Email this article Relationship of potential biomarkers of interstitial cystitis/painful bladder syndrome
- Authors: Sholan R.F.1
-
Affiliations:
- Republican Centre of Diagnosis and Treatment
- Issue: Vol 27, No 3 (2021)
- Pages: 257-264
- Section: Clinical medicine
- URL: https://medjrf.com/0869-2106/article/view/55325
- DOI: https://doi.org/10.17816/0869-2106-2021-27-3-257-264
- ID: 55325
Cite item
Open Access
Access granted
Subscription or Fee Access
Abstract
BACKGROUND: Biomarker identification fulfills the need for simple, accurate, and non-invasive diagnostic methods for interstitial cystitis/painful bladder syndrome (IC/PBS). The simultaneous study of cytokines and growth factors is essential for understanding the role of biomarkers.
AIM: This work determines the concentration of interleukins (IL) 6 and 8, nerve growth factor (NGF), heparin-binding epidermal growth factor (HB-EGF), and their relationship in patients with IC/PBS.
MATERIALS AND METHODS: This study examined 126 female patients with IC/PBS, with a mean age of 46.7±14.0 years. The disease duration averaged 6.0±2.8 years. The control group consisted of 20 women without IC/PBS, with a mean age of 35.3±9.7 years. The level of IL-6 and IL-8 in blood serum and urine was determined by ELISA. The NGF and HB-EGF levels were determined by ELISA using the appropriate test kits. Statistical analysis was performed using SPSS software version 15.0. The Student’s t-test and Spearman’s correlation coefficient were calculated.
RESULTS: In patients with IC/PBS, blood levels of IL-6 and IL-8 exceeded the control indicator by 65.99% (t=4.62, p=0.000) and by 67.14% (t=2.81, p=0.006), respectively, the NGF level exceeded it by 8.82% (t=0.10, p=0.920), and the HB-EGF level decreased by 30.84% (t=0.62, p=0.537). In urine, the level of IL-6 in IC/PBS was increased by 52.94% (t=7.62, p=0.000), IL-8 level was increased by 57.53% (t=2.01, p=0.049), NGF was increased by 50.44% (t=2.06, p=0.043), and HB-EGF level was increased by 56.44% (t=2.01, p=0.049). Cytokines correlated with growth factors with weakly bound in blood and urine (p >0.05). A strong, direct relationship was registered between the urine levels of NGF and HB-EGF (r=+0.987, p <0.05).
CONCLUSIONS: Correlations between IL-6 and IL-8 with NGF and HB-EGF in urine indicate an increased risk of damage to the bladder epithelium. The increase in urinary HB-EGF is a response to a significant increase in urinary NGF and may be a bladder epithelial defense mechanism.
Full Text
АКТУАЛЬНОСТЬ
Интерстициальный цистит, или синдром болезненного мочевого пузыря (ИЦ/СБМП) — распространенное хроническое заболевание, которое характеризуется тазовой болью, связанной с наполнением мочевого пузыря, в сочетании с учащенным мочеиспусканием в дневное и ночное время. Показатели распространенности ИЦ/СБМП варьируются в зависимости от диагностических критериев и составляют от 2 до 17,3% среди населения в целом [1]. По оценкам, заболеваемость ИЦ у женщин составляет 45 на 100 тыс., что в 4–5 раз больше, чем у мужчин при заболеваемости 8 на 100 тыс. [1, 2].
Зачастую причина хронической тазовой боли остается нераспознанной [3–6]. Этиология ИЦ/СБМП до конца не изучена, теории, объясняющие его патологию, включают изменение выстилки барьера, аномалии афферентной и/или центральной нервной системы, возможное участие воспалительных агентов и аномальную передачу сигналов уротелия [7, 8]. Для диагностики ИЦ/СБМП не может быть использован ни один тест, поэтому требуется комбинация нескольких диагностических тестов, чтобы исключить другие заболевания и подтвердить наличие ИЦ/СБМП [9].
Общепринятые диагностические критерии заболевания находятся в стадии разработки. Поскольку многие расстройства могут вызывать те же симптомы, что и симптомы ИЦ/СБМП, важен поиск надежных маркеров, которые могут помочь в правильной диагностике заболевания. Эффективный подход к пониманию развития болезни обеспечивают биомаркеры [10].
