The importance of bio-markers in diagnostic and evaluation of prognosis for patients with cardiovascular and pulmonary pathology

Full Text

Х роническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), по оценкам ВОЗ, к 2030 г. выйдет на 3-е место среди причин смерти в мире, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям и инсульту [1]. Несмотря на то что определение ХОБЛ, данное Комитетом глобальной инициативы по ХОБЛ (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease - GOLD), не претерпело значимых изменений в течение десятилетия, накопленные на основании результатов многочисленных исследований данные позволили сделать вывод о недостаточной надежности индивидуального уровня ОФВ1 как показателя степени тяжести течения заболевания, риска развития осложнений. В последние годы в оценке тяжести заболевания акцент сделан на стратификации симптоматики и личном анамнезе обострений, частой коморбид- ности [2]. Масштабное исследование ECLIPSE с участием на 2164 больных ХОБЛ продемонстрировало наличие более чем одного сопутствующего заболевания у 38% пациентов с ХОБЛ [3]. Многие эксперты полагают, что ХОБЛ невозможно рассматривать иначе как мульти- морбидное состояние [4-6]. Сочетание ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний Не вызывает сомнений влияние ХОБЛ на ассоциированные сердечно-сосудистые заболевания, такие как ишемическая болезнь сердца (ИБС), артериальная гипертензия и развитие атеросклероза. Сердечно-сосудистые заболевания встречаются у пациентов с ХОБЛ чаще, чем в общей популяции [7, 8]. Пациенты с ХОБЛ имеют в 2-3 раза больший риск развития кардиоваскулярной смертности [9]. Примерно у 30% пациентов со стабильным течением ХОБЛ можно ожидать наличия сердечной недостаточности (СН) той или иной степени выраженности [10]. Согласно данным популяционных исследований, ведущей причиной госпитализации и летальности больных ХОБЛ служат не дыхательная недостаточность, а сердечно-сосудистые заболевания - ИБС и СН [11, 12]. В исследовании Lung Health Study 5887 больных ХОБЛ I-II стадии наблюдались в течение 5 лет - доля сердечно-сосудистых событий среди причин госпитализации составила 42-48% по сравнению с 14% легочных осложнений [13]. В исследовании Kaiser Permanente (более 45 000 пациентов с ХОБЛ) СН была основной причиной госпитализации [14]. По данным L. Huiart и соавт., среди 2553 случаев смерти больных ХОБЛ ИБС и ее осложнения являются причиной в 36,7% (n = 960), а ХОБЛ - лишь в 14,3% (n = 364) [15]. Схожие данные продемонстрированы в исследовании TORCH [16]. Широко обсуждаемая проблема коморбидности ХОБЛ в последние годы наиболее актуально отражается в вопросах фенотипизации ХОБЛ. В 2010 г. группой экспертов было предложено определение: "фенотип ХОБЛ - характерная черта или комбинация таких черт, которые описывают различия между пациентами с ХОБЛ, связанные клинически значимыми исходами (симптомы, обострения, ответ на терапию, скорость прогрессирования заболевания и смерть)" [17]. В 2010 г. P. Burgel и соавт. сделали попытку разделить ХОБЛ на определенные фенотипы с учетом ряда клинико-функциональных показателей [18]. В результате обследования 322 больных ХОБЛ выделены 4 группы, которые, кроме клинико-функциональных параметров, различались наличием конкретных коморбидных заболеваний. К 1-му фенотипу отнесены больные (n = 44), средний возраст которых составил 58 лет; он характеризовался показателями ограничения воздушного потока, соответствующими GOLD 3-й и 4-й степени, низким индексом массы тела, тяжелой одышкой, частыми обострениями, отличался небольшой частотой сочетания с сердечно-сосудистой патологией. 