. При этом у крыс, получавших физиологический раствор, блокада β-адренорецепторов нивелировала вазодилатацию мелких артериол. Наконец, данный гормон вызывал дозозависимую вазодилатацию колец внутренних молочных артерий, обусловленную фенилэфрином. И хотя выводы делать преждевременно, тем не менее это исследование позиционирует грелин как многообещающий компонент терапии, которую можно использовать в сочетании с рутинным лечением β-адреноблокаторами для сохранения коронарного кровотока и защите сердца у пациентов острым ИМ [36].

О.В. Груздева и соавт. оценили инсулинорезистентность (ИР) у 200 пациентов с ИМ, у которых на 1-е и 12-е сутки госпитализации определяли уровень глюкозы, инсулина, индекс ИР, показатели липидного спектра крови, концентрации адипокинов и грелина. ИР была обнаружена у 77% больных и ассоциировалась с наличием в анамнезе факторов сердечно-сосудистого риска, неблагоприятным клиническим течением заболевания, нарушениями липидного обмена. Высокий риск развития ИР был связан с возрастанием в 9 раз концентрации свободных жирных кислот в плазме крови. У больных с ИР отмечено увеличение концентрации лептина, резистина и снижение защитного действия адипонектина. Для концентрации грелина была характерна высокая специфичность и чувствительность: их снижение в 4 раза в остром периоде ИМ повышало риск развития ИР на 78%. Авторы констатировали: 1) весомыми факторами риска ИР у больных ИМ наряду с инсулинемией и гликемией являются увеличение концентрации свободных жирных кислот и дисбаланс в системе адипокинов на фоне дефицита грелина в остром и раннем восстановительном периодах болезни; 2) свободные жирные кислоты и грелин — перспективные маркеры для стратификации риска развития инсулинорезистентности у больных с ИМ [37].

Грелин и сердечная недостаточность

Как исследования на животных, так и клинические протоколы показали, что грелин улучшает функцию ЛЖ и уменьшает развитие процессов его ремоделирования [31]. Доказано, что грелин ингибирует постинфарктное ремоделирование миокарда и улучшает сердечную функцию за счет противовоспалительного эффекта и ингибирования апоптоза миокарда [31, 38]. Было показано, что сигнальный путь GHS-R1a принимает участие в процессах ремоделирования сердца, обусловленных ИМ [31]. Кроме того, грелин усиливал выживаемость и дифференцировку эмбриональных стволовых клеток человека (hESC) в зонах инфаркта [39]. При хронической сердечной недостаточности (ХСН) и остром ИМ в сердце отмечено нарушение выработки грелина и компенсаторная экспрессия GHS-R1a [40]. Выявлены снижение GHS-R1a при диабетической кардиомиопатии и прямая корреляция с саркоплазматическим ретикулумом Ca2+-ATPase 2a (SERCA2a) [41]. Есть данные о том, что грелин подавляет выраженность фиброза в ткани сердца [42]. Дефицит GHS-R1a увеличивал активацию пути Wnt/бета-катенина при изопротеренол-индуцированном фиброзе миокарда и индуцировал активность воспаления с последующим высвобождением интерлейкина 18 (IL-18) [43]. Кардиопротекторный эффект грелина может быть обусловлен активацией сигналов JAK2/STAT3 (янус-киназа-2 / преобразователь сигналов и активатор транскрипции 3) и ингибированием передачи сигналов STAT1 [44]. M.J. Yuan et al. (2019) доложили, что грелин ингибирует эндотелиально-мезенхимальный переход, зависящий от GHS-R1a/AMPK (АМФK-активированная протеинкиназа)/Smad7 у грызунов, и грелин обладает протективным действием в отношении скелетной мышцы и тканей сердца при ишемическом повреждении вследствие устойчивой аутофагии, кроме того, он удаляет поврежденные митохондрии [45].

