СРАВНИТЕЛЬНОЕ ИЗУЧЕНИЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТИ КОМПЛЕКСОВ АЦЕТАТА ЦИНКА С N-ПРОПАРГИЛИМИДАЗОЛОМ И 3-ГИДРОКСИПИРИДИНОМ

Полный текст

Введение Фармакотерапия гипоксии является важной проблемой для медицинской науки в целом и ее научно-практических областей: военной, космической, авиационной и спортивной медицины. Современные средства фармакологической коррекции кислородной недостаточности, к сожалению, не соответствуют требованиям врачей вследствие слабой эффективности, узкого диапазона активных доз и нежелательного побочного действия. Поиск и разработка новых высокоэффективных антигипоксических средств остаются важными задачами современной экспериментальной и клинической фармакологии. Синтезированные в лаборатории акад. РАН Б.А. Трофимова Иркутского института химии им. А.Е. Фаворского СО РАН комплексы цинка с N-алкенилимидазолами продемонстрировали антигипоксическую активность на разных моделях острой гипоксии в широком диапазоне доз [1-3]. Цинк занимает особое место в ряду эссенциальных микроэлементов и перспективен для создания высокоэффективных металлокомплексных соединений. Существует около 3000 белков, взаимодействующих с этим элементом [4, 5], значительная часть которых - транскрипционные факторы типа «цинковый палец», необходимые для активации многих тысяч генов [6]. Цинк - единственный металл, представленный во всех классах ферментов. Известно более 300 ферментных систем, участвующих в различных видах обмена, где он необходим для реализации многих биохимических процессов [4, 7]. Цинк играет важную роль в выполнении функций ДНК- и РНК-полимераз, фермента ключевой реакции биосинтеза гема, цитохромов дыхательной цепи и P450, каталазы, миело- и тиреопероксидазы, цитохромоксидазы, карбоангидразы, карбоксипептидазы и др. [8, 9]. В составе супероксиддисмутазы цинк действует как мощный антиоксидант, предотвращая процесс перекисного окисления липидов и защищая мембраны клеток от повреждения, в том числе при воспалительных процессах [10, 11]. Цинк активирует синтез металлотионеинов, выполняя роль антиоксиданта репаративного действия [12, 13]. Цель настоящей работы -сравнительное изучение антигипоксического действия комплексных соединений ацетата цинка с N-пропаргилимидазолом и 3-гидроксипиридином [14, 15], в том числе комплексов, иммобилизованных на сульфатированном арабиногалактане, и известных антигипоксантов и/или антиоксидантов: этомерзола, мексидола, нооглютила и гипоксена. Материал и методы В сравнительном аспекте исследован защитный эффект в условиях острой гипоксии разного генеза комплексов ацетата цинка с N-пропаргилимидазолом под шифром БИС-N, 3-гидроксипиридином под шифром БИС-3 и данных комплексов, иммобилизованных на сульфатированном арабиногалактане (g-7 и g-8). Химические формулы исследованных соединений приведены в табл. 1. В качестве лекарственных средств сравнения были взяты химически чистые субстанции этомерзола и нооглютила, а также лекарственные формы мексидола (ООО "НПК «Фармасофт», Россия) и гипоксена (ЗАО «Корпорация Олифен», Россия). Опыты проведены на 1350 белых нелинейных мышах-самцах массой 18-23 г в соответствии со статьей 11-й Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации (1964) и правилами лабораторной практики (Приказ Минздравсоцразвития РФ от 23.08.10 г. № 708н). Содержание, питание, уход за животными и выведение их из эксперимента осуществляли согласно требованиям ГОСТ Р от 02.12.09 53434-2009 "Принципы надлежащей лабораторной практики (GLP)" [16]. Животных доставляли из Центрального питомника лабораторных животных РАМН (Московская обл., пос. Андреевка) и содержали на стандартной диете в условиях свободного доступа к водопроводной очищенной воде. Эксперименты проводили после 20-дневной адаптации мышей в виварии. Животных содержали в соответствии с нормами группового размещения в вентилируемых клетках при температуре 18-20oC и относительной влажности воздуха 60-70% в естественных условиях освещенности. В каждой серии опытов были контрольная и опытная группы, включающие животных одинаковой массы. Исследуемые соединения вводили внутрибрюшинно (в/б) за 1 ч до начала эксперимента в диапазоне доз от не вызывающих эффекта до оказывающих токсическое действие. Лекарственные средства сравнения вводили тем же путем в дозах, которые, по данным литературы, проявляют эффект при той или иной патологии [1-3]. Животным контрольных групп тем же путем и в тот же срок вводили равный объем дистиллированной воды. Острую токсичность определяли вычислением ЛД16, ЛД50, ЛД84 с использованием принятой методики [17] и согласно классификации