ОЦЕНКА РИСКОВ ПРИ ПРИМЕНЕНИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ СРЕДСТВ

Полный текст

Стенокардия - распространённая нозологическая форма в классе болезней системы кровообращения и одна из основных причин временной и стойкой утраты трудоспособности населения в большинстве развитых стран мира [1-4]. В 2014-2015 гг. в России наибольшая первичная заболеваемость ишемической болезнью сердца и стенокардией была зарегистрирована в Северо-Кавказском федеральном округе - 1394,5 и 734,0 на 100 тыс. населения. Наиболее низкие показатели заболеваемости были зарегистрированы в Северо-Западном федеральном округе - соответственно 799,4 и 227,6. Основным методом купирования и профилактики приступов стенокардии в России остаётся фармакотерапия [3-5], однако её применение сопряжено с потенциальным риском развития побочных действий и может иметь негативные медицинские, социальные и экономические последствия [1, 2, 6]. На рынке появляется значительное количество новых кардиологических средств, что расширяет возможности терапии, но и повышает риск развития побочных эффектов [7, 8]. В связи с появлением и активным развитием в последние 10 лет системы мониторинга безопасности фармакотерапии (фармаконадзора) к началу 2014 г. количество и качество данных о безопасности лекарственных средств (ЛС) в России достигло валидного статуса, превысив минимальный пороговый уровень требований по критериям Всемирной организации здравоохранения - получение регуляторными органами не менее 100 сообщений о случаях нежелательных реакций (НР) российской информацией о риске развития нежелательных реакций (НР) и о случаях недостаточной терапевтической эффективности (неэффективности) ЛС [6, 9, 10]. Материал и методы С учётом высокой медико-социальной значимости потенциальных рисков фармакотерапии стенокардии цель настоящего исследования состояла в оценке частоты развития НР при применении отдельных представителей групп ЛС, влияющих на сердечно-сосудистую систему и включённых в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) и Стандарт медицинской помощи при стабильной стенокардии. В ходе исследования проведён ретроспективный анализ спонтанных сообщений о НР, поступивших в федеральную базу данных «АИС Росздравнадзора Фармаконадзор»: проводился клинико-фармакологический анализ источников поступления сообщений и их характер. Изучены данные за период с 01.01.2014 по 01.06.2017 г. (3,5 года). Результаты Сравнительное распределение количества сообщений о случаях НР при применении ЛС, влияющих на сердечно-сосудистую систему при стенокардии, поступивших в базу данных из различных федеральных округов России, представлено на рисунке. Наибольшее количество сообщений в 2014-2016 гг. поступило в базу данных из Центрального, Сибирского и Приволжского федеральных округов. Данные за первые 5 мес 2017 г. не представлены на рисунке из-за отсутствия информации за полный год, однако помесячная сравнительная экстраполяция данных указывает на продолжающееся увеличение количества сообщений о НР из всех регионов. Существенные различия между количеством сообщений по округам могут быть связаны не только с различиями в численности населения, но и с неравномерностью распределения отправителей сообщений. По состоянию на 01.06.2017 из общего количества зарегистрированных источников поступления информации (21 639 источников) значительная их часть (57%) приходится на фармацевтические компании, далее следует «пользователь» (обычно это клинические фармакологи и другие зарегистрированные в базе данных представители медицинских организаций) - 26,6%, региональные центры мониторинга безопасности ЛС - 9,3%, самая малая доля сообщений (7,1%) приходится на федеральный центр (но при этом данные сообщения отличаются лучшим качеством). Наибольшее количество головных офисов фармкомпаний в России зарегистрировано в Центральном федеральном округе - 5201 из 12 336, что обусловлено экономической и логистической целесообразностью такого размещения, а наименьшее их количество (62) - в Северо-Кавказском округе. Приказ Минздрава России от 20. апреля 2007г. № 288 «Стандарт медицинской помощи больным со стабильной стенокардией»(далее - Стандарт) включает в себя