2-й фенотип (n=89), представленный больными, средний возраст которых составил 68 лет, характеризовался показателями ограничения воздушного потока, соответствующими GOLD 1- й и 2-й степени, избыточной массой тела, небольшой выраженностью одышки и редкими обострениями, более распространенной сопутствующей патологией, такой как артериальная гипертензия у 57,5%, заболевания коронарных артерий у 19,5%, сахарный диабет у 17,5% и хроническая сердечная недостаточность (ХСН) у 12,8%. 3-й и 4-й фенотипы (n = 93 и n = 96 соответственно) были представлены больными со 2-й и 3-й степенью ограничения воздушного потока по GOLD и средней частотой обострения ХОБЛ; больные, отнесенные к 4-му фенотипу, различались более пожилым возрастом (средний - 72,5 года) и более высоким распространением сопутствующих заболеваний (в первую очередь ХСН - 35,6% и заболевания коронарных артерий - 22,8%). С этой позиции большой интерес представляют пациенты, отнесенные ко 2-му и 4- му фенотипам, среди которых сердечно-сосудистая патология занимает ведущее место. Значение маркеров хронического воспаления при ХОБЛ и ИБС При широко изученных механизмах развития и течения ХОБЛ в настоящее время остается множество вопросов, затрагивающих механизмы формирования коморбидной патологии у данной категории больных. Большинство экспертов данную проблему связывают с наличием персистирующего системного воспаления низких градаций и его выраженностью. Традиционно оцениваемыми маркерами воспаления являются лейкоциты, белки острой фазы, фибриноген. Длительность периода полувыведения их из плазмы, меньше вариаций в ежедневных уровнях и стабильность in vivo и ex vivo делают их привлекательными в качестве диагностических критериев [19]. C-реактивный белок (С-РБ) является одним из самых чувствительных и ранних индикаторов бактериальных и вирусных инфекций, а также хронических воспалительных состояний [20]. Концентрация С-РБ в крови имеет высокую корреляцию с активностью заболевания, стадией процесса. Уровень С-РБ быстро и многократно увеличивается при воспалениях различной природы и локализации. С-РБ участвует в активации комплемента, моноцитов, стимулировании экспрессии молекул адгезии ICAM-1, sVCAM-1, sE-селектина на поверхности эндотелия, связывании и модификации липидов низкой плотности. Установлено, что С-РБ активно вовлекается в процессы атеротромбоза, включая дисрегуляцию фибри- нолиза посредством увеличения экспрессии и активности циркулирующего ингибитора активатора плазминогена [21], а также принимает участие в развитии дисфункции эндотелия артерий [22]. У больных со стабильной ХОБЛ уровень С-РБ коррелирует с показателями функции легких и индексом BODE и в то же время тесно связан с насыщением артериальной крови кислородом и результатами теста с 6-минутной ходьбой [23, 24]. В исследовании NHANES у 4803 пациентов с легкой и средней степенью тяжести ХОБЛ С-РБ продемонстрировал взаимосвязь с частотой сердечно-сосудистых событий (инфаркт, инсульт, смерть от ИБС или инсульта), что может служить предиктором сердечно-сосудистой смертности [25]. Для тяжелой ХОБЛ такой закономерности не выявлено [26]. В 2012 г. группа авторов проанализировала данные проведенных ранее исследований Copenhagen City Heart Study и Copenhagen General Population, показав корреляцию повышенных уровней С-РБ, фибриногена и лейкоцитов с частотой коморбид- ной патологии у 8656 лиц с ХОБЛ [27]. Отмечено, что нарастание концентрации фибриногена в сыворотке крови при обострении ХОБЛ столь стремительно (в 5 раз в течение 24 ч), что риск внезапных тромботических событий на фоне очередного обострения весьма высок как у коморбидных сосудистых пациентов, так и у больных ХОБЛ, не отягощенных соматически. В связи с этим повышение концентрации фибриногена в плазме крови рассматривается как независимый предиктор декомпенсации сердечно-сосудистых заболеваний [28] и один из ключевых факторов, учитываемых при стратификации тяжести прогноза у