Известно, что нарушение проницаемости уротелия мочевого пузыря связано с патогенезом ИЦ/СБМП, но механизм, вызывающий нарушение уротелия, до сих пор неизвестен. Согласно результатам исследований, у пациентов с ИЦ/СБМП наблюдаются активация и увеличение количества тучных клеток в уротелии мочевого пузыря [2, 5]. Данные клетки секретируют несколько медиаторов воспаления, включая фактор роста нервов (NGF), который связан с пролиферацией нервных волокон. Помимо этого, тучные клетки также выделяют цитокины [2, 4, 7]. Несмотря на то что цитокины являются очень важной биологической сетью, все еще получено недостаточно сведений для понимания этой сети при ИЦ/СБМП. В моче пациентов с ИЦ/СБМП были идентифицированы эпидермальный фактор роста (EGF) и гепарин-связывающий EGF подобный фактор роста (HB-EGF). Полагают, что HB-EGF принимает участие в связи срочных и частых позывов к мочеиспусканию с дефектным уротелием [11]. Несмотря на то что диагноз ИЦ/СБМП ставится на основе оценки симптомов пациента, роль биомаркеров в оценке этого синдрома вызывает больший интерес.
Таким образом, идентификация биомаркеров отвечает постоянной потребности в простых, точных, неинвазивных методах диагностики заболевания. Важным шагом в понимании роли этих биологических медиаторов является одновременное изучение цитокинов и факторов роста.
Цель исследования — определение концентрации интерлейкина (IL) 6, IL-8, фактора роста нервов (NGF), гепарин-связывающего фактора роста (HB-EGF) и их взаимосвязи у пациентов с ИЦ/СБМП.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследовании приняли участие 126 женщин с клинически диагностированным ИЦ/СБМП (основная группа). Диагноз поставлен на основании критериев NIDDK (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) [12]. Исследование проводилось исходя из принципов Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации [13].
Возраст пациентов — от 21 до 76 лет, в среднем 46,7±14,0 лет. Из обследованных 52 женщины (41,3%) были репродуктивного возраста, 74 женщин (58,7%) — в пременопаузальном и менопаузальном возрасте. Длительность заболевания в среднем составила 6,0±2,8 лет. У всех пациентов отсутствовали признаки мочевой инфекции. Группу контроля составили 20 женщин без ИЦ/СБМП в возрасте от 20 до 53 лет, средний возраст 35,3±9,7 лет.
Для определения концентрации IL-6, IL-8 использованы соответствующие тест-системы фирмы «Вектор-Бест» (Россия), основанные на методе твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА). Концентрацию фактора роста нервов определяли с помощью набора NGF Emax® ELISA (Promega, США) на аппарате Medispec 6000M (Израиль). Концентрацию HB-EGF измеряли с помощью тест-наборов Human HB-EGF ELISA (Германия).
Материалом для анализа служили сыворотка крови и утренняя моча, которую собирали в стерильную пластиковую посуду с плотно закрытой крышкой.
Статистический анализ проводили с использованием программного обеспечения SPSS Statistics версии 15.0 (SPSS Inc., США). Показатели были выражены в виде среднего значения (М) и стандартного отклонения (SD). При сравнении средних значений между группами рассчитан t-критерий Стьюдента. Корреляцию между переменными определяли по тесту Спирмена. Все статистические оценки были двусторонними и считались значимыми при р <0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Результаты определения цитокинов и факторов роста в крови свидетельствуют о повышении IL-6, IL-8 и фактора роста нервов в крови (табл. 1).
Таблица 1. Уровень исследуемых показателей в сыворотке крови у пациентов с интерстициальным циститом / синдромом болезненного мочевого пузыря и в группе контроля
Table 1. The studied parameters in the blood serum of patients with interstitial cystitis / painful bladder syndrome and the control group
Параметры | Основная группа (n=126) | 95% доверительный интервал | Контрольная группа (n=20) | 95% доверительный интервал | р | t |
IL-6, пг/мл | 2,97±0,31 (0,28–5,8) | 2,88–3,06 | 1,01±0,29 (0,22–3,58) | 0,88–1,14 | 0,000 | 4,62 |
IL-8, пг/мл | 4,23±0,78 (0,17–11,43) | 4,0–4,46 | 1,39±0,64 (0,12–4,0) | 1,11–1,67 | 0,006 | 2,81 |
NGF, пг/мл | 11,23±8,33 (1,70–113,70) | 8,77–13,69 | 10,24±6,84 (2,60–45,40) | 7,24–13,24 | 0,920 | 0,10 |
HB-EGF, нг/мл | 33,30±6,83 (19,60–68,60) | 31,28–35,32 | 43,57±15,08 (19,10–74,20) | 36,97–50,19 | 0,537 | 0,62 |
Примечание: IL — интерлейкин; NGF — фактор роста нервов; HB-EGF — гепарин-связывающий фактор роста.
