PROTOCOL FOR PRESCRIBING ANTICOAGULANTS FOR ATRIAL FLUTTER: ARE ALL ISSUES RESOLVED?

Full Text

Трепетание предсердий (ТП) ассоциировано с увеличением риска развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО). Начиная с 2001 года рекомендуются одинаковые подходы к антитромботическому ведению больных с трепетанием и фибрилляцией предсердий (ФП) [1]. Тем не менее такой подход рождает целый ряд вопросов. Во-первых, до сих пор неясно каков истинный риск развития инсульта у пациентов с изолированным ТП и достаточно ли он высок для назначения длительной антикоагулянтной терапии. Используемые в настоящее время стратификационные шкалы были разработаны для больных с ФП. Во-вторых, продемонстрированное в крупных рандомизированных исследованиях, 65-70% снижение риска инсульта на фоне длительной антикоагулянтной терапии касается только больных с ФП. Пациенты с изолированным трепетанием не включались в эти работы. Суммарная клиническая польза длительного приема антикоагулянтов у них не установлена. За прошедшие восемнадцать лет (с 2001 по 2019 гг.) уровень доказанности рекомендации по единообразному подходу к антитромботическому ведению больных с ТП и ФП не изменился и остался только мнением экспертов [1, 2]. С другой стороны, у пациентов с трепетанием более чем в половине случаев присоединяется фибрилляция предсердий, причем процент выявления ФП существенно возрастает с увеличением времени наблюдения. Учитывая объективные трудности выявления немых эпизодов ФП, факт частого сочетания этих двух аритмий является весомым аргументом в поддержку предлагаемого в настоящее время унифицированного подхода к оценке риска инсульта и назначения антикоагулянтов. Далее мы обсудим имеющиеся данные по риску развития ТЭО у больных с ТП, способы оценки риска, а также предложим подходы к антикоагулянтному лечению больных с ТП в различных клинических ситуациях. Риск развития ТЭО при трепетании предсердий Ишемический инсульт Анализ крупного массива данных страховой базы Medicare выявил достоверные различия в степени риска развития ишемического инсульта (ИИ) при трепетании и фибрилляции предсердий [3]. В анализ вошли результаты наблюдения за 14953 больными с трепетанием и 318138 больными с фибрилляцией предсердий (пациенты старше 66 лет включены в период с 2008 по 2014 гг.). Средний срок наблюдения составил 2,8 года. Учитывая высокую вероятность присоединения ФП и ее влияние на частоту развития ИИ, авторами выполнено два варианта анализа. Первый вариант - включались данные по пациентам с ТП до присоединения фибрилляции (результаты последующего наблюдения за больными с ТП+ФП не анализировались). Вторым этапом анализа была оценка риска инсульта у больных с ТП/ТП+ФП по сравнению с ФП. Результаты первоначального анализа показали, что ежегодный риск ИИ у пациентов с изолированным ТП достоверно ниже, чем при ФП - 1,38% по сравнению с 2,02%. Достоверная разница сохранялась после уравнивания групп по значению индекса CHA2DS2-VASc, различной коморбидной патологии и сопутствующей терапии (ОШ 0,69). За время наблюдения у 65,67% больных с ТП зарегистрировано присоединение ФП. Значение индекса CHA2DS2-VASc ≥5 демонстрировало достоверную, но слабую ассоциацию с риском развития ФП (ОШ 1,1). Ежегодный риск развития ИИ у больных с ТП/ТП+ФП стал выше и составил 1,57%, но оставался достоверно ниже по сравнению с риском при ФП (ОШ 0,84). Авторы предполагают, что при возможности четко предсказать присоединение фибрилляции, возможен более индивидуализированный подход к антикоагулянтной терапии у больных с ТП. Аналогичные результаты получены на основании анализа страховой базы данных Тайваня. Проанализированы данные по 175420 больным с изолированной ФП и 6239 больным с изолированным ТП (в анализ включены только пациенты не получавшие антикоагулянтной терапии, группы были уравнены по возрасту, полу, сопутствующим заболеваниям и лекарственной терапии). Частота развития ИИ при ТП составила 1,1%/год по сравнению с 1,8%/год при ФП. Риск развития ИИ при ФП был в 1,63 раза выше, чем при ТП [4]. Тромбоз ушка левого предсердия