R. Sullivan et al. (2019) исследовали уровни грелина и экспрессию GHS-R у 10 пациентов, перенесших трансплантацию сердца. Для измерения уровней GHS-R в образцах тканей применяли количественную флуоресцентную микроскопию с использованием флуоресцентного аналога грелина. Измеряли уровни грелина, натрийуретического пептида B-типа (BNP) и тканевых маркеров сократимости и роста кардиомиоцитов методом иммунофлуоресценции. Отмечена выраженная вариабельность экспрессии GHS-R и грелина в биоптатах эксплантированных сердец. Также выявлена сильная положительная корреляционная связь уровней GHS-R и грелина, оба маркера были отрицательно связаны с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ. Грелин имел более сильные положительные корреляции, чем BNP, с сигнальными маркерами сократимости и роста. Интересно, что тканевый грелин оказался более чувствительным индикатором, чем BNP, биохимических процессов, наблюдаемых при СН [46].

A. Aleksova et al. (2019) оценивали уровень грелина у 266 пациентов с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП) и у 200 пациентов контрольной группы соответствующего возраста, пола и ИМТ. Кроме того, была оценена экспрессия грелина и GHS-R в миокарде 41 пациентов с ДКМП и 11 лиц из контрольной группы. Пациенты с ДКМП имели значительно более низкие концентрации общего, ацилированного и неацилированного грелина по сравнению с контрольной группой (p <0,05 для всех). В контрольной группе отмечена отрицательная корреляция грелина с возрастом, мужским полом и ИМТ. Эти корреляции не отмечены у пациентов с ДКМП. Кроме того, общий грелин был выше у пациентов с более низкой ФВ ЛЖ (<40% ФВ ЛЖ против 40% ≤ ФВ ЛЖ <49% против ФВ ЛЖ ≥50%: 480,8 против 429,7 против 329,5 пг/мл, соответственно, p=0,05). Препропептид грелина экспрессировался больше у пациентов с ДКМП, чем у лиц контрольной группы (p=0,0293), в то время как GHS-R экспрессировался меньше у больных с ДКМП (p <0,001). Отмечена отрицательная корреляционная связь между GHS-R и интерлейкином 1 (IL-1) (r=–0,422, p=0,0103) [47].

M. Elhadidy et al. (2019) исследовали влияние грелина на экспрессию фактора роста эндотелия сосудов-бета (VEGF-B) и Cx-43 у 40 взрослых самцов крыс с кардиомиопатией (КМП), вызванной доксорубицином (DOX-индуцированной КМП). Проводили биохимический и гистопатологический анализы, электрокардиографию (ЭКГ), оценку систолического АД и иммуногистохимическое исследование VEGF-B и Cx-43 в образцах сердечной ткани. Продолжительность исследования составила 14 дней. При DOX-индуцированной КМП крыс выявлены значимые изменения ЭКГ: удлинение интервалов PR, QT, QTC и сегмента ST, уменьшение амплитуды и увеличение продолжительности комплекса QRS, брадикардия. Также было зарегистрировано снижение систолического АД, выявлено гистопатологическое повреждение миокарда в виде тяжелого фиброза со снижением экспрессии Cx-43 и VEGF-B. Лечение грелином привело к значительному улучшению всех исследуемых параметров и, вероятнее всего, было связано с увеличением экспрессии VEGF-B и Cx-43. Авторы резюмировали, что данный пептид является перспективным кардиопротекторным препаратом для пациентов с DOX-индуцированной КМП, но для оценки его терапевтических эффектов необходимы дальнейшие более глубинные исследования [48].

R. Sullivan et al. (2020) изучили образцы биопсии из ЛЖ и левого предсердия у 25 пациентов с клапанными пороками и сохраненной ФВ ЛЖ, из них 13 также имели поражение коронарной артерии (1-я группа). При аутопсии были взятые образцы ткани в контрольной группе (2-я группа — не имевшие заболевания сердца). Используя количественную конфокальную флуоресцентную микроскопию, уровни GHS-R оценивали с использованием Dpr3 (н-октаноила), Lys19 (сульфо-Cy5) грелина (1-19) и определяли иммунофлуоресценцию грелина, BNP и маркера сократимости саркоплазматического ретикулума SERCA2a. Отмечена статистически достоверная положительная корреляционная связь между GHS-R и грелином только в пораженной ткани. Отмечена ассоциация уровней грелина и BNP в ЛЖ. GHS-R, грелин и BNP сильно и достоверно коррелировали с SERCA2a только у больных из 1-й группы [49].

