The algorithm of evaluation of interchangeability of pharmaceuticals

Full Text

С овременное состояние мирового фармацевтического рынка в совокупности с новыми экономическими реалиями в Российской Федерации обусловило необходимость оптимизации расходования бюджетных средств для лекарственного обеспечения населения. Одним из способов снижения затрат на закупку лекарственных препаратов является использование воспроизведенных лекарственных средств. В Российской Федерации к 2020 г. планируется реализовать программу импортозамещения воспроизведенными препаратами отечественного производства. В связи с этим возникла необходимость разработки концептуальных принципов взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения. Отсутствие законодательных основ данной проблемы было восполнено принятием Федерального закона от 22.12.2014 № 429-фЗ «О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств"». Тем не менее остается нереализованной разработка современной системы оценки взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения. Научное обоснование, разработка и совершенствование методологии оценки взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения является актуальной научно-исследовательской проблемой. Настоящая работа посвящена алгоритму оценки взаимозаменяемости лекарственных препаратов. Новый термин «взаимозаменяемые препараты» будет использоваться в российском здравоохранении с 1 июля 2015 г. [1]. При этом необходимо доказать возможность заменяемости воспроизведенного препарата по отношению к референтному (оригинальному). Взаимозаменяемыми будут считаться лекарственные препараты с доказанной терапевтической или биоэквивалентностью, имеющие эквивалентный (или сопоставимый - для биоаналогов) качественный и количественный состав действующих веществ, вспомогательных веществ, лекарственную форму и идентичный путь введения и способ применения, произведенные в соответствии с требованиям правил надлежащей производственной практики. Введение этого термина связано с возникшей необходимостью сокращения затрат на лекарственное обеспечение и преследует следующие цели: социально-экономические (снижение расходования бюджетных средств при закупке лекарственных средств, ценовая доступность, создание дополнительной конкуренции референтных и воспроизведенных лекарственных препаратов в части объема рынка и совершенствования потребительских характеристик) и фармакотерапевтические (возможность замены одного препарата на другой, сравнимость эффективности, безопасности и качества) [2]. В Российской Федерации в отличие от других стран термин «взаимозаменяемость лекарственных препаратов» является социально-экономическим воплощением их терапевтической, биологической и фармацевтической эквивалентности. Решение о взаимозаменяемости лекарственных препаратов будет приниматься Минздравом России на основании заключения комиссии экспертов ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России при государственной регистрации лекарственного препарата в Российской Федерации либо при внесении изменений в нормативные документы уже зарегистрированного в Российской Федерации лекарственного препарата, либо при проведении повторной оценки взаимозаменяемости [1]. Подготовке экспертного заключения предшествует экспертиза документов заявителя, требующая единого, обоснованного и регламентированного законодательством порядка действий. В связи с этим возникла необходимость разработки правил определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов, о чем свидетельствует письмо № 20-2/1384 от 22.12.2014 Департамента государственного регулирования обращения лекарственных средств Минздрава России с просьбой о представлении проекта таких правил. Это письмо стало основанием для разработки алгоритма определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов, учитывающих требования новой нормативно-правовой базы [1-3]. При разработке данного алгоритма авторами был использован текст Федерального закона от 22.12.2014 № 429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон "Об обращении лекарственных средств"» [1] с учетом опыта организации работы экспертной организации [4], данных научной литературы [5], передового зарубежного опыта оценки биоэквивалентности, терапевтической эквивалентности и взаимозаменяемости, прежде всего США и Европейского союза [5-7]. Алгоритм оценки взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения состоит из четырех последовательных этапов. На первом этапе оценки взаимозаменяемости Минздрав России дает задание федеральному экспертному учреждению провести оценку соответствия референтного и воспроизведенного (или биоаналогового) лекарственного препарата предъявляемым