Сравнительный анализ показал повышение IL-6 и IL-8 в основной группе в сравнении с показателями группы контроля на 65,99% (t=4,62, р=0,000) и на 67,14% (t=2,81, р=0,006) соответственно. Средний уровень NGF превышал контрольную величину на 8,82% (t=0,10, р=0,920). При этом, у пациентов с ИЦ/СБМП отмечалось снижение концентрации HB-EGF в крови на 30,84% (t=0,62, р=0,537).
Измерение исследуемых показателей в моче показало статистически значимое повышение уровня всех исследуемых показателей в группе с ИЦ/СБМП (табл. 2).
Таблица 2. Уровень исследуемых показателей в моче у пациентов с интерстициальным циститом / синдромом болезненного мочевого пузыря и в группе контроля
Table 2. The level of studied parameters in the urine of patients with interstitial cystitis/painful bladder syndrome and the control group
Параметры | Основная группа (n=126) | 95% доверительный интервал | Контрольная группа (n=20) | 95% доверительный интервал | р | t |
IL-6, пг/мл | 82,23±5,48 (69,2–92,2) | 80,61–83,85 | 38,7±1,62 (33,2–39,6) | 37,99–39,41 | 0,000 | 7,62 |
IL-8, пг/мл | 3,65±0,96 (1,8–6,0) | 3,37–3,93 | 1,55±0,41 (0–4,0) | 1,37–1,73 | 0,049 | 2,01 |
NGF, пг/мл | 139,22±28,39 (35,70–848,80) | 130,83–147,61 | 69,0±18,83 (0–146,10) | 60,75–77,25 | 0,043 | 2,06 |
HB-EGF, нг/мл | 48,60±11,23 (19,80–211,90) | 45,28–51,92 | 21,17±7,77 (4,0–54,8) | 18,29–25,11 | 0,049 | 2,01 |
Примечание: IL — интерлейкин, NGF — фактор роста нервов, HB-EGF — гепарин-связывающий фактор роста.
Согласно полученным данным, в моче уровень IL-6 в основной группе был повышен на 52,94% (t=7,62, р=0,000), IL-8 — на 57,53% (t=2,01, р=0,049), NGF — на 50,44% (t=2,06, р=0,043), HB-EGF — на 56,44% (t=2,01, р=0,049).
При изучении взаимосвязи между уровнями цитокинов в крови и моче выявлена прямая средняя статистически значимая корреляция (r=0,531, p <0,05) между концентрацией IL-8 в крови и моче (рис. 1а), тогда как между уровнями IL-6 в крови и моче отмечалась слабая корреляция (r=0,144, p >0,05) (рис. 1б).
Рис. 1. Корреляция между уровнями в крови и моче интерлейкина 8 (а) и уровнями в крови и моче интерлейкина 6 (б).
В контрольной группе уровни IL-8 в крови и моче коррелировали между собой слабой обратной связью (r=–0,256, p >0,05), аналогичное наблюдалось и в отношении IL-6 (r=–0,116, p >0,05).
Определение корреляции между величинами NGF в крови и моче выявило слабую прямую связь (r=0,102, p >0,05) (рис. 2а) и слабую обратную связь (r=–0,322, p >0,05) между величинами HB-EGF в крови и моче (рис. 2б).
Рис. 2. Корреляция между уровнями в крови и моче фактора роста нервов (NGF) (а) и уровнями в крови и моче гепарин-связывающего фактора роста (HB-EGF) (б).
В контрольной группе значения NGF в крови и моче коррелировали между собой средней обратной связью (r=–0,683, p >0,05), значения HB-EGF в крови и моче коррелировали между собой слабой обратной связью (r=–0,358, p >0,05).