Y. Yin et al. (2020) провели исследование по оценке прогностической ценности биологического маркера грелина у 241 пожилых пациентов с острой сердечной недостаточностью (ОСН). За 14 мес наблюдения зафиксировано 57 смертей и 33 повторные госпитализации, обусловленные СН. Уровни грелина в плазме были значительно повышены у пожилых пациентов с ОСН по сравнению со здоровыми лицами контрольной группы (p <0,001). Пациенты с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями (ССС) имели значительно более высокие исходные уровни маркера (p <0,001). Показатели грелина положительно коррелировали с концентрациями предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) и показателями тяжести СН, также отмечена отрицательная связь с критериями нутритивного статуса (во всех случаях p <0,05). Логарифмически преобразованные уровни грелина были независимо связаны с неблагоприятными ССС (отношение рисков=2,64; 95% доверительный интервал (ДИ)=1,11–6,25, p=0,028). Включение грелина и NT-proBNP в эталонную модель улучшило C-статистику (с 0,742–0,780 и 0,836–0,857; p=0,074 и 0,044 соответственно), что привело к улучшению чистого индекса переклассификации (NRI) (14,42 и 10,45%, p=0,020 и p 0,025 соответственно) и интегрального индекса дискриминации (IDI) (5,64 и 3,60%, в обоих случаях p <0,001). Пациенты, у которых были отмечены указанные выше медианные уровни NT-proBNP и грелина, имели значительно более высокий риск развития неблагоприятных ССС (p <0,001) [50].

Y. Chen et al. (2021) провели проспективное исследование по оценке уровней грелина в плазме крови у пациентов с ОСН. В нем участвовали 92 пациента с ОСН из кардиологического отделения Народной больницы г. Вэйфана (Китайская Народная Республика) и 50 здоровых добровольцев соответствующего возраста и пола (контрольная группа) с мая 2018 по октябрь 2019 года. Уровни грелина были выше у пациентов с ОСН через 1, 3, 12 и 24 ч от момента госпитализации в стационар по сравнению с контрольной группой (во всех случаях p <0,01). Значения пептида через 3 ч от момента поступления у пациентов с ОСН отрицательно коррелировали с конечным диастолическим диаметром ЛЖ и его ФВ (в обоих случаях p <0,05). Неблагоприятные ССС возникли у 48 пациентов с ОСН. Уровни грелина были выше в группе больных с неблагоприятными ССС, чем в группе без неблагоприятных ССС (измеренные через 1 ч (p=0,011) и 3 ч (p=0,034) от момента госпитализации). Многопараметрическая регрессия показала, что концентрация грелина через 3 часа была независимо связана с неблагоприятными CCC (отношение шансов (OR)=0,629; 95% ДИ: 0,515–0,742, p=0,010) [51].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Поиск новых биологических маркеров, изучение их патофизиологической роли и изменения их уровня под действием различных вариантов лечения, позволяют глубже понять патогенетические аспекты развития и течения ССЗ. Новые биомаркеры, такие как фактор роста фибробластов 23, фактор роста фибробластов 15, адреномедуллин, маркер фиброза галектин 3, стимулирующий фактор роста ST2, хемокин-CX3CL1, суррогатный маркер вазопрессина, неоптерин, трансмембранный протеогликан синдекан 1 и другие, все больше находят свое место в реальной клинической практике [52–54]. В настоящее время существуют современные технологии для идентификации новых биологических маркеров. Следующим закономерным шагом, вероятнее всего, станет создание мультимаркерной модели. Для этого потребуется совершенствование биоинформационных технологий, необходимых для анализа большой базы данных. Возможности этой области открывают широкие перспективы не только для обнаружения новых биологических маркеров, но и возможного прогресса в лечении ССЗ [55–57].