Данные по частоте тромбоза ушка левого предсердия (ЛП) при ТП противоречивы. Например, в крупном исследовании, включившем 1081 больных с давностью аритмии более 48 часов (204 с ТП и 877 с ФП), частота выявления тромба в предсердиях достоверно не отличалась в зависимости от типа аритмии. Для ушка ЛП она составила 5,9% при ТП по сравнению с 9,9% при ФП (р=0,07), для ушка правого предсердия - 0,5% и 0,8% соответственно (р=0,64). Частота выявления феномена спонтанного контрастирования (ФСК) была выше у больных с ФП (35% по сравнению с 28% при ТП), но различия также не достигали статистической значимости [5]. При этом в недавнем исследовании Huang с соавт. (2018) среди пациентов, не получавших антикоагулянты, частота тромбоза ушка ЛП составила 11% при фибрилляции и 0% при трепетании предсердий (114 пациентов с ФП, 55 - с ТП). Принципиально, что в исследование включались только больные с изолированным ТП. При трепетании отмечалась достоверно более высокая скорость изгнания крови из ушка и реже встречался ФСК. Ни у одного из пациентов с величиной скорости изгнания крови из ушка ЛП >60 см/с не регистрировался тромбоз или ФСК [6]. Авторами данной работы сделано смелое предположение о необходимости пересмотра действующих рекомендаций в связи с крайне низкой вероятностью обнаружения тромба при изолированном ТП, обсуждается вариант отказа от антикоагулянтов у больных с ТП, имеющих высокую скорость изгнания крови из ушка ЛП. Существенным ограничением данной работы является малое количество больных. Возможные механизмы различной степени риска ТЭО при ТП и ФП Наиболее вероятной причиной является различная степень нарушения предсердной гемодинамики. Установлено, что степень механической дисфункции у больных с ФП коррелирует с риском развития тромбоэмболий [7]. При ТП сохраняется механическая функция предсердия, что сопровождается менее выраженными протромботическими сдвигами. В исследовании Sakurai и соавт. [8] прослеживается зависимость между степенью нарушений функции ушка ЛП и изменениями гемостаза. У больных с ТП с выраженным ФСК или снижением скорости изгнания крови из ушка ЛП <30 см/с отмечалось появление в системном кровотоке D-димера и β-тромбоглобулина. В то же время, при сохранной функции ушка левого предсердия параметры гемостаза не отличались от таковых у больных с синусовым ритмом. Внутрипредсердная гемодинамика может значительно различаться у пациентов с изолированным ТП по сравнению с больными с ТП и ФП, что было подтверждено в небольшой, но очень тщательно спланированной работе Omran Н с соавт. [9]. Проведено проспективное наблюдение в течение года за 20 пациентами с ТП (регистрация ЭКГ и холтеровское мониторирование), по результатам которого у 11 из них были выявлены эпизоды ФП. После года наблюдения проведена сравнительная оценка параметров внутрипредсердной гемодинамики у пациентов с изолированным ТП (n=9), ТП с эпизодами ФП (n=11) и в контрольной группе с нормальным синусовым ритмом (n=11). Выявлено достоверное снижение фракции изменения площади УЛП и увеличение размера ушка у пациентов с эпизодами ФП, по сравнению с изолированным трепетанием. Средняя скорость изгнания крови из УЛП у больных с эпизодами ФП составила 44 см/с по сравнению с 79 см/с при изолированном ТП, частота регистрации феномена спонтанного контрастирования составила 36% и 11% соответственно. В группе контроля не регистрировался феномен спонтанного контрастирования. Не выявлено различий в сократительной функции УЛП у больных с изолированным ТП и нормальным синусовым ритмом, более того, пиковая скорость изгнания крови из УЛП у пациентов с изолированным ТП оказалась даже выше, чем в группе контроля. Таким образом, параметры внутрипредсердной гемодинамики при изолированном ТП, в целом, соответствовали нормальному синусовому ритму и были значительно нарушены в случае сочетания трепетания и фибрилляции предсердий. Стратификационные шкалы для оценки риска ТЭО при ТП Для принятия решения о назначении антикоагулянтов пациентам с ТП, как и при ФП, рекомендовано использование шкалы CHA2DS2-VASc. Данный постулат