Как видно, у пациентов с ИЦ/СБМП значения показателей коррелировали между собой в крови и моче в основном прямой, в контрольной группе — обратной связью.
При изучении корреляции между исследованными цитокинами и факторами роста у пациентов с ИЦ/СБМП определялись слабые корреляционные связи между концентрацией IL-6, IL-8 и факторами роста в крови и моче (табл. 3).
Таблица 3. Коэффициент корреляции (r) между цитокинами и факторами роста в крови и моче
Table 3. The correlation coefficient (r) between cytokines and growth factors in blood and urine
Пары корреляции | Основная группа (n=126) | Контрольная группа (n=20) | ||
кровь | моча | кровь | моча | |
IL-6 — NGF | –0,137 | –0,058 | –0,265 | –0,058 |
IL-6 — HB-EGF | +0,036 | +0,014 | –0,023 | +0,105 |
IL-8 — NGF | –0,138 | +0,026 | +0,296 | +0,026 |
IL-8 — HB-EGF | –0,027 | +0,040 | +0,028 | +0,040 |
Примечание: IL — интерлейкин; NGF — фактор роста нервов; HB-EGF — гепарин-связывающий фактор роста; во всех случаях р>0,05.
Из табл. 3, где результаты представлены в виде коэффициента Спирмена, следует, что связь между исследуемыми цитокинами и факторами NGF и HB-EGF была слабой и статистически незначимой (р >0,05), причем как в крови, так и в моче. При этом у пациентов с ИЦ/СБМП в крови превалировала обратная связь. Полученные результаты определения корреляционных связей между показателями в моче показали наличие в большинстве случаев прямых связей, и во всех случаях корреляция была слабой и статистически незначимой (р >0,05). Обращало на себя внимание то, что в ряде случаев сила связи и направленность между показателями в группе с ИЦ/СБМП не отличались от контрольной группы. В обеих группах исследования корреляция между IL-6 и NGF была обратной и коэффициент корреляции не различался. Схожие результаты получены при определении корреляции между IL-8 и NGF, а также между этим цитокином и HB-EGF.
В процессе анализа полученных данных мы обратили внимание на то, что в основной группе уровень NGF в крови был незначительно повышен, а HB-EGF — снижен, тогда как в моче содержание этих маркеров было существенно повышено. Был проведен корреляционный анализ между содержанием этих показателей в крови и моче (рис. 3). Корреляционный анализ показал наличие слабой обратной связи (r=–0,174, p >0,05) между уровнями NGF и HB-EGF в крови (рис. 3а) и сильной прямой статистически значимой связи (r=+0,987, p <0,05) — в моче (рис. 3б).
Рис. 3. Корреляция между уровнями в крови (а) и уровнями в моче (б) фактора роста нервов (NGF) и гепарин-связывающего фактора роста (HB-EGF).
ОБСУЖДЕНИЕ
Данное исследование показало, что у пациентов с ИЦ/СБМП по сравнению с группой контроля повышена концентрация в крови IL-6 (р=0,000), IL-8 (р=0,006), NGF (p=0,920) и снижена концентрация HB-EGF (р=0,537), что согласуется с результатами других исследований [14–16]. Нужно отметить, что повышенные уровни циркулирующего сывороточного NGF при ИЦ/СБМП были отмечены нами в 25,4% случаев, хотя некоторые авторы отмечают его повышение в крови более чем у половины пациентов с ИЦ/СБМП [11, 15]. Результаты настоящего исследования свидетельствуют о повышенном уровне в моче IL-6 (р=0,000), IL-8 (р=0,049) и факторов роста: NGF (p=0,043) и HB-EGF (р=0,049), что сопоставимо с результатами ряда исследований [15]. S. Tonyali et al. [16] полагают, что NGF является многообещающим биомаркером ИЦ/СБМП, может помочь в диагностике и последующем наблюдении за пациентом и избежать ненужных, дорогих и инвазивных тестов, вмешательств.
Цитокины являются ключевыми эффекторными молекулами, определяющими степень воспаления и разрушения тканей. В настоящее время известно, что цитокины играют решающую роль в сложных взаимодействиях, которые происходят при воспалении и иммунитете. При хроническом воспалении цитокины выборочно привлекают провоспалительные клетки и поддерживают их, если требуется, во время воспалительной реакции [17]. A.T. Corcoran et al. [16] оценили профиль цитокинов (мультиплексный анализ 23 цитокинов с помощью анализа множественных антигенных гранул) в моче у пациентов с ИЦ/СБМП и выявили их значительное повышение.
