MODELING DEPRESSION

Full Text

Депрессия - психическое расстройство, характеризующееся стойким снижением настроения, двигательной и умственной активности, а также снижением или потерей способности получать удовольствие (ангедонией). Среди возможных сопутствующих симптомов выделяют: нарушение сна, снижение аппетита, возникновение чувства вины и бесполезности, возникновение суицидальных мыслей. По данным ВОЗ депрессия является одним из наиболее распространенных психических расстройств, затрагивающих более 300 миллионов человек всех возрастных групп. Депрессия способна приводить к инвалидности, а в наиболее тяжелых случаях - смерти вследствие суицида (около 800 тысяч в год). По данным 2015 года число официально зарегистрированных случаев депрессивного расстройства среди жителей Российской Федерации превышает 7 миллионов, что составляет 5,5% [1]. На возникновение и прогрессирование депрессии влияет комплекс различных факторов, обуславливающих также характер и тяжесть заболевания. Генетика Семейные и близнецовые исследования предоставили убедительные доказательства вклада генетических факторов в риск возникновения депрессии. Например, мета-анализ данных исследования близнецов показывает, что уровень наследуемости для депрессии составляет 37% (95% ДИ: 31%-42%), а данные семейных исследований показывают увеличение риска появления депрессии у детей лиц, страдающих депрессией, в 2-3 раза [2]. Также было доказано, что наследственность играет особо важную роль при формировании тяжелых форм депрессии [3, 4]. Моноаминная гипотеза депрессии Исторически первая - была предложена Джозефом Шильдкраутом в 1960-х годах. Теория была основана на успешном применении ипрониазида (ингибитор моноаминоксидазы) [5-7] и имипрамина (ингибитор обратного захвата моноаминов) в лечении депрессии [8, 9]. Согласно этой теории, недостаточность моноаминовых нейромедиаторов (серотонина, норэпинефрина, дофамина) в определенных структурах центральной нервной системы (ЦНС) может привести к развитию депрессии. Стресс Наличие стрессогенных травмирующих событий может приводить к появлению депрессивной симптопатики. Хотя реакция на стресс подразумевает поддержание гомеостаза, длительная активация стресс-системы может вызвать вредные или даже смертельные последствия, повышая риск депрессии и других расстройств [10]. Ключевую роль играет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось и ее три основных компонента -нейросекреторные клетки гипоталамуса, гипофиз и кора надпочечников, которые отвечают за адаптацию к измененным условиям окружающей среды и мобилизацию резервов организма при воздействии стресса различной этиологии. Состояние здоровья Соматические факторы, такие как предшествующие и сопутствующие заболевания (метаболические, эндокринные, инфекционные, нейродегенеративные и др.). Например, наиболее частым и тяжелым расстройством психики после инсульта является постинсультная депрессия, признаки которой наблюдаются почти у 40% [11]. Социум Социальные факторы, личностные факторы (взаимодействие с семьей и окружением, события в детстве, образ и условия жизни), также часто лежат в основе развития депрессивных состояний [12]. Биоритмы Суточные колебания симптоматики депрессии и нарушения суточного ритма секреции целого ряда медиаторов и гормонов позволяют предположить, что определенную роль в патогенезе заболевания играет нарушение регуляции биоритмов. Неизменный признак депрессивного приступа - уменьшение латентного периода быстрого сна (ускоренное наступление быстрого сна) и повышение удельного веса быстрого сна [13]. Однако точные механизмы развития депрессии на настоящий момент не установлены. Наиболее разработанной и превалирующей теорией является моноаминная гипотеза возникновения депрессии, но по данным некоторых авторов нарушения в метаболизме моноаминов - это не причина, а следствие возникновение депрессии [14]. Для лечения депрессии применяется как правило комплексный подход, направленный на всестороннюю коррекцию состояния пациента [15, 16]. Одной из важнейших частей терапии является применение антидепрессантов. Несмотря на наличие эффективных препаратов и отработанных схем лечения, лишь приблизительно у 50% пациентов наступает стойкая ремиссия, у остальных же наблюдается рекуррентный либо хронический характер течения заболевания [12]. Для точного понимания звеньев патогенеза и возможности коррекции депрессивного состояния широко используются трансляционные исследования - на лабораторных грызунах, реже на приматах. Цель работы - представить обзор распространённых способов моделирования депрессивного состояния у лабораторных животных. Материал и методы Источниками информации служили научные публикации из баз данных NCBI, eLibrary, CyberLeninka. Оценка и обобщение данных в указанных выше источниках информации проводилось методом сравнительного анализа. Результаты По запросу «modeling depression on animals» сайт NCBI в базе PubMed выдает около 73 тысяч статей о различных исследованиях касательно установления механизмов депрессии, моделирования заболевания