THE MOLECULAR BIOLOGICAL AND IMMUNE PATHOLOGIC CHARACTERISTICS UNDER AUTO-IMMUNE DISEASES OF SKIN

Full Text

Кожа и слизистые оболочки - это основные органы, обеспечивающие защиту от различных физических и биологических воздействий окружающей среды. Встречаясь с ними, они вступают в борьбу, функционируя как активные регенеративные и иммунные органы [1-4]. При этом иммунный ответ кожи осуществляется иммунокомпетентными клетками и секретируемыми ими растворимыми биологически активными веществами. Все клеточные элементы эпидермиса и дермы работают в кооперации, для которой на разных стадиях иммунного ответа требуется идентичность в отношении антигенов HLA-системы [2, 5-8]. Такая кооперация, например, наблюдается между макрофагами и дендритными клетками, передающими информацию об антигенах T- и B-лимфоцитам, инициирующим формирование антител. Специфические иммунологические реакции с антителообразованием обеспечивают контроль над антигенами экзогенного и эндогенного происхождения. Известно, что выведение иммунных комплексов (ИК) из организма - сложный процесс, связанный с элиминацией чужеродных антигенов и соединений собственного организма. Все факторы, влияющие на процесс элиминирования ИК, направлены на то, чтобы не допустить их фиксацию на длительное время и препятствовать тем самым развитию иммунокомплексной патологии [9]. ИК формируются не только в кровяном русле, но и непосредственно в тканях. Такое явление, например, происходит на границе дермы и эпидермиса, в щитовидной железе или интерстиции почек [8, 9]. Накапливаясь в названных зонах, ИК могут длительное время находиться в местах фиксации, претерпевать существенные изменения и вызывать локальные воспалительные очаги, которые обнаруживаются с помощью иммуноморфологических методов исследования. Установлено, что образовавшиеся артефакты могут находиться не только в воспаленной, но и внешне клинически неизмененной коже. Обычно фиксированные ИК выводятся тканевыми фагоцитами при локальной активации комплемента либо вымываются из тканевых структур плазмой крови или тканевой жидкостью [6]. Однако при нарушении какого-либо звена иммунологической защиты происходит замедление процесса элиминации антигена, которое сопровождается повреждением структуры собственной ткани. В результате взаимодействия с чужеродными антигенами, формирующимися под влиянием физических, химических или инфекционных факторов, происходит денатурация собственных белков, завершающаяся образованием аутоантигенов и выработкой аутоантител против них. Известно, что в коже практически здорового человека фиксированные иммуноглобулины либо вовсе не выявляются, либо определяются в очень небольших количествах и только в дерме. В эпидермисе здоровых людей не удается обнаружить иммуноглобулины даже в растворимой форме [10]. У них непрерывный процесс отложения ИК в различных органах сопровождается постоянным процессом их удаления путем солюбилизации [11]. Установлено, что благодаря функциональной способности кожи элиминировать гранулы ИК из организма через слизистые оболочки, дерму и эпидермис, при разнообразных заболеваниях в коже можно наблюдать ИК в растворимой и нерастворимой формах [8, 12]. Небольшое их количество обнаружено между клеточными элементами, в цитоплазме некоторых кератиноцитов и на поверхности эпидермиса. Такое разнообразие иммуноморфологической картины связано с величиной гранул ИК. Пылевидные гранулы ИК способны проникать в цитоплазму кератиноцитов и по мере дифференцировки последних продвигаться к поверхности кожи. Более крупные гранулы имеют тенденцию двигаться по межклеточным пространствам эпидермиса. Однако независимо от величины гранул и механизма продвижения их через эпидермис наблюдаются отложения ИК на поверхность кожи в виде «бородавчатых образований», которые удаляются при слущивании чешуек ороговевшего эпидермиса, либо в виде плотно прилегающих линейных отложений. Идентичная иммуноморфологическая картина отмечается