химических веществ [18]. Антигипоксическую активность соединений оценивали в условиях острой гипобарической гипоксии (ОГБГ), острой гипоксии с гиперкапнией (ОГГК), острой гемической гипоксии (ОГГ), острой гистотоксической гипоксии (ОГТГ)1. Антигипоксическое действие веществ оценивали по длительности жизни животных в минутах. Результаты исследования обрабатывали с помощью компьютерной программы Microsoft Excel XP в среде Windows XP и STATISTICA 6.0. Нормальность выборок проверяли с использованием критерия Шапиро-Уилка. Для вариационного ряда выборки определяли среднюю арифметическую величину (М) и ее ошибку (m). Выборки имели близкое к нормальному распределение, поэтому значимость различий между экспериментальными группами определяли с помощью одномерного дисперсионного анализа с дальнейшей обработкой методом множественных сравнений Стьюдента с поправкой Бонферрони. Значение средней арифметической величины у животных опытной группы определяли по отношению к контролю, который принимали за 100%, а ее ошибку выражали в процентах к средней арифметической величине. При таких расчетах М±m представлены в процентах. Результаты исследований Согласно оценке острой токсичности, исследованные комплексы цинка относятся к классу умеренно токсичных соединений. ЛД50 для мышей при внутрибрюшинном введении находится в диапазоне 113-160 мг/кг. Установлено, что антигипоксический эффект исследуемых соединений и препаратов сравнения зависит от модели гипоксии и дозы вещества (табл. 2). Результаты изучения антигипоксического действия препаратов сравнения коррелируют с данными, полученными ранее [1-3]. Обсуждение Антигипоксический эффект Zn (II) комплекса N-пропаргилимидазола (БИС-N) проявлялся на трех моделях острой гипоксии (ОГБГ, ОГГК, ОГГ) в диапазоне доз 1-100 мг/кг и составил 19-317% по сравнению с контролем. Подобный комплекс с 3-гидроксипиридином (БИС-3)в условиях острой экзогенной гипоксии (ОГБГ и ОГГК) в диапазоне доз 25-100 мг/кг увеличивал время жизни опытных мышей на 27-16%. Эти же комплексы, иммобилизованные на сульфатированном арабиногалактане (g-7 и g-8), в диапазоне доз 10-100 мг/кг не оказывали выраженного антигипоксического действия в условиях острой гипоксии. Препарат сравнения этомерзол в дозе 100 мг/кг был эффективен при ОГБГ и ОГГК, увеличивая продолжительность жизни мышей на 57 и 32%, при ОГГ в дозах 25 и 50 мг/кг -на 25 и 43%, при ОГТГ в дозе 25 мг/кг - на 14% по сравнению с контрольными значениями. Мексидол при ОГГК и ОГГ в дозе 100 мг/кг удлинял время жизни животных на 23 и 14% соответственно. Нооглютил на моделях ОГБГ, ОГГК, ОГГ был эффективен в дозах 25, 50, 100 мг/кг, при введении которых время жизни мышей значимо увеличивалось на 16-74%. В условиях ОГТГ нооглютил давал защитный эффект в дозе 100 мг/кг, при введении которой продолжительность жизни подопытных животных была больше контрольных показателей на 20% (p < 0,05). Положительное действие гипоксена в диапазоне доз 50-150 мг/кг проявлялось на всех моделях гипоксии, в результате продолжительность жизни мышей повышалась на 12-167% по сравнению с таковой в контрольных группах животных (p < 0,05). Заключение Таким образом, металлокомплексы ацетата цинка, содержащие в качестве лигандов N-пропаргилимидазол и 3-гидроксипиридин, проявляют антигипоксическое действие, величина которого зависит от химической структуры соединения, введенной дозы и вида гипоксии. Защитный эффект БИС-N в условиях ОГБГ, ОГГК, ОГГ по широте активных доз и степени выраженности превосходит действие этомерзола, мексидола, нооглютила и гипоксена. БИС-3 проявлял активность в условиях острой экзогенной гипоксии (ОГБГ и ОГГК) с эффектом, превосходящим действие этомерзола и мексидола и сопоставимым с действием нооглютила и гипоксена. Иммобилизованные на сульфатированном арабиногалактане комплексы БИС-N и БИС-3 были неэффективны.

Об авторах

Светлана Анатольевна Шахмарданова

119991, г. Москва; ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет»

Email: lebedeva502@yandex.ru
канд. биол. наук, доцент кафедры фармакологии ФГБОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Минздрава России, 119991, Москва 350063, г. Краснодар

П. А Галенко-Ярошевский

ФГБОУ ВО «Кубанский государственный медицинский университет»

350063, г. Краснодар

Л. Н Паршина

ФГБУН «Иркутский институт химии им. А.Е.Фаворского» СО РАН

664033, г. Иркутск

Б. А Трофимов

ФГБУН «Иркутский институт химии им. А.Е.Фаворского» СО РАН

664033, г. Иркутск

В. В Тарасов

119991, г. Москва

М. Л Максимов

119991, г. Москва

С. С Сологова

119991, г. Москва

Список литературы

Дополнительные файлы