больных ХОБЛ [29]. Наиболее важным классом биологически активных веществ, оказывающих иммуновоспалительное действие, являются цитокины - класс растворимых пептидных медиаторов иммунной системы, необходимых для ее развития, функционирования и взаимодействия с другими системами организма. Цитокины образуют общую для организма систему гомеостатической регуляции клеточных функций, посредством которой регулируется характер, глубина и продолжительность воспаления и иммунного ответа организма. В случае несостоятельности местных защитных реакций цитокины попадают в циркуляцию, их действие проявляется на системном уровне. Им свойственна плейотропность биологического действия, т. е. один и тот же цитокин может действовать на различные клетки-мишени, регулируя их функцию. Также для них характерна взаимозаменяемость биологического действия - несколько разных цитоки- нов могут давать один и тот же биологический эффект либо обладать похожей активностью [30]. Эти пептиды классифицируются по их биохимическим и биологическим свойствам, по типам рецепторов, по строению и т.д. По биологическим свойствам их разделяют на интерлейкины (ИЛ), интерфероны (ИФН), фактор некроза опухоли (ФНО), колониестимулирующие факторы, хемо- кины, факторы роста [31]. В зависимости от воздействия на воспалительный процесс цитокины подразделяются на 2 группы: провоспалительные - ИЛ-1, 6, 8, ФНОа и противовоспалительные - ИЛ-4, 10, трансформирующий фактор роста в [32, 33]. Именно активации цито- кинового звена хронического системного воспаления при ХОБЛ приписывается значительный вклад в развитие и прогрессирование сердечно-сосудистой патологии. Ци- токины дают отрицательный инотропный эффект, стимулируют синтез факторов свертывания, повышают проницаемость капилляров, способствуют прогрессированию гипертрофии миокарда и участвуют в процессах ремоделирования левого желудочка [34, 35]. ФНОа известен как один из наиболее мощных пролиферативных и провоспалительных медиаторов, модулирующих экспрессию адгезивных молекул, стимулирующих продукцию моноцитами цитокинов и металло- протеиназ, инициирующий процессы апоптоза. ФНОа связывается со специфическими мембранными рецепторами, которые экспрессируются многими клетками, в том числе кардиомиоцитами и клетками сосудистого эндотелия. Кардиомиоциты самостоятельно способны продуцировать ФНОа при диастолическом напряжении стенки миокарда, причем чем выше уровень конечного диастолического давления в левом желудочке, тем больше количество производимого цитокина [34]. При воздействии ФНОа на клетки эндотелия происходят изменение электрического потенциала мембраны эндоте- лиоцита, стимуляция синтеза ИЛ-6, стимуляция фактора активации тромбоцитов и повышение прокоагулянтной активности [30]. В мышечной ткани ФНОа вызывает снижение трансмембранного потенциала клетки, активацию процессов гликогенолиза и гексозного транспорта, усиливает выброс лактата и аминокислот из периферических тканей, происходит активный распад протеинов; в соединительной ткани ФНОа стимулирует синтез ИЛ-6, простагландинов и коллагеназ, выброс фактора роста фибробластов, резорбцию костной ткани и выброс кальция [37]. Воздействуя на клетки мозга, ФНОа стимулирует продукцию простагландинов (следствие - лихорадка), снижение активности глюкозозависимых нейронов гипоталамуса (следствие - анорексия), усиление выброса адренокортикотропного гормона; в печени ФНОа усиливает синтез острофазовых протеинов, снижает синтез альбумина, активирует глюкагонзави- симый захват аминокислот, стимулирует липогенез. Известно о значительном увеличении титра ФНОа у больных с тяжелой ХСН и отсутствии такового у пациентов с дисфункцией левого желудочка легкой степени [36], о повышенной продукции ИЛ-6 и 8 при острой СН и ХСН независимо от степени ее тяжести, об