поддерживается экспертами Европейского кардиологического общества [10] и Американской ассоциации сердца [2]. Тем не менее, анализ крупного массива данных страховой базы Тайваня выявил значимо более низкий риск у больных с ТП по сравнению с ФП при одинаковом количестве баллов по шкале CHA2DS2-VASc [11]. В анализ включено 188811 пациентов с ФП, 6121 - с ТП и 24484 больных без нарушений ритма составили группу контроля. В анализ не включались пациенты, получавшие антикоагулянты. Риск инсульта у пациентов с ТП, имеющих 2 балла по шкале CHA2DS2-VASc (1,02%/год), был сопоставим с риском инсульта у пациентов с ФП, имеющих 1 балл (1,14%/год). Риск инсульта оказался равным при 4 баллах у больных ТП (2,3%/год) и 2 баллах у больных с ФП (2,3%/год). Соответственно, если у пациентов с ФП риск инсульта достоверно повышался при любом значении индекса CHA2DS2-VASc (по сравнению с контрольной группой), то у пациентов с ТП - только при сумме баллов 5 и более. Той же группой авторов в 2019 г. опубликован дополнительный анализ риска инсульта при ТП в зависимости от присоединения фибрилляции предсердий [12]. Установлено, что у больных с ТП и присоединившейся ФП риск развития инсульта и/или системных эмболий такой же высокий, как и среди больных с ФП. Различия в степени риска между группами изолированного ТП и ТП+ФП регистрировались при всех значениях индекса CHA2DS2-VASc. Риск развития ТЭО при ТП: выводы Изолированное ТП ассоциировано с более низким риском развития ИИ и тромбообразования в ЛП, чем ФП. Использование одинаковых подходов к оценке риска инсульта может приводить к завышению риска и, возможно, необоснованному назначению антикоагулянтов. В настоящее время нет достаточного числа данных позволяющих судить о суммарной клинической пользе длительной антикоагулянтной терапии у пациентов с изолированным ТП (при значениях индекса CHA2DS2-VASc менее 4). Необходимо учитывать тот факт, что минимум у половины больных с ТП через год наблюдения присоединяется ФП. В связи с отсутствием четких предикторов присоединения ФП, объективных сложностей выявления бессимптомной ФП, на настоящем этапе представляется целесообразным использовать в практике одинаковый подход к оценке риска инсульта при этих двух аритмиях [13]. Дальнейшие исследования могут изменить существующую клиническую практику. Длительная антикоагулянтная терапия при ТП: клинические рекомендации Действующие в настоящее время рекомендации суммированы в табл. 1. Во всех документах предлагается унифицированный подход к ведению больных с трепетанием и фибрилляцией предсердий. Соответственно, на основании международных рекомендательных документов современные подходы к длительной антикоагулянтной терапии при трепетании предсердий выглядят следующим образом: ◆Пациентам с изолированным ТП или сочетанием ТП и ФП для оценки показаний к длительной антикоагулянтной терапии необходимо использовать шкалу CHA2DS2-VASc. ◆Форма ТП (пароксизмальная, персистирующая или постоянная) не оказывает влияния на выбор тактики антикоагулянтной терапии. ◆При низком риске (0 баллов мужчины и 1 балл женщины) не рекомендуется длительная антикоагулянтная терапия. ◆Пациентам умеренного риска (1 балл мужчины и 2 балла женщины) антикоагулянтная терапия должна быть рассмотрена на индивидуальной основе, целесообразна в большинстве случаев при отсутствии высокого геморрагического риска. ◆Пациентам высокого риска (≥2 балла мужчина и ≥3 баллов женщины) показана длительная антикоагулянтная терапия. Всем пациентам необходимо оценить риск развития кровотечений с модификацией всех возможных факторов риска. Для этой цели возможно использование шкалы HAS-BLEED. Высокий геморрагический риск (3 и более немодифицируемых факторов риска) не является противопоказанием к назначению антикоагулянтов, требует более тщательного мониторинга. При отсутствии ограничений для назначения прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК), они являются препаратами первого выбора. В настоящее время запрещено использование ПОАК у пациентов с механическими протезами клапанов сердца, умеренным/тяжелым