при стрептодермии и рецидивирующем герпесе. Необходимо подчеркнуть, что при исследовании тканей кожи практически здоровых людей и биоптатов больных недерматологическими заболеваниями с помощью гистологических методов не удается заметить какие-либо нарушения в структуре органа, а также в эпидермисе и дерме, в то время как при использовании меченых антител, направленных к детерминантам отдельных соединений кожи, можно выявить ранние признаки патологии [13]. Резкое увеличение количества ИК в организме зависит от образования иммуноморфологических реакций, ответственных за разрушение и элиминацию ИК из организма, к которым относятся система комплемента, система фагоцитирующих клеток и выделительные органы (почки, легкие, желудочно-кишечный тракт). Нарушение элиминации ИК (при хронических прогрессирующих заболеваниях с иммунокомплексным синдромом) сопровождается обильными отложениями ИК в тканях, повреждением их структуры вследствие токсических свойств ИК и появлением последних в эпидермисе и на поверхности кожи, как, например, при псориазе, красной волчанке и ряде других заболеваний (рис. 1, а на 3-й стр. обложки). При патологических процессах фиксированные в коже иммуноглобулины в виде антител, как правило, входят в состав ИК с антигеном-мишенью. Однако не исключено отложение агрегированных белков, причиной агрегации которых являются иные эффекторные свойства иммуноглобулинов [8, 10]. Различают две формы фиксации иммуноглобулинов в тканях: связывание иммуноглобулинов с антигенами структур кожи, к которым направлены антитела, и отложение иммуноглобулинов в гранулах ИК [14]. В первом случае кожу следует рассматривать как орган-мишень для аутоантител, а во втором - как выделительный орган, в котором при нарушении выделительной функции скапливается большое количество гранул ИК. Обладая повреждающими свойствами благодаря входящим в их состав компонентов комплемента, ИК вызывают нарушения обмена и структурные повреждения тканей кожи и органов. Заболеваниями, при которых кожа выступает в роли органа-мишени, являются аутоиммунная пузырчатка, буллезный пемфигоид, приобретенный буллезный эпидермолиз, линейный IgA-зависимый дерматоз, герпетиформный дерматит Дюринга. Наиболее яркий пример заболеваний с иммунокомплексным синдромом - красная волчанка. При системной красной волчанке (СКВ) резко нарушено свойство организма разрушать и элиминировать ИК. В связи с этим при данной патологии ИК в большом количестве откладываются в зоне дермоэпидермального соединения и базальной мембраны эпидермиса (рис. 1, б на 3-й стр. обложки). Механизм нарушения элиминации ИК остается до сих пор до конца не изученным, однако имеется ряд терапевтических процедур, ускоряющих и нормализующих процесс элиминации (плазмаферез, гемодиализ) [15, 16]. Ярким примером последнего является влияние гемосорбции на изменение иммуноморфологической картины, выявляемой в коже больных СКВ уже после первого сеанса процедуры [15]. ИК появляются за пределами базальной мембраны эпидермиса и начинают продвигаться в направлении поверхности кожи. Второй и третий сеансы, проведенные с интервалом в неделю, завершаются скоплением ИК в верхних слоях эпидермиса и на его поверхности. То же самое происходит спонтанно или под влиянием различных способов терапии при многих дерматологических заболеваниях. Например, при псориазе на поверхности кожи можно обнаружить накопления отложений, содержащие большое количество иммуноглобулин-положительного материала (см. рис. 1, а на 3-й стр. обложки). Обнаружение таких накоплений даже при отсутствии реакции в тканях кожи позволяет предположить наличие у пациента иммуннокомплексного синдрома. Так, у пациента с буллезным пемфигоидом выявление отложений ИК на поверхности кожи при отсутствии фиксированного иммуноглобулина в зоне базальной мембраны эпидермиса и наличии подэпидермальных пузырей дает основание рассматривать данную иммуноморфологическую картину как результат патогенного действия