ДИНАМИКА ЭКСКРЕЦИИ С МОЧОЙ МАТРИКСНЫХ БЕЛКОВ ПРИ ПИЕЛОНЕФРИТЕ У ДЕТЕЙ

Полный текст

Одним из основных направлений современной нефрологии является изучение механизмов нефросклероза при инфекции мочевой системы. Интерес исследователей все больше привлекают матриксные металлопротеиназы (ММП), представляющие собой цинксодержащие ферменты, участвующие в процессах расплавления базальной мембраны посредством специфического гидролиза коллагена. ММП-2 и ММП-9 играют решающую роль в эмбриогенезе, ремоделировании и репарации тканей, а также при развитии ряда патологических процессов, таких как ревматоидные артриты, остеоартриты, аневризмы аорты, периодонтиты, аутоимунные поражения кожи и т. д. [3, 12, 14, ]. Тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП) инактивируют ММП в условиях адекватного патофизиологического ответа на острое повреждение [4, 7, 8, 10]. Дисбаланс между ММП-9 и ТИМП-1 является значимым в патогенезе многих заболеваний [11, 17]. Так, при развитии интерстициального фиброза преобладают процессы синтеза белков внеклеточного матрикса и кол-лагеногенеза [1, 12]. Учитывая, что именно эти соединения непосредственно участвуют в процессе фиброгенеза и определяют степень выраженности нефросклероза, мы исследовали состояние систем про- и противовоспалительных протеиназ у 135 детей от 5 до 15 лет с острым и хроническим пиелонефритом (ОП и ХП). В зависимости от варианта течения болезни больные были разделены на 4 группы. 1-ю группу (n = 48) составили больные с острым течением пиелонефрита. Во 2-ю группу были включены дети (n = 26) с обострением хронического пиелонефрита. 3-я группа (n = 27) представлена пациентами с ХП в стадии клинико-лабораторной ремиссии без нарушений уродинамики. В 4-ю группу (n = 34) объединены дети с ХП в сочетании с нарушениями уродинамики (пузырно-мочеточниковый рефлюкс, гидронефроз, мегауретер и т. д.). Референтную группу составили 19 здоровых детей, сопоставимых с больными пиелонефритом по полу и возрасту. Учитывая, что динамика показателей ММП и ТИМП в моче в большей степени отражает характер и интенсивность процессов в почечной паренхиме, всем обследованным больным и детям референтной группы определялась концентрация металлопротеиназ и ТИМП-1 в моче методом иммуноферментного анализа. У детей с активностью ПН исследование проводилось дважды (в начале и после 10-14 дней антибактериальной терапии). Для получения сопоставимых результатов рассчитывалось соотношение ММП-2, ММП-9, ТИМП-1 к уровню креатинина в разовых утренних порциях мочи. У всех больных с активным течением ПН отмечалось существенное повышение экскреции с мочой металло-протеиназ и их тканевого ингибитора по сравнению с таковыми у здоровых сверстников (рис. 1). Пациенты с острым микробно-воспалительным процессом в почках (1-я группа) отличались преимущественным повышением ММП-2 и ТИМП-1 (в 1,5, (p < 0,05, и 1,6 раза (p < 0,05), больше данных показателей во 2-й группе соответственно). Особенностью детей с обострением ХП (2-я группа) было выраженное повышение ММП-9 (в 2 раза выше, чем у больных с ОП; p < 0,01). Больные с ремиссией хронического пиелонефрита (с нарушениями и без нарушений уродинамики) не имели столь существенного повышения экскреции ММП-2 с мочой, как дети с активным воспалительным процессом в почках. При этом продукция ММП-9 у них была достоверно ниже показателей контрольной группы, p < 0,001. Подобные изменения в системе цинксодержащих ферментов могут быть связаны с разнонаправленным действием металлопротеиназ. По-видимому, в группе детей с ОП процесс воспаления идёт по классическим канонам. Таким образом, повышение ММП-2 связано со «стремлением» органа завершить процесс воспаления классическим образом. При остром процессе более выражены инфильтративно-пролиферативные процессы в отличие от течения ХП, где наряду с пролиферацией включаются процессы апоптоза. Исследование показателей экскреции с мочой ММП-2, ММП-9 и ТИМП-1 выявило изменения продукции ферментов у больных ПН в зависимости от динамики воспалительного процесса. После антибактериального лечения у детей с ОП (1-я группа) отмечалось снижение концентрации в моче ме-таллопротеиназ по сравнению с исходными значениями, достигающими практически уровня в контрольной группе (ММП-2 ~ в 2,6 раза, p < 0,001; ММП-9 ~ в 1,8 раза, p < 0,05; ТИПМ-1 ~ в 1,7 раза, p < 0,01). При обследовании пациентов в динамике, через 6 мес после «атаки» ПН, вновь наблюдалось двукратное повышение в моче концентрации ММП-2 (p < 0,001) в сочетании с незначительным нарастанием продукции ММП-9. Уровень экскреции ТИМП-1 на протяжении всего периода наблюдения (после лечения и через 6 мес) продолжал снижаться (рис. 2). Существенное снижение продукции матриксных белков у детей с активностью ПН после курса антибактериальной терапии свидетельствует об эффективности проведенного лечения, однако значительное нарастание ММП-9 после лечения может свидетельствовать об активизации процессов фиброгенеза в пораженном органе. Особенностью детей с ХП в стадии клиниколабораторной ремиссии без нарушений уродинамики было сохраняющееся повышение концентрации ТИМП-1 в моче при снижении продукции металлопротеиназ, что может быть результатом продолжающегося латентного воспалительного процесса в ткани почки с