митральным стенозом, при беременности и тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина по формуле Кокрофта-Голта <15 мл/мин). Запрещение, касающееся ХБП, не действует в США (пациентам на гемодиализе может быть рассмотрено назначение апиксабана) [2]. Возможными ограничениями к назначению ПОАК в настоящее время являются любые пороки сердца ревматического генеза, первые 3-6 месяцев после валвулопластики/комиссуротомии/имплантации биопротезов, транскатетерное протезирование аортального клапана, множественные лекарственные взаимодействия и дефицит/избыток массы тела (менее 50 или более 120 кг) [16]. Два последних ограничения действуют в связи с невозможностью мониторирования концентрации ПОАК в рутинной клинической практике. Следует еще раз отметить, что приведенные выше рекомендации основаны на экстраполяции данных, полученных на больных с ФП. Результаты будущих исследований, выполненных на пациентах с изолированным ТП, требуются для подтверждения правильности сделанных выводов. Уже сейчас ряд экспертов оспаривает унифицированный подход к антикоагулянтной терапии при ТП и ФП. Например, группа исследователей из Тайваня [12] установила, что у больных с изолированным ТП только при значении индекса CHA2DS2-VASc ≥3 регистрируется достоверное снижение риска развития ишемического инсульта или системных эмболий на фоне длительной антикоагулянтной терапии. Среди больных с 1-2 баллами не удалось доказать положительное влияние антикоагулянтов на снижение тромбоэмболического риска. На фоне антикоагулянтной терапии выявлено ожидаемое достоверное повышение риска развития внутричерепных кровотечений, причем наиболее значимо у больных с величиной индекса CHA2DS2-VASc ≤3. При оценке суммарной клинической пользы, только пациенты с 4 и более баллами выигрывали от назначения антикоагулянтов. Существенными ограничениями данной работы являются относительно небольшое число пациентов с изолированным ТП, получавших терапию (700 больных на антикоагулянтах и 8064 без терапии), ретроспективный характер исследования, данные только по жителям Тайваня. В целом, на сегодняшний день не ясно при каком значении индекса CHA2DS2-VASc у больного с изолированным ТП польза от назначения антикоагулянтов будет превышать возможный вред. Больше всего сомнений вызывает назначение антикоагулянтов пациентам с умеренным риском (1 балл мужчины, 2 балла женщины). В таких ситуациях может помочь оценка морфо-функционального состояния левого предсердия. Отсутствие тромба и феномена спонтанного контрастирования, нормальные размеры предсердия и ушка, нормальная фракция изменения площади ушка, скорость изгнания крови из УЛП >60 мс/с, в сочетании с повышенным геморрагическим риском - возможно рассмотреть отказ от длительной антикоагулянтной терапии. С другой стороны, принимая решение об отказе в антикоагулянтах, следует учитывать более чем 50% риск развития фибрилляции предсердий и помнить объективные трудности диагностики немых эпизодов этой аритмии. Четкое понимание, у какого больного с ТП присоединиться фибрилляция, существенно облегчило бы принятие решения. К сожалению, на сегодняшний день такое понимание отсутствует. Описан целый ряд факторов, потенциально ассоциированных с увеличением риска развития ФП у больных с ТП - наличие застойной сердечной недостаточности, артериальной гипертензии или ревматизма [17], расширение ЛП [18], величина индекса CHA2DS2-VASc ≥5 [3], но алгоритм индивидуализированной оценки риска развития ФП до сих пор не разработан. Несколько лет назад было предложено использовать индекс HATCH (артериальная гипертензия, возраст ≥75 лет, ТИА/ИИ в анамнезе, ХОБЛ, сердечная недостаточность) для предсказания развития ФП после успешной абляции типичного ТП. При значении индекса 2 балла и более, частота присоединения ФП составила 69% по сравнению с 27% при величине индекса HATCH менее 2 баллов, площадь под roc-кривой составила 0,743 [19]. Требуются дальнейшие исследования по валидации данного индекса в плане принятия решения о длительной антикоагулянтной терапии. Тактика длительной антикоагулянтной терапии