В обзоре освещены современные литературные данные о пептидном гормоне грелине. Помимо стимуляции аппетита и регулирования энергетического баланса, грелин и его рецептор ГР оказывают непосредственное воздействие на сердечно-сосудистую систему — противовоспалительное, антиапоптозное, ингибирование симпатической активации, регуляция аутофагии и функции эндотелия. Было показано, что введение грелина положительно влияет на сократимость сердца при различных кардиологических заболеваниях. Эффект грелина реализуется с помощью различных механизмов, включающих непосредственное влияние на кардиомиоциты, клетки эндотелия и активность вегетативной нервной системы. Полученные данные говорят о перспективах использования грелина в качестве нового терапевтического средства для больных кардиологического профиля. Однако грелин не является стабильным пептидом, достаточно легко трансформируется и деградирует, в связи с чем его клиническое применение требует скрупулезной проверки [58]. Грелин влияет на GHS-R1α в центральной нервной системе, стимулируя появление чувства голода, а также действует на рецепторы поджелудочной железы, ингибируя глюкозозависимую секрецию инсулина. Длительное применение грелина может привести к ожирению и снижению толерантности к глюкозе [58]. Необходимо дальнейшее более глубинное понимание роли грелина, а также будущие клинические исследования для определения диагностической, прогностической и возможно терапевтической значимости данного биомаркера [58].

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFORMATION

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Наибольший вклад распределен следующим образом: А.М. Алиева — создание идеи рукописи, поиск литературных источников, написание статьи, окончательное редактирование рукописи; Т.В. Пинчук — кооперация авторского состава, поиск литературных источников; И.Е. Байкова — редактирование текста; Л.М. Шнахова, Р.К. Валиев, Р.А. Аракелян, М.Р. Калова — поиск литературных источников; К.В. Воронкова — научное консультирование статьи; А.М. Рахаев — научное консультирование и поиск литературных источников; И.Г. Никитин — редактирование текста, утверждение окончательного варианта рукописи.

Author’s contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. Author contributions: A.M. Aliyeva created the idea for the manuscript, searched for literary sources, wrote the article, and performed the final editing of the manuscript; T.V. Pinchuk organized cooperation of the authors and searched for literary sources; I.E. Baikova edited the text; L.M. Shnakhova, R.K. Valiev, R.A. Arakelyan, and M.R. Kalova searched for literary sources. K.V. Voronkova performed scientific consultation on the article; A.M. Rakhaev performed scientific consulting and search for literary sources; I.G. Nikitin edited the text and approved the final version of the manuscript.

About the authors

Amina M. Alieva

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: amisha_alieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5416-8579
SPIN-code: 2749-6427

MD, Cand. Sci. (Med.), assistant professor

Russian Federation, 1, Ostrovityanova st., Moscow, 117997

Tatyana V. Pinchuk

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: doktor2000@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-7877-4407

MD, Cand. Sci. (Med.), assistant professor

Russian Federation, 1, Ostrovityanova st., Moscow, 117997

Irina E. Baikova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: 1498553@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0886-6290
SPIN-code: 3054-8884

MD, Cand. Sci. (Med.), assistant professor

Russian Federation, 1, Ostrovityanova st., Moscow, 117997

Lidia M. Shnakhova

I.M. Sechenov First Moscow State Medical University

Email: Shnakhova_I_m@staff.sechenov.ru
ORCID iD: 0000-0003-3000-0987
Russian Federation, Moscow

Kira V. Voronkova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: kiravoronkova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1111-6378
SPIN-code: 1636-7627

MD, Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, 1, Ostrovityanova st., Moscow, 117997

Ramiz K. Valiev

A.S. Loginov Moscow Clinical Scientific and Practical Center

Email: Radiosurgery@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-1613-3716
SPIN-code: 2855-2867

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Alik M. Rakhaev

Kh.M. Berbekov Kabardino-Balkarian State University

Email: alikrahaev@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-9601-1174

MD, Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, Nalchik

Roza A. Arakelyan

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: Elmira.sharm@yandex.ru
Russian Federation, 1, Ostrovityanova st., Moscow, 117997

Marina R. Kalova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: marina717717@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8949-4523
Russian Federation, 1, Ostrovityanova st., Moscow, 117997

Igor G. Nikitin

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: igor.nikitin.64@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1699-0881

MD, Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, 1, Ostrovityanova st., Moscow, 117997

References

Supplementary files