и поиска лечения, проводимых с участием лабораторных животных. Первые публикации, зарегистрированные в базе данных, датируются серединой шестидесятых годов двадцатого века, а в 2017 г. показатель достигает 2256 статей. История моделирования депрессивного поведения началась в начале шестидесятых годов двадцатого века, однако первые модели были уникальными для каждой лаборатории и не подвергались стандартизации. Ученые использовали электрошоковую терапию, высокие дозы глюкокортикоидов, травмирующие агенты. Одна из первых попыток не только стандартизации методики, но и реальной трансляционной методики была предпринята V. Zeltzcer, который моделировал депрессивное состояние посредством развития абстинентного синдрома. По его наблюдениям, абстиненция от этилового алкоголя не вызывала истинного депрессивного состояния, тогда как амфетаминовый абстинентный синдром приводил к стойкому депрессивному поведению [17]. Впервые требования, предъявляемые к моделям депрессии, были сформулированы в работе ученых У. МакКини и У. Бани в 1969 году [18]. По их мнению, модель должна формировать ту же симптоматику, задействуя те же этиологические, и биохимические механизмы, давая в итоге сходную реакцию на лечение, что и само заболевание. Классическими признаются критерии оценки и условия, предъявляемые к моделям депрессии, разработанные в 1984 году Полом Виллнером [19]. По Виллнеру валидность модели определяется тремя следующими критериями: 1) face validity (F) - схожесть симптоматики; 2) construct validity (C) - схожесть этиологии и патогенеза; 3) predictive validity (P) - прогнозировать улучшение состояния и купирование признаков депрессии под влиянием лечения с возможностью оценки эффективности препаратов. Общая оценка состояния животных может быть проведена с помощью ряда поведенческих тестов, направленных на выявление различных проявлений депрессии [20]: 1) тесты, оценивающие состояние отчаяния и безысходности, и/или отражающие сопротивление/борьбу со стрессом. Тест система открытое поле (показатели общей горизонтальной и вертикальной активности, длительного груминга), тест вынужденного плавания (время иммобильности), тест темно-светлой камеры (время в темной камере, количество переходов, выглядываний) [21]. 2) тесты, основанные на тревожности. Тест система открытое поле (количество актов дефекации/ уринации, скорость передвижения, посещения центрального сектора), тест приподнятый крестообразный лабиринт (латентного период в центре лабиринта, времени в закрытых рукавах), тест темно-светлой камеры (время в темной камере, количество переходов, выглядываний) [21]. 3) тесты, связанные со снижением работы системы вознаграждения (ангедонией). Тест на предпочтения сахарозы, тест на время спаривания [21]. 4) тесты, оценивающие нарушения когнитивных функций. Тест система открытое поле (показатели общей горизонтальной и вертикальной активности), выработка условных реакций с положительным и отрицательным подкреплением [21]. Также для подтверждения развившейся депрессии может быть проведена оценка соотношений концентраций моноаминов - серотонина, дофамина, норадреналина, их предшественников и метаболитов в определенных структурах головного мозга. Существует несколько классификаций моделей депрессий выдвинутых как отечественными, так и зарубежными авторами [22-25]. Все модели депрессии можно разделить на несколько групп (табл. 1). В настоящее время существует несколько подходов к формированию депрессии у животных, которые не отражают в полной мере картину заболевания, но максимально приближают состояние к требуемому. Социальные модели (см. табл. 1) являются наиболее приближенными к человеческим депрессиям, просто воспроизводимы, не требуют какого-либо специального оборудования и препаратов. Поддаются лечению при длительных терапиях, что также приближает их к реальному заболеванию. Модель отлучения от матери является достаточно хорошей и отвечает всем трем критериям валидности. Основной вариант реализации - отлучение детенышей на 3-6 ч в день в течение первых 2 нед жизни с дальнейшим развитием до зрелого возраста в тех же условиях, что и контрольные животные [26]. Социальная изоляция, особенно в раннем возрасте, способна приводить к серьезным психопатологиям, включая развитие депрессии. Как правило, животное отсаживается в отдельную клетку на срок от 21 дней до 18 нед. Однако такая длительная изоляция животных живущий в социуме рассматривается как процедура тяжелой степени и может быть не одобрена биоэтической комиссией [27]. Формирующей довольно ярко выраженную симптоматику является модель социального поражения, где используется конфликтная ситуация с заранее предопределенным исходом - проигрышем грызуна, в итоге которого происходит социальное отчуждение, снижение активности и ангедония. Модель реализуется путем помещения в домашнюю клетку подопытной крысы-самца более крупной/агрессивной особи. Осуществляют несколько конфликтных сессий разного характера - психологического или физического. Обычно достаточно двух самцов агрессоров для моделирования депрессии у 12-15 животных [28]. Генетические модели (см. табл. 1) достаточно хорошо валидированы, не требуют от исследователя дополнительных действий по формированию депрессивного состояния, отражают этиологические аспекты заболевания с генетической точки зрения, позволяя исследовать значение отдельных генов. Однако имеются противоречивые данные, свидетельствующие о том, что модель нокаута 5-HTT не может считаться валидной, т.