при ТП, используемая авторами в клинической практике суммирована в табл. 2. Длительная антикоагулянтная терапия у больных с изолированным ТП: выводы На сегодняшний день все клинические рекомендации поддерживают унифицированный подход к назначению длительной антикоагулянтной терапии при ТП и ФП. Данный подход не является доказанным. Перспективы в будущем - возможно использование других значений индекса CHA2DS2-VASc или разработка и валидация отдельной стратификационной шкалы для принятия решения по длительному использованию антикоагулянтов при изолированном трепетании предсердий. Разработка алгоритмов предсказания присоединения фибрилляции предсердий на основании клинических данных, внедрение новых методов регистрации немых эпизодов ФП. Антикоагулянтная терапия при выполнении кардиоверсии у больных с трепетанием предсердий Риск развития ТЭО при восстановлении ритма Наиболее весомым аргументом в поддержку использования антикоагулянтов является развитие механической дисфункции ЛП после восстановления синусового ритма. Возможными механизмами дисфункции считают индуцированную тахикардией миопатию предсердий и длительное состояние гибернации миокарда предсердий на фоне аритмии. Вероятность развития механической дисфункции ЛП не зависит от типа кардиоверсии (медикаментозная, электрическая или спонтанная). Восстановление сократимости предсердий может задерживаться на несколько недель, при ТП, как правило, составляет 2 недели. Длительность этого периода зависит от продолжительности аритмии до кардиоверсии, размеров предсердия, сопутствующих болезней сердца [20]. Степень выраженности механической дисфункции после кардиоверсии при ТП может быть несколько ниже, чем после ФП (оценка по степени снижения скорости изгнания крови из ушка ЛП), но частота ее развития значимо не различается при двух типах аритмий - 74% после восстановления ритма при ТП и 82% при ФП [21]. Нарушение внутрипредсердной гемодинамики на фоне развития механической дисфункции после кардиоверсии может приводить к протромботическим сдвигам в системе гемостаза. В исследовании Sakurai и соавт. у 12 больных с трепетанием предсердий через неделю после кардиоверсии (при сохраняющемся синусовом ритме) отмечалось достоверное повышение уровней комплекса тромбин-антитромбин III и комплекса плазмин-α2-антиплазмин по сравнению с уровнями до кардиоверсии. Описанные протромботические сдвиги в системе гемостаза регистрировались на фоне снижения сократительной функции ушка левого предсердия. После восстановления синусового ритма средняя скорость изгнания крови из ушка левого предсердия снизилась с 41 ± 23 до 29 ± 11 см/с (p < 0,05), а у 3 из 12 больных появилось спонтанное контрастирование [22]. Антикоагулянтное сопровождение кардиоверсии: клинические рекомендации Современные европейские (2016 г.), американские (2018 г. и 2019 г.) и канадские (2018 г.) клинические рекомендации поддерживают унифицированный подход к антикоагулянтному сопровождению кардиоверсии при ТП и ФП [2, 10, 13, 15]. Причем в отличие от длительной антикоагулянтной терапии, данный подход не вызывает критики. Значительный процент выявления тромбоза ушка ЛП при длительности эпизода ТП более 48 часов, высокая частота развития механической дисфункции ЛП после восстановления синусового ритма, относительно невысокий риск развития геморрагических осложнений (в связи с ограниченным временем использования антикоагулянтов) - все это является аргументами, подтверждающими клиническую целесообразность использования антикоагулянтов при проведении кардиоверсии у больных с трепетанием предсердий. Антикоагулянты до выполнения кардиоверсии должны быть назначены всем больным, срок назначения может варьировать в зависимости от длительности эпизода ТП, стабильности гемодинамики и доступности чреспищеводного эхокардиографического исследования (ЧПЭХО-КГ). Принципиальных различий в рекомендациях кардиологических обществ нет, тем не менее, ряд нюансов требует обсуждения. Так, все эксперты соглашаются, что прием антикоагулянтов до кардиоверсии в течение минимум 3 недель - основная стратегия