ИК и элиминации их из организма больного. Под влиянием цитотоксического действия ИК происходит не только разрушение структуры тканей кожи, но и вмешательство в программу контроля над морфологическим и функциональным состояниями ее клеточных элементов. Например, кадгерины (кальций-зависимые молекулы адгезии десмосомального аппарата), в норме экспрессируемые в межклеточных пространствах и на поверхности кератиноцитов, при аутоиммунных буллезных дерматозах либо исчезают, либо идентифицируются в тех структурах эпидермиса, где в норме их не должно быть [17, 18]. Отсутствие экспрессии кадгеринового комплекса в межклеточных пространствах эпидермиса при аутоиммунной пузырчатке свидетельствует о вовлечении его в иммунопатологический процесс. При этом кадгериновый комплекс при данном буллезном дерматозе является непосредственно антигеном-мишенью для аутоантител. При аутоиммунных буллезных дерматозах с поражением дермо-эпидермального соединения кадгерины вовлекаются опосредованно с одновременной его экспрессией в зоне базальной мембраны эпидермиса. Последнее явление происходит под влиянием дополнительных этиологических и патогенетических факторов с переключением экспрессии генов одних клеток на гены других клеток (при подавлении одних и активации других). Сходная иммуноморфологическая картина наблюдается и при исследовании десмосомального протеина десмоплакина I (см. рис. 2, а на 3-й стр. обложки). Известно, что десмоплакины как основные негликозилированные протеины десмосомальной пластины десмосом обеспечивают прочный контакт кадгерин-плакоглобинового комплекса с сетью тонких волокон цитоскелета [18, 19]. Повреждение этого комплекса приводит к нарушению процессов пролиферации и дифференцировки кератиноцитов. Об этом свидетельствует изменение локализации ряда цитокератинов в коже при разных патологических ее состояниях. Например, в коже практически здорового человека цитокератин 5 синтезируется клетками только базального слоя многослойного плоского эпителия. Реакция иммунофлуоресценции наблюдается строго в цитоплазме клеток базального слоя и отсутствует в клетках дифференцированных слоев многослойного плоского эпителия [14, 16]. При аутоиммунных буллезных дерматозах четко определяется картина дефекта цитокератина 5, выражающегося в одновременном проявлении участков отсутствия экспрессии данного цитокератина и/или истощения (экспрессия только в местах полудесмосом) и/или «возбуждения» синтеза (экспрессия в цитоплазме клеток не только базального, но и частично шиповатого слоя). Такой дефект синтеза цитокератина - это результат действия на структуры ткани при аутоиммунных процессах аутоантител и комплемента на начальном этапе процесса с вовлечением дополнительных патогенетических факторов, в частности цитокинов, ферментов и широкого спектра медиаторов. Последние связаны с функцией десмосомального аппарата, ответственного как за целостность структуры ткани, так и за нормальные процессы пролиферации и дифференцировки клеточных элементов. Картину «возбуждения» можно наблюдать и в случаях болезни Хейли-Хейли и токсидермии. Известный факт торможения дифференцировки клеток эпидермиса ярко демонстрируется при псориазе, что свидетельствует о задержке созревания клеток при этом заболевании. В процессе лечения число слоев, клетки которых содержат цитокератин 5, уменьшается, а в период ремиссии фенотипические свойства клеток эпидермиса восстанавливаются полностью и данный цитокератин обнаруживается только в клетках базального слоя. При СКВ в большинстве клеток базального слоя прекращается синтез цитокератина 5. Эта реакция наблюдается в ослабленном виде в элементах, рассеянных по шиповатому слою, что свидетельствует о нарушении процесса дифференцировки клеток эпидермиса (рис. 2, б на 3-й стр. обложки). Известно, что ИК могут оказывать повреждающее действие и на компоненты дермо-эпидермального соединения. Происходит нарушение антигенной структуры или изменение количества соединений