к ним законодательным требованиям, а также комплектности представленных заявителем документов и решить вопрос о том, в какие подразделения экспертного учреждения следует направить материалы, подлежащие в дальнейшем экспертизе. С 1 июля 2015 г. до 31 декабря 2016 г. держатели или владельцы регистрационных удостоверений лекарственных препаратов для медицинского применения имеют право подать заявления об определении взаимозаменяемости в порядке, установленном для внесения изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный до 1 июля 2015 г. лекарственный препарат для медицинского применения. В отношении этих препаратов с 1 июля 2015 г. до 31 декабря 2017 г. Минздрав России выдает задание экспертному учреждению на 2015-2017 гг. по определению их взаимозаменяемости [1]. Кроме того, с 1 июля 2015 г. при подаче заявителем в Минздрав России материалов в составе регистрационного досье на впервые регистрируемые лекарственные препараты определение их взаимозаменяемости будет осуществляться в рамках процедуры их государственной регистрации [1]. Оценка взаимозаменяемости не будет проводиться при регистрации оригинальных лекарственных препаратов, которые впоследствии могут стать референтными, ввиду отсутствия у них зарегистрированных аналогов. В соответствии с требованиями, установленными нормативно-правовыми документами, оценка взаимозаменяемости не проводится в отношении лекарственных растительных препаратов, гомеопатических лекарственных препаратов, лекарственных препаратов, которые разрешены для медицинского применения в Российской Федерации более 20 лет и в отношении которых невозможно проведение исследования их биоэквивалентности [1, 3]. В случае, если лекарственный препарат, представленный заявителем, не относится к перечисленным средствам, необходимо перейти к следующему, второму этапу алгоритма. При невыполнении этого условия ко - миссией экспертов дается отрицательное заключение. На втором, третьем и четвертом этапах комиссией экспертов ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России проводятся определение, пересмотр или подтверждение взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения. На втором и третьем этапах оценки взаимозаменяемости в экспертном учреждении проводится экспертная оценка референтного и воспроизведенного (или биоана- логового) лекарственных препаратов на их соответствие требованиям, установленным законодательством. Референтный лекарственный препарат должен отвечать двум требованиям: это должен быть препарат, зарегистрированный в Российской Федерации впервые (первым из всех возможных аналогов), и его качество, эффективность и безопасность должны быть доказаны на основании результатов доклинических исследований лекарственных средств и клинических исследований лекарственных препаратов, проведенных в соответствии с требованиями части 3 ст. 18 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» [1, 3]. Если оба этих требования выполнены, то препарат признается референтным и может быть использован для оценки терапевтической или биоэквивалентности, качества, эффективности и безопасности воспроизведенного или биоаналогового (биоподобного) лекарственного препарата. Если референтный препарат отвечает указанным требованиям, необходимо перейти к следующему, третьему этапу алгоритма. При невыполнении этого условия ко - миссией экспертов дается отрицательное заключение. На третьем этапе алгоритма проводится экспертиза воспроизведенного (или биоаналогового) лекарственного препарата. Воспроизведенный лекарственный препарат - это препарат, который должен иметь такой же качественный и количественный состав действующих веществ в такой же лекарственной форме, что и референтный лекарственный препарат. Его терапевтическая эквивалентность или биоэквивалентность референтному лекарственному препарату должна быть подтверждена клиническим исследованием. Биоаналоговый (био- подобный) лекарственный препарат (биоаналог) должен быть сходен с референтным биологическим лекарственным препаратом по параметрам качества, эффективности и безопасности. Кроме того, он должен производиться в такой же лекарственной форме, что и препарат сравнения, и иметь идентичные пути введения и способ применения [1]. При наличии результатов проведения экспертизы референтного и воспроизведенного (или биоаналогового) лекарственных препаратов, однозначно указывающих на их соответствие предъявляемым к ним требованиям на втором и третьем этапах, производится оценка взаимозаменяемости этих препаратов на четвертом этапе экспертизы. При невыполнении этого условия комиссией экспертов дается отрицательное заключение. Сравнение референтного и воспроизведенного (или биоаналогового) препаратов на