подготовки больного с любым эпизодом ТП/ФП при условии стабильной гемодинамики. Выполнение кардиоверсии без 3-недельной антикоагуляции возможно у пациентов с короткими эпизодами ТП. Согласно европейскому [10] и американским документам [2, 13], коротким эпизодом считается длительность менее 48 часов (без дополнительного разделения по риску). Согласно рекомендациям канадских экспертов [15] - кардиоверсия без 3-х недельной антикоагулянтной подготовки возможна только у больных с длительностью пароксизма 0-12 часов (при условии отсутствия в анамнезе ИИ/ТИА в течение последних 6 мес) или у больных с длительностью эпизода 12-48 часов при условии промежуточного риска (1 негендерный фактор риска из шкалы CHA2DS2-VASc). В остальных случаях канадские эксперты рекомендуют 3-х недельный курс антикоагулянтов. Альтернативой 3-х недельной антикоагулянтной подготовке может быть выполнение ЧПЭХО-КГ и восстановление ритма при условии отсутствия внутрипредсердного тромбоза. В случае выявления тромба в предсердии/ушке показан прием варфарина или ПОАК. Рекомендуемые сроки варьируют - 3 недели согласно европейскому документы (с обязательным повторным чреспищеводным исследованием) [10] или 4-12 недель согласно рекомендациям Американской коллегии торакальных врачей (решение о необходимости повторного исследования для оценки резорбции тромба принимается индивидуально) [13]. Наличие ФСК или снижение скорости изгнания крови из ушка ЛП (<30 см/с) являются значимыми факторами риска образования внутрипредсердного тромба, но, сами по себе, не являются противопоказанием к восстановлению ритма при условии адекватной визуализации ушка и достоверного исключения тромбоза. В ситуациях, когда визуализация снижена и невозможно однозначно исключить тромбоз, наличие ФСК/низкой скорости изгнания является поводом действовать по алгоритму выявленного тромба. Все документы однозначно поддерживают назначение антикоагулянтов (ПОАК или варфарин) минимум на 4 недели после кардиоверсии у больных с неизвестной длительностью эпизода аритмии или продолжительностью эпизода более 48 часов. В дальнейшем решение принимается на основании риска по шкале CHA2DS2-VASc (см. предыдущий раздел). В ситуациях восстановления коротких эпизодов (документированная продолжительность менее 48 часов) в клинических рекомендациях выявляются разночтения. Европейские [10] и канадские [15] эксперты поддерживают назначение антикоагулянтов на 4 недели всем больным, независимо от величины риска по шкале CHA2DS2-VASc. Эксперты Американской кардиологической ассоциации предлагают отказаться от назначения антикоагулянтов после кардиоверсии пациентам с низким риском по шкале CHA2DS2-VASc [2]. Заключение В настоящее время вопрос антикоагулянтной терапии у пациентов с изолированным трепетанием предсердий изучен явно недостаточно. Поддерживаемый современными клиническими рекомендациями унифицированный подход к назначению антикоагулянтов при трепетании и фибрилляции предсердий не является доказанным, хотя может быть оправдан высокой распространенностью сочетания этих двух аритмий. Тем не менее, следует учитывать, что в ситуациях изолированного трепетания предсердий использование унифицированного подхода может приводить к неоправданно широкому назначению антикоагулянтов и увеличению риска развития геморрагических осложнений.

About the authors

Irina V. Zotova

Center for Individualized Prevention and Treatment of Arterial and Venous Thrombosis City Clinical Hospital № 17; Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs

Email: irinazotova@bk.ru
candidate of medicine science, assistant professor, department of therapy, cardiology and functional diagnostics, Central State Medical Academy of Department of Presidential Affairs, 121359, Moscow, Russian Federation; cardiologist, heard of Center for Individualized Prevention and Treatment of Arterial and Venous Thrombosis City Clinical Hospital №17 of Moscow Healthcare department, 119620, Moscow, Russian Federation 119620, Moscow, Russian Federation; 121359, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files