базальной мембраны. Так, установлено, что при СКВ в разных участках кожи наблюдаются различающиеся по степени и характеру нарушения синтеза коллагена IV типа [14, 18]. В одних участках базальной мембраны эпидермиса коллаген практически исчезает, в других - количество его уменьшается, а материал, реагирующий положительно с антителами, появляется в дифференцированных слоях эпителия (рис. 2, в на 3-й стр. обложки). С наступлением ремиссии в результате лечения происходит нормализация синтеза коллагена IV типа [20]. Разрыхление и разрушение базальной мембраны эпителия с секвестрацией коллагена IV типа можно наблюдать при токсидермии, псориазе, системной склеродермии, аутоиммунных буллезных дерматозах. Цитотоксическое действие ИК приводит нередко и к полному прекращению синтеза гликопротеина lamina densa базальной мембраны эпидермиса при СКВ с последующим его восстановлением после лечения. Разрыхление или утолщение базальной мембраны, а также наличие участков отсутствия реакции иммунофлуоресценции с явлениями секвестрации белкового материала через эпидермис на поверхность кожи отмечают также при аутоиммунной пузырчатке, приобретенном буллезном эпидермолизе, системной склеродермии, псориазе и чесотке (рис. 2, г на 3-й стр. обложки). Кожа не только является ареной реализации иммунопатологических процессов, но и активно участвует в них благодаря наличию элементов иммунной системы [2, 6, 8]. Так, при исследовании биоптатов кожи больных дерматозами и недерматологическими заболеваниями выявлены угнетение и разная степень экспрессии на поверхности кератиноцитов и эндотелия сосудов антигенов HLA I и II классов, которые не только отражают адекватность иммуносупрессивной терапии, но и свидетельствуют о характере патологических процессов в тканях. Так, при аутоиммунных буллезных дерматозах выявлена разнообразная иммуноморфологическая картина с проявлением сохранения, угнетения или полного подавления экспрессии антигенов HLA I и II классов на поверхности клеток всех слоев эпидермиса и клетках Лангерганса [17, 18]. Нарушение экспрессии этих антигенов происходит под влиянием не только иммуносупрессивных препаратов (например, системные глюкокортикостероиды, метотрексат), но и цитотоксического действия аутоантител с вовлечением их в патологический процесс, сопровождающийся повреждением эндотелиальных клеток сосудов, клеток Лангерганса и эпидермиса с секвестрацией HLA-положительного материала на поверхность кожи. Таким образом, кожа представляет собой сложноорганизованную структуру, способную принимать активное участие в развитии воспалительных и аутоиммунных реакций. Происходящие в коже иммунопатологические процессы, как правило, сопряжены с нарушениями синтеза различных молекулярных соединений ее тканевых структур. Их изучение позволяет оценить глубину происходящих иммунопатологических процессов, провести тестирование эффективности проводимых лечебных мероприятий, а в ряде случаев - служить и дополнительным диагностическим маркером. Безусловно, внедрение молекулярно-биологических методов как инструмента познания способствует непрерывному расширению сведений о ряде сторон патогенеза кожных болезней и подводит к разработке новых методов их лечения на молекулярно-генетическом уровне.

About the authors

Nataliya V. Makhneva

The M.F. Vladimirsky Moscow regional research and clinical institute

Email: makhneva@mail.ru
doctor of medical sciences, professor of the chair of dermatovenerology and dermatooncology of the faculty of asdvanced training the M.F. Vladimirsky Moscow regional research and clinical institute, 129110, Moscow, Russian Federation 129110, Moscow, Russian Federation

Yu. S Butov

The N.I. Pirogov Russian national research medical university Minzdrav of Russia

117997, Moscow, Russian Federation

V. Yu Vasenova

The N.I. Pirogov Russian national research medical university Minzdrav of Russia

117997, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files