четвертом этапе проводится по следующим шести параметрам [1]: 1. Эквивалентность качественных и количественных характеристик фармацевтических субстанций, за исключением биоаналогов, для которых допустима их сопоставимость. При этом в соответствии с требованиями, установленными законодательством [1], использование различных солей, эфиров, комплексов, изомеров, кристаллических форм и других производных одного и того же действующего вещества не является препятствием для взаимозаменяемости лекарственных препаратов, если при проведении исследования биоэквивалентности или (в случае невозможности проведения этого исследования) терапевтической эквивалентности лекарственного препарата доказано отсутствие клинически значимых различий фармакокинетики и (или) безопасности и эффективности лекарственного препарата для медицинского применения. 2. Эквивалентность лекарственной формы референтного и воспроизведенного препаратов. Под эквивалентными лекарственными формами понимают разные лекарственные формы (одинаковые лекарственные формы принято называть идентичными), имеющие одинаковые пути введения и способ применения, обладающие сопоставимыми фармакокинетическими и фармакологическими характеристиками и обеспечивающие достижение необходимого клинического эффекта. Различия лекарственных форм не являются препятствием для признания препартов взаимозаменяемыми, если при проведении исследования биоэквивалентности или (в случае невозможности проведения этого исследования) терапевтической эквивалентности лекарственного препарата доказано отсутствие клинически значимых различий фармакокинетики и (или) безопасности и эффективности референтного и воспроизведенного препаратов. 3. Эквивалентность или сопоставимость состава вспомогательных веществ референтного и воспроизведенного препаратов. Различия в составах вспомогательных веществ референтного и воспроизведенного препаратов не являются препятствием для признания их взаимозаменяемыми, если при проведении исследования биоэквивалентности или (в случае невозможности проведения этого исследования) терапевтической эквивалентности лекарственного препарата доказано отсутствие клинически значимых различий фармакокинетики и (или) безопасности и эффективности референтного и воспроизведенного препаратов. При этом никакие различия в составах вспомогательных веществ не должны приводить к возникновению серьезных нежелательных реакций при проведении предрегистрационных или по- стрегистрационных клинических исследований и при пострегистрационном мониторинге эффективности и безопасности у отдельных групп пациентов, т. е. у пациентов с определенным заболеванием или состоянием, обусловливающим риск развития таких реакций. 4. Идентичность пути введения и способа применения референтного и воспроизведенного препаратов. Идентичность подразумевает полное (дословное) совпадение описаний пути введения и способа применения в тексте инструкций по применению. Допустимо наличие лексических, синтаксических и пунктуационных различий, не влияющих на понимание информации об идентичности пути введения и способа применения. В данном случае решение принимается на основании экспертного заключения. 5. Отсутствие клинически значимых различий при проведении исследования биоэквивалентности лекарственного препарата или (в случае невозможности проведения этого исследования) отсутствие клинически значимых различий показателей безопасности и эффективности лекарственного препарата при проведении исследования терапевтической эквивалентности. Начиная с 01.01.2016 г. данный параметр неприменим в случаях, если воспроизведенный лекарственный препарат предназначен для парентерального (подкожного, внутримышечного, внутривенного, внутриглазного, внутрипо- лостного, внутрисуставного, внутрикоронарного) введения и представляет собой водный раствор или раствор для перорального применения, либо произведен в форме порошка или лиофилизата для приготовления раствора, либо является газом или ушным, или глазным лекарственным препаратом, произведенным в форме водного раствора, либо предназначен для местного применения и приготовлен в форме водного раствора, либо представляет собой водный раствор для использования в форме ингаляции с помощью небулайзера или в качестве назального спрея, применяемого с помощью сходных устройств [1, 3]. Исключение составляют биоаналоги, в отношении которых в любом случае должны быть представлены данные (с соответствующим выводом (заключением) в отчете о клиническом исследовании) об отсутствии клинически значимых различий показателей безопасности, эффективности и иммуногенности лекарственного препарата по результатам клинических исследований [1]. При проведении клинического исследования терапевтической эквивалентности референтного и воспроизведенного препаратов должны быть представлены сведения об отсутствии клинически значимых различий показателей безопасности и эффективности лекарственного препарата. Отчет должен содержать обоснованные заключения (выводы) об установлении одинаковых свойств референтного и воспроизведенного препаратов в определенной лекарственной форме, а также о наличии одинаковых показателей безопасности и эффективности лекарственных препаратов, одинаковых клинических эффектов при их применении. 