ЛС из девяти фармакотерапевтических групп. Объектом нашего исследования являлись препараты из разряда «Средства, влияющие на сердечно-сосудистую систему», входящие в этот Стандарт. В данный разряд включены ЛС с 26 международными непатентованными наименованиями (МНН), из них в перечень ЖНВЛП входят 18 МНН (см. таблицу), представленных пятью группами: антиангинальные средства, противоаритмические, ингибиторы АПФ, бета-блокаторы, антагонисты кальция. Сообщения о случаях НР содержали оценку степени достоверности причинно-следственной связи (СД П-СС) между применением ЛС и возникновением НР, проводимую по методу «шкала Наранжо». В случаях НР, которые имели высокую СД П-СС (определённую, вероятную или возможную), оценивали проявления побочного действия и рейтинг наибольшего количества поступающих сообщений по всем федеральным округам. Группа антиангинальных средств в Стандарте представлена нитроглицерином, изосорбида динитратом и изосорбида мононитратом. Все эти ЛС включены в перечень ЖНВЛП. Поступило 23 сообщения о случаях НР при использовании нитроглицерина, в том числе 15 НР с высокой СД П-СС, из них 7 составили случаи артериальной гипотензии. На НР, которые вызывали изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат, указывалось в 65 и 47 сообщениях, из них с высокой СД П-СС - 41 и 36 сообщений соответственно. Наиболее частые НР изосорбида динитрата - головная боль (70,7%) и артериальная гипотензия (14,6%). Сходные проявления НР отмечены и при использовании изосорбида динитрата - в 44,4% сообщений головная боль или головная боль в сочетании с тошнотой и головокружением. Все случаи указанных НР не являются неожиданными, так как они описаны в разделах «Побочное действие» инструкций по медицинскому применению этих ЛС. Группа противоаритмических средств в Стандарте также содержит три МНН, и все они входят в перечень ЖНВЛП. Случаи НР при использовании препаратов с МНН лаппаконита гидробромид отмечены в 6 сообщениях (в пяти из них высокая СД П-СС). Наиболее часто отмечались НР с неврологическиим проявлениями (головная боль, тошнота, двоение в глазах). О НР на соталол поступило 35 сообщений (в 14 из них высокая СД П-СС), основные проявления НР связаны с влиянием ЛС на сердечно-сосудистую систему (повышение артериального давления, аритмия, брадикардия). О случаях НР на амиодарон говорится в 132 сообщениях (102 из них - с высокой СД П-СС). Побочные действия проявились нарушением функции щитовидной железы (14 сообщений о тиреотоксикозе и повышении уровня тироксина), сердечно-сосудистой системы (7 сообщений о брадикардии и тахикардии в сочетании с другими симптомами ) и затруднением дыхания (6 сообщений). Группа ингибиторов АПФ представлена в Стандарте девятью МНН и одним комбинированным ЛС, из них в перечень ЖНВЛП входят четыре ЛС. О случаях НР на эналаприл поступило 552 сообщения, из них 365 сообщений (66% от общего числа) о НР на монопрепараты эналаприла и 34% сообщений на НР комбинации эналаприла и сочетанное применение, о высокой СД П-СС указывается в 231 сообщении. Основная часть сообщений содержит описания следующих НР: сухой кашель, бронхоспазм, отёк ангионевротический, крапивница и зуд. О НР на препараты с МНН каптоприл поступило 243 сообщения, из них непосредственно на каптоприл 227 сообщений, в том числе о НР с высокой СД П-СС 116 сообщений, из них 49 сообщений о НР в форме аллергических реакций (отёк слизистой рта, гортани, отёк ангионевротический) и 24сообщения о случаях неэффективности ЛС (недостаточном действии) в сочетании с другими симптомами. На НР препаратов с МНН лизиноприл поступило 187 сообщений, из них непосредственно на лизиноприл (а не на его комбинации и сочетанное применение) поступило 152 сообщения. Из них высокая СД П-СС отмечена в 108 случаях НР (в том числе 16 сообщений о недостаточности действия ЛС). О случаях НР на препараты с МНН периндоприл поступило 461 сообщение, при этом о случаях НР на монопрепараты периндоприла (а не на его комбинации и сочетанное применение) поступило 204 сообщения, из них с высокой СД П-СС 69 сообщений. 