инфильтрацией паренхимы лейкоцитами, вырабатывающими ТИМП-1. Наши данные согласуются с работами M. Chromek и соавт. [6], показавшими наличие очагов острого воспаления внутри хронического в эксперименте. У пациентов с нарушениями уродинамики (4-я группа) продукция ММП-9 и ТИМП-1 была в 1,5 раза ниже таковой в референтной группе (см. рис. 1). Результаты проведенного исследования свидетельствуют о существенных изменениях системы матриксных белков у детей с микробно-воспалительным процессом в почечной паренхиме, что согласуется с результатами исследований M. Chromek и соавт., E. Tenderenda и соавт. [16], подтверждающих значение дисфункции металлопро-теиназ и их ингибиторов в развитии почечного фиброза у детей с ПН. Преимущественное повышение содержания в моче ММП-9 у больных ОП, с одной стороны, может быть результатом интенсивной миграции нейтрофилов в очаг воспаления, с другой - не исключена роль ММП-9 в качестве компенсаторного ингибитора процессов апоптоза при остром повреждении почки в условиях выраженного воспаления и оксидативного стресса [2]. Значительное снижение продукции ММП-2, способ- 10 -6 ОП I I ХП, обострение Группа сравнения ХП, ремиссия, без нарушений уродинамики ХП, ремиссия, с нарушениями уродинамики Рис. 1. Экскреция ММП-2, ММП-9 и ТИМП-1 с мочой у детей с ИМС. ствующей под воздействием трансформирующего фактора роста миграции эпителиоцитов в интерстиций и трансдифференцировке их в миофибробласты, у детей с обострением ХП может свидетельствовать о развитии необратимых структурно-функциональных нарушений в паренхиме органа с формированием рубцовой ткани. Наше предположение согласуется с результатами экспериментальных исследований S. Cheng и соавт. [5], подтвердивших значение ММП-2 в процессах воспаления и фиброгенеза. Существенное снижение продукции матриксных белков у детей с активностью пиелонефрита (острого или хронического) после курса антибактериальной терапии свидетельствует об эффективности проведенного лечения. Однако преимущественное повышение концентрации в моче ММП-2 у детей с хроническим воспалительным процессом также может свидетельствовать о присоединении процесса фиброгенеза, требующего назначения ренопротективной терапии [15]. Отсутствие существенных изменений системы цинксодержащих ферментов у детей с нарушениями уродина- 10 -6 ММП-2 ММП-9 ТИМП-1 Рис. 2. Динамика изменения ММП-2, ММП-9 и ТИМП =1 при ОП до и после лечения и через 6 мес. мики может свидетельствовать об истощении резервных компенсаторных возможностей пораженной ткани, прогрессирующем накоплении экстрацеллюлярного матрикса, что характерно для фиброгенной стадии воспаления с повышением синтеза матричных протеинов на фоне сниженной их деградации. Известно, что снижение активности ММП (особенно ММП-2 и ММП-9) приводит к избыточному накоплению белков внеклеточной мембраны [9, 18]. Помимо этого доказано, что точкой приложения ММП являются не только элементы экстрацеллюларного матрикса (ЭЦМ), но и факторы роста (трансформирующий фактор роста β, фактор роста фибробластов и др), про- и противовоспалительные цитокины и другие соединения, участвующие не только в накоплении и деградации ЭЦМ, но и в реакциях воспаления, клеточного роста пролиферации и фиброзирования [13]. В заключение следует отметить, что, несмотря на то что в формировании нефросклероза при пиелонефрите, несомненно, участвуют несколько факторов, основной причиной, приводящей к развитию почечного фиброза, является, по-видимому, особая предрасположенность организма в целом и почечной ткани в частности к нетипичному течению и исходу воспалительного процесса. По-видимому, существует некоторая группа больных с инфекцией мочевой системы с генетически детерминированной предрасположенностью ткани к разрешению воспаления через рубцевание паренхимы почек. Выявленное нарушение баланса между про- и противовоспалительными, просклеротическими соединениями могут свидетельствовать о нетипичном течении воспаления с последующим образованием очагов склероза. Определение концентрации ММП в моче в динамике может быть использовано в качестве критерия эффективности лечения и прогрессирования нефросклероза при пиелонефрите. Это поможет своевременной коррекции и профилактике нарушений функционального состояния почек при данной патологии, определению тактики лечения и наблюдения за больными с ПН, особенно с нарушениями уродинамики в анамнезе. Работа выполнена на базе Морозовской городской детской клинической больницы.

Об авторах

Юлия Алексеевна Леонтьева

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

Email: leontieva.ju@yandex.ru
аспирант каф. детских болезней лечебного факультета

С. С Паунова

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

Кафедра детских болезней лечебного факультета

А. Г Кучеренко

Научный центр здоровья детей РАМН

И. Е Смирнов

Научный центр здоровья детей РАМН

Л. А Ревенкова

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

Кафедра детских болезней лечебного факультета

Е. А Темерина

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

Кафедра детских болезней лечебного факультета

О. В Анохина

ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России

Кафедра детских болезней лечебного факультета

Список литературы

Дополнительные файлы