Цитокины и факторы роста представляют собой сигнальные молекулы, которые связываются со специфическими рецепторами на поверхности своих клеток-мишеней и индуцируют сигнальные пути, которые затем регулируют множество биологических процессов.
Специфический биомаркер заболевания (или биомаркеры) — это показатели, отражающие патологическое состояние в организме. Они могут использоваться в качестве диагностического или прогностического инструмента для клинического ведения [10, 18]. T.F. Magalhaes et al. [9] рассмотрели биомаркеры мочи, связанные с ИЦ/СБМП, обнаружили потенциальные биомаркеры, исследованные в образцах мочи, включая NGF, IL-6, EGF и HB-EGF, и считают необходимыми дальнейшие исследования в этом направлении.
Нужно заметить, что, если о диагностической роли NGF при ИЦ/СБМП имеется сравнительно достаточно данных, то о роли HB-EGF в моче при этом синдроме очень мало информации. Согласно нашим результатам, при ИЦ/СБМП уровень в крови NGF незначительно повышался, а уровень HB-EGF снижался. Исследование концентрации этих показателей в моче показало их значительное повышение. Мы полагаем, что повышение уровня HB-EGF в моче является реакцией на существенное увеличение уровня NGF в моче и может быть защитным механизмом в эпителии мочевого пузыря. Мы также полагаем, что повышенный уровень NGF одновременно стимулирует HB-EGF, о чем свидетельствует высокий коэффициент корреляции между их уровнем в моче (r=+0, 987, p <0,05). В то же время уровень NGF в сыворотке крови с уровнем в моче коррелировал обратной слабой связью. В литературе сообщается об отсутствии корреляции уровня этого биомаркера в крови и моче [19].
Повышенный уровень IL-6 и IL-8 в крови и моче у пациентов с ИЦ/СБМП потенциально может играть прогностическую роль, а также служить инструментом для выбора надлежащей схемы лечения. Помимо этого, повышенная экспрессия этих цитокинов, возможно, активирует и другие медиаторы воспаления, участвующие в патогенезе ИЦ/СБМП.
Статистически незначимую корреляцию между исследованными цитокинами и факторами роста, на наш взгляд, можно объяснить тем, что пациенты с ИЦ/СБМП могли иметь легкую и тяжелую степень воспаления.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
На основании полученных данных можно констатировать, что профиль цитокинов и факторов роста отличается от контрольных и концентрация в моче IL-6, IL-8, NGF и HB-EGF дает дополнительную информацию, позволяющую оценить поверхность стенки мочевого пузыря у пациентов с ИЦ/СБМП. Выявленные корреляционные взаимосвязи IL-6 и IL-8 с факторами NGF и HB-EGF в моче свидетельствуют о повышенном риске поражения эпителия мочевого пузыря. Мы полагаем, что повышение уровня HB-EGF в моче является реакцией на существенное увеличения уровня NGF в моче и может быть защитным механизмом в эпителии мочевого пузыря.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFO
Источник финансирования. Автор заявляет об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.
Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.
Конфликт интересов. Автор декларирует отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Competing interests. The author declare that they have no competing interests.
Вклад автора. Автор внес существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочел и одобрил финальную версию перед публикацией.
Author contribution. Author made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.
Благодарность. Автор выражает свою признательность главному врачу Республиканского лечебно-диагностического центра доценту, к.м.н. Конуль Дамировне Халиловой, директору Республиканского лечебно-диагностического центра к.м.н. Рашиду Шамилевичу Везирову, заведующему Центральной научно-исследовательской лаборатории Азербайджанского медицинского университета д.м.н., профессору Галибу Шалоновичу Караеву.
Acknowledgments. The author expresses the gratitude to the chief physician of the Republican Medical and Diagnostic Center, associate professor, Ph.D. in Medicine, Konul Damirovna Khalilova; Director of the Republican Medical and Diagnostic Center, Ph.D. in Medicine, Rashid Shamilevich Vezirov; Head of the Central Research Laboratory of the Azerbaijan Medical University, MD, Ph.D., Professor Galib Shalonovich Garayev.