43,5% этих сообщений содержали информацию о нарушениях со стороны дыхательной системы (кашель, сухой кашель, бронхоспазм, затруднение дыхания). Группа бета-блокаторов представлена в Стандарте шестью МНН, из них в перечень ЖНВЛП включено пять. О случаях НР на препараты с МНН атенолол поступило 17 сообщений, из них 7 сообщений о случаях НР на монотерапию атенололом, из которых 5 имеют высокую СД П-СС. Наиболее частые НР: кардиотоксичность, головная боль, тошнота. О случаях НР на метопролол поступило 432 сообщения, из них 346 имеют высокую СД П-СС: тахикардия (17 сообщений), брадикардия (28 сообщений), случаи неэффективности (в том числе из-за неправильного применения) - 56 сообщений. О НР на препараты с МНН бисопролол поступило 216 сообщений, из них 169 относятся к бисопрололу, остальные к его комбинации и сочетанному применению. 95 сообщений о НР имели высокую СД П-СС, к ним относились такие НР, как неэффективность (17 сообщений), брадикардия и синусовая брадикардия (19 сообщений). Среди сообщений о препаратах бисопролола чаще всего поступали сообщения о НР на один препарат. Согласно Ежемесячному розничному аудиту фармацевтического рынка РФ DSM Group, этот препарат являлся в оцениваемый период одним из самых продаваемых ЛС в Российской Федерации. В феврале 2017 г. он занимал 5-ю строчку в общем рейтинге продаж, а в марте - 6-ю (сходные показатели были и в 2014-2016 гг.). Согласно данным в базе «АИС Росздравнадзора Фармаконадзор» на бисопролол с 01.01.2014 по 01.06.2017 г. поступило 63 сообщения о случаях НР, из них 15 сообщений с высокой СД П-СС (в том числе три сообщения о случаях неэффективности, четыре сообщения о случаях зуда и сыпи, и по одному сообщению о гипотонии, брадикардии и развитии тахикардии). О случаях НР на препараты пропранолола поступило 24 сообщения, из них 13 с высокой СД П-СС. Сообщения содержали сведения о следующих НР: одышка, отёк, крапивница, нижение артериального давления. О НР на препараты карведилола поступило 13 сообщений, из них семь с высокой СД П-СС, основная причина отправки этих сообщений - неэффективность ЛС (три сообщения). Группа антагонистов кальция представлена в Стандарте четырьмя МНН, из них в перечень ЖНВЛП включены три ЛС. О случаях НР на препараты с МНН амлодипин в качестве монотерапии и комбинаций поступило 393 сообщения, в том числе на применение амлодипина в монотерапии поступило 132 сообщения. 80 сообщений отнесены к НР с высокой СД П-СС, из которых 47,5% приходится на отёки нижних конечностей. О НР на препараты нифедипина поступило 138 сообщений, из них 134 на монотерапию нифедипином, в том числе 70 сообщений с высокой СД П-СС. Наиболее часто отмечались такие НР, как кардиогенный шок (денвять сообщений), неврологические реакции - головокружение, головная боль (десять сообщений), неэффективность (четыре сообщения). На НР препаратов верапамила поступило 47 сообщений, из них 23 на НР фиксированной комбинации верапамил+трандолаприл, непосредственно на сам верапамил пришлось 29 сообщений, остальные - на сочетанное применение его с другими препаратами. 18 сообщений имели высокую СД П-СС, к ним относились такие НР, как брадикардия, кардиогенный шок, выраженная слабость. Заключение Высокий уровень первичной заболеваемости, инвалидизации и смертности по причине кардиологических заболеваний в Российской Федерации сопровождается необходимостью применения кардиологических препаратов, нуждающихся в продолжении мониторинга безопасности вследствие наличия риска развития нежелательных реакций. Отмеченный высокий уровень поступления сообщений о случаях НР с высокой СД П-СС на ЛС (в том числе включенные в перечень ЖНВЛП) может быть связан с надлежащим развитием системы фармаконадзора в России, а не с ухудшением качества фармакотерапии стенокардии.

Об авторах

Юлия Романовна Болсуновская

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России

Email: Bolsunovskaya@expmed.ru
эксперт первой категории Управления №2 по эффективности и безопасности лекарственных средств ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 127051, г. Москва 127051, г. Москва

Ю. В Олефир

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России

127051, г. Москва

Б. К Романов

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России

127051, г. Москва

Список литературы

Дополнительные файлы