6. Соответствие производителя лекарственного средства требованиям надлежащей производственной практики. Этот параметр должен быть подтвержден наличием лицензии на производство или заключения о соответствии условий производства лекарственных средств требованиям правил надлежащей производственной практики [1, 3], выданных уполномоченным органом страны производителя. При проведении сравнения первых пяти параметров потенциально возможны две ситуации: полная идентичность параметров референтного препарата с представленным для оценки препаратом либо наличие несущественных различий показателей, связанных со стилем изложения текста, и т.п. Оценка степени существенности такого различия и его допустимости будет проводиться на основании экспертного мнения. Наличие существенных различий является основанием для отрицательного заключения комиссии экспертов. При наличии замечаний к представленным документам заявителю могут быть направлены запросы, на которые необходимо отреагировать, представив полную и достоверную информацию в разрешенные сроки [3]. Положительное заключение о взаимозаменяемости воспроизведенного (или биоаналогового) и референтного препарата должно быть сделано при положительной оценке экспертами на каждом из этапов экспертизы в соответствии с предложенным алгоритмом. Отрицательная оценка экспертами на любом (даже одном) из этапов экспертизы является основанием для отказа в признании препарата взаимозаменяемым с референтным. В случае несогласия заявителя с заключением эксперта должна быть проведена повторная оценка представленной документации и препарата комиссией экспертов в соответствии с предложенным алгоритмом [1]. Информация о взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения подлежит включению в государственный реестр лекарственных средств с 1 января 2018 г., а использование результатов определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения допускается с 1 января 2018 г. [1]. Таким образом, на основе анализа нормативно-правовой базы, результатов собственных исследований и передового опыта работы зарубежных научных и регуляторных организаций разработан алгоритм оценки взаимозаменяемости лекарственных препаратов, позволяющий упорядочить и оптимизировать процесс экспертизы, включая подготовку научно обоснованного экспертного заключения. Внедрение разработанного алгоритма позволит минимизировать ошибки при проведении экспертизы взаимозаменяемости лекарственных препаратов, обусловленные субъективными факторами. В дальнейшем планируется проведение оценки результатов практического использования данного алгоритма при оценке взаимозаменяемости лекарственных препаратов и его совершенствование.

About the authors

Boris K. Romanov

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

Email: Romanov@expmed.ru
MD, PHD, DSc 127051 Moscow, Russia

I. V Sakaeva

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051 Moscow, Russia

N. D Bunyatyan

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051 Moscow, Russia

A. N Vasilyev

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051 Moscow, Russia

V. P Bondarev

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051 Moscow, Russia

A. B Prokofyev

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051 Moscow, Russia

R. I Yagudina

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051 Moscow, Russia

R. N Alyautdin

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051 Moscow, Russia

E. L Kovaleva

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051 Moscow, Russia

A. P Pereversev

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051 Moscow, Russia

K. E Zatolochina

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051 Moscow, Russia

A. S Kazakov

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051 Moscow, Russia

A. V Komratov

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051 Moscow, Russia

K. A Koshechkin

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051 Moscow, Russia

E. Yu Pasternak

The research center of expertise of means of medical application of Minzdrav of Russia

127051 Moscow, Russia

References

Supplementary files