увеличенном содержании ИЛДа в крови больных с ХСН I-II ФК в сравнении со здоровыми лицами и о корреляции его уровня с концентрацией предсердной фракции на- трийуретического пептида (НУП) и инсулиноподобного фактора роста [37]. Отмечено повышение уровня ФНОа в крови у больных с асимптоматическими формами дисфункции левого желудочка сердца [38]. ИЛ-6 синтезируется различными клетками организма, включая моноциты, лимфоциты, фибробласты и эндотелиоциты, гепатоциты и пр. Среди множества эффектов ИЛ-6 следует отметить его роль в системном воспалении как основного медиатора, стимулирующего выработку белков острой фазы гепатоцитами. С помощью ИЛ-6 активируются также клетки эндотелия, моноциты и происходят прокоагуляционные реакции. По данным экспериментальных исследований высокий титр ИЛ-6, так же как и ФНОа, способствует ухудшению прогноза результата лечения больных СН [33]. Установлено, что повышение функционального класса СН сопровождается увеличением плазменного пула циркулирующих ИЛ-6 [39]. Выявлена линейная корреляция уровней ИЛ-6 и ФНОа в крови больных с асимптоматической и симптоматической дисфункцией левого желудочка, негативная корреляция их уровней и показателя выживаемости больных с застойной ХСН III-IV ФК. Таким образом, были установлены взаимосвязь биосинтеза ИЛ-6 и ФНОа и то, что концентрация ИЛ-6 в плазме крови является более корректным предиктором выживаемости [37]. К группе гормонов, продуцируемых нейроэндокринными клетками и выполняющих ряд важных функций в системном воспалительном ответе - гормокинов (hormokines), также привлечено внимание в качестве значимых маркеров в период обострения. Прокальци- тонин представляет собой пептид - предшественник гормона кальцитонина, изучение его уровня показало, что он может быть полезен в качестве маркера бактериальной инфекции, прогноза заболевания, оценки ответа на антибактериальную терапию [40, 41]. Тот факт, что прокальцитонин - единственный маркер, на уровень которого не влияет применение кортикостероидов, делает его полезным для мониторинга эффективности лечения при необходимости совместного использования антибактериальных препаратов и кортикостероидов при обострении ХОБЛ [42]. Представителем гормокинов является адреномедуллин, также обладающий важными иммунологическими, метаболическими свойствами. Повышение уровня предшественника адреномедуллина (проадреномедуллина) у больных с обострением ХОБЛ ассоциировалось с риском летального исхода в течение последующих двух лет [43]. Неоптерин, 2-амино-4-гидрокси-6-птеридин, синтезируемый макрофагами и моноцитами после индукции интерфероном-C, - маркер активации клеточного иммунитета при инфекциях, вызванных внутриклеточными возбудителями. Его уровень был более высоким у пациентов со стабильной ХОБЛ по сравнению с контрольной группой [44, 45]. Более высокий уровень растворимой формы триггерного рецептора, экспрессированного на миелоидных клетках (sTREM-1), выявленный у пациентов со стабильной ХОБЛ по сравнению с контрольной группой, коррелировал со снижением легочной функции [46]. Маркеры баланса коллагена НУП, высокий уровень которых ассоциируется с органическим поражением сердца, его гемодинамиче- ской перегрузкой и неблагоприятным прогнозом, также становятся предметом изучения у больных ХОБЛ. При этом уровень предсердного НУП был выше у пациентов с обострением ХОБЛ, пневмонией, чем в контрольной группе, но не продемонстрировал корреляции с тяжестью заболевания [47, 48]. В другом исследовании повышенный уровень мозгового НУП ассоциировался с потребностью в интенсивной терапии в период обострения заболевания, но не отражал кратко- и долгосрочный прогноз у больных ХОБЛ [43]. Другие биомаркеры неблагоприятного течения ХОБЛ и ИБС Традиционно признаком, сопутствующим ХОБЛ, считалось наличие полицитемии (эритроцитоза) как следствие гипоксемии, курения, активации ренин-ан- гиотензин-альдостероновой системы. Вопреки этому недавние исследования показали высокую частоту распространения анемии у больных ХОБЛ [49, 50]. В исследовании C. Cote из 683 амбулаторных больных ХОБЛ анемия была у 17%, в то время как полицитемия - у 6% [51]. Основной причиной анемии у больных ХОБЛ является системное воспаление. Сывороточные цитокины и хемокины могут нарушать основные этапы гемопоэза, возможными механизмами анемии при ХОБЛ являются укорочение времени жизни эритроцитов, нарушение мобилизации и утилизации железа, ослабление ответа костного мозга на действие эритропоэтина [52]. ИЛ-1, 6, ФНОа на уровне межклеточного взаимодействия ингибируют эритропоэтин [53, 54]. Наличие анемии негативно связано с выживаемостью больных ХОБЛ. В исследовании ANTADIR была выявлена обратная ассоциация между уровнем гема- токрита и выживаемостью больных ХОБЛ: у больных с гематокритом менее 35% 3-летняя выживаемость составляла лишь 24%, в то время как у больных с гемато- критом 55%-70% [55]. Выявлена ассоциация анемии с выраженностью кахексии у больных ХОБЛ [56]. В свою очередь M. John и соавт. отметили, что 13% пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ без дефицита массы тела имеют высокий уровень эритропоэтина при низких значениях содержания гемоглобина и эритроцитов [57]. По данным исследования CHARM, у 40-50% больных с ХСН выявляется анемия, причем с увеличением тяжести ХСН она становится более выраженной [58]. Содержание эритропоэтина в крови может служить предиктором смертности и сопряжено с частотой госпитализации пациентов с ХСН [59]. У 217 больных с ХСН, наблюдаемых в течение 24 мес, уровень эритропоэтина был эффективным предиктором смертности и частоты повторной госпитализации, независимо от уровня гемоглобина, причем повышение его уровня коррелировало с повышенными уровнями С-РБ и НУП [60]. Количество различных биомаркеров, как уже применяемых в клинике, так и разрабатываемых экспериментально, стремительно растет. При этом исследователи столкнулись с их высокой биологической вариабельностью, не всегда достижимой приемлемой точностью измерения, существованием ассоциации между уровнем циркулирующих маркеров, в основном цитокинов, гендерными, возрастными, этническими различиями и прочими факторами, которые могут оказывать негативное влияние на клиническую интерпретацию полученных данных. Рассмотренные патологические механизмы ассоциации ИБС и ХОБЛ говорят о взаимно утяжеляющем влиянии данных патологий. Коморбидность вносит неоспоримый вклад в особенности развития и прогрессирования этих заболеваний. Наличие сочетанных соматических заболеваний характерно для большинства терапевтических больных, в то же время наличие сопутствующего заболевания зачастую служит критерием исключения из клинического исследования. Более того, большинство исследований проведены у пациентов в стадиях клинической манифестации болезни (тяжелой стадии ХОБЛ, систолической дисфункции левого желудочка). Нет данных о пациентах с бессимптомным течением ХОБЛ. Перспектива в оценке коморбидности ХОБЛ лежит в применении многоплановых показателей, использующих клинические параметры в сочетании с новыми высокотехнологичными. Дальнейшие работы требуются для того, чтобы определить возможность использования биомаркеров как мишени для терапевтического воздействия при коморбидных заболеваниях.

About the authors

Elena A. Demochko

“The polyclinic №1” of the executive office of President of the Russian Federation

Email: demochko@mail.ru
therapeutist 119002, Moscow, Russia

L. O Minushkina

“The teaching and research medical center” of the executive office of President of the Russian Federation

121359, Moscow, Russia

References

Supplementary files