к. происходит адаптация организма к данному нарушению и возникновение аномальных ответов на лечение СИОЗС [22, 29]. Модель удаления обонятельных луковиц (см. табл. 1) - модель давно использующаяся, но патогенез развития депрессии в данном случае не совсем изучен. Предположительно вызывает дисфункцию коры и нарушения в лимбической системе, однако может быть следствием нарушения обоняния и тем самым социальной функции. Позволяет исследовать взаимосвязь между структурами лимбической системы и активность антидепрессантов. Модель показывает высокую прогностическую валидность, так как имитирует медленное начало действия антидепрессанта по аналогии с клиническими наблюдениями, но мало соотносится с формированием депрессии у человека. Бульбэктомия производится путем проделывания в черепе на расстоянии 7-8 мм спереди от брегмы просверливаются два отверстия диаметром около 2 мм. Через отверстия обонятельные луковицы надсекаются и удаляются путем всасывания (аспирации). При отработанных навыках операция делается достаточно быстро и хорошо переносится грызунами. Период восстановления после процедуры перед манипуляциями составляет 6-8 дней [30]. Фармакологические модели (см. табл. 1), основанные на воспалительных реакциях и иммунном ответе (липополисахарид-, интерферон-, и кортикосткрон-индуцируемые), модели позволяют изучать патогенез заболевания. Липополисахариды вводятся грызунам внутрибрюшинно в течение 4 недель в дозе около 0,1 мг/кг [31]. Интерферон-альфа вводится грызунам в дозе 104 МЕ/кг/мл в течение 33 дней перед кормлением и едой [32]. Данная модель полностью отражает состояния пациентов при длительном приеме препаратов интерферонного ряда [38] и позволяет изучать как причины развития депрессии, так и способы её коррекции максимально приближенные к клиническим условиям. Модель с использованием кортикостерона основана на двухнедельном введении препарата перорально [33]. Абстинентный синдром (см. табл. 1) формируется путем введения животным стимулирующих веществ - амфетамина либо кокаина - с последующей резкой отменой, что вызывает появление симптомов, характерных для депрессии. Модель достаточно интересна, однако для её воспроизведения требуются соответствующие разрешения на работу с наркотическими веществами [34]. Модели, основанные на стрессе (см. табл. 1), различаются по эффектам и воспроизводимости в зависимости от способа моделирования. Модель выученной беспомощности обладает низкой воспроизводимостью, но хорошо позволяет исследовать эффективность антидепрессантов. Модель выученной беспомощности формируется путем использования в течение одного или нескольких дней повторного неизбегаемого стресса: болевого раздражения хвоста или ударов током через электродный пол в челночной камере [35, 36]. Модель хронического непредсказуемого стресса характеризуется увеличением прогностической валидности по ходу времени и является более натуралистической в индукции депрессивного состояния, в отличие от моделей с краткосрочным стрессогенным воздействием. Модель разработана П. Виллнером и предполагает использование ряда раздражителей (от 6 до 8) в течение нескольких часов 1-2 раза в день на протяжении двух и более недель. Примеры раздражителей: ночное освещение, ограничение в пище и воде, смена клетки содержания, уменьшение пространства клетки, замена соседей, изоляция от других животных, содержание вместе большого числа животных, изменение температуры окружающей среды. Чередование и непредсказуемость факторов позволяет избежать адаптации к ним. У животных наблюдается расстройство сна и ангедония [37, 38]. Достоинства и недостатки каждой модели представлены в табл. 2. Заключение Правильный выбор и обоснование определенного метода моделирования депрессивного состояния у животных необходим не только для стандартизации и воспроизводимости научных результатов, но и для более глубоко понимания патогенеза депрессии и поиска новых методов терапии одной из актуальнейших проблем XXI века.

About the authors

Denis A. Borozdenko

N.I. Pirigov Russian National Research Medical University

Email: borozdenko@phystech.edu
assistant of the Department of pharmacology, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, 117997, Russian Federation 117997, Moscow, Russian Federation

S. S Khovanova

N.I. Pirigov Russian National Research Medical University

117997, Moscow, Russian Federation

N. M Kiseleva

N.I. Pirigov Russian National Research Medical University

117997, Moscow, Russian Federation

Vad. V Negrebetsky

N.I. Pirigov Russian National Research Medical University

117997, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files