About the authors
Rashad F. Sholan
Republican Centre of Diagnosis and Treatment
Author for correspondence.
Email: ittihaf@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0002-1047-167X
MD, Cand. Sci. (Med.)
Azerbaijan, BakuReferences
- Davis NF, Gnanappiragasam S, Thornhill JA. Interstitial cystitis/painful bladder syndrome: the influence of modern diagnostic criteria on epidemiology and on Internet search activity by the public. Transl Androl Urol. 2015;4(5):506–511. doi: 10.3978/j.issn.2223-4683.2015.06.08
- Patnaik SS, Lagana AS, Vitale SG, et al. Etiology, pathophysiology and biomarkers of interstitial cystitis/painful bladder syndrome. Arch Gynecol Obstet. 2017;295(6):1341–1359. doi: 10.1007/s00404-017-4364-2
- Kuz'min IV, Ignashov YA, Slesarevskaja MN, Al'-Shukri SK. Bladder pain syndrome in women: criteria for efficacy and predicting treatment outcomes. Experimental and Clinical Urology. 2020;2: 142–148. (In Russ). doi: 10.29188/2222-8543-2020-12-2-142-148
- Loran OB, Sinjakova LA, Mitrohin AA, et al. Modern view of the problem of interstitial cystitis. Medical advice. 2011;11-12:15–19. (In Russ).
- Onopko VF, Kirilenko EA, Baranova EO, Golubeva VS. Interstitial cystitis or bladder pain syndrome: a modern perspective on the problem. Acta Biomedica Scientifica (East Siberian Biomedical Journal). 2016;1(1):65–69. (In Russ). doi: 10.12737/21489
- Slesarevskaja MN, Ignashov YA, Kuz'min IV. Modern approaches to the diagnosis of painful bladder syndrome. Urological statements. 2017;7(2):25–30. (In Russ). doi: 10.17816/uroved7225-30.
- Zajcev AV, Sharov MN, Ibragimov RA, et al. Bladder pain syndrome/interstitial cystitis: modern view for diagnostic and treatment. Emergency doctor. 2018;8:16–26. (In Russ).
- Yoshimura N, Oguchi T, Yokoyama H, et al. Bladder afferent hyperexcitability in bladder pain syndrome/interstitial cystitis. Int J Urol. 2014;21(Suppl 1):18–25. doi: 10.1111/iju.12308
- Magalhaes TF, Baracat EC, Doumouchtsis SK, Haddad JM. Biomarkers in the diagnosis and symptom assessment of patients with bladder pain syndrome: a systematic review. Int Urogynecol J. 2019;30(11):1785–1794. doi: 10.1007/s00192-019-04075-9
- Liu HT, Kuo HC. Biomarkers for patients with interstitial cystitis/bladder pain syndrome. Urological Science. 2015;26(4):225–229. doi: 10.1016/j.urols.2015.02.002
- Kim SR, Moon YJ, Kim SK, Bai SW. NGF and HB-EGF: potential biomarkers that reflect the effects of fesoterodine in patients with overactive bladder syndrome. Yonsei Med J. 2015;56(1):204–211. doi: 10.3349/ymj.2015.56.1.204
- Kim SW, Im YJ, Choi HC, et al. Urinary nerve growth factor correlates with the severity of urgency and pain. Int Urogynecol J. 2014;25(11):1561–1567. doi: 10.1007/s00192-014-2424-8
- Kim J, Kim WT, Kim WJ. Advances in urinary biomarker discovery in urological research. Investig Clin Urol. 2020;61(Suppl 1):S8–S22. doi: 10.4111/icu.2020.61.S1.S8
- Gillenwater JY, Wein AJ. Summary of the National Institute of Arthritis, Diabetes, Digestive and Kidney Diseases Workshop on Interstitial Cystitis, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, August 28-29, 1987. J Urol. 1988;140(1):203–206. doi: 10.1016/s0022-5347(17)41529-1
- World Medical A. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191–2194. doi: 10.1001/jama.2013.281053
- Corcoran AT, Yoshimura N, Tyagi V, et al. Mapping the cytokine profile of painful bladder syndrome/interstitial cystitis in human bladder and urine specimens. World J Urol. 2013;31(1):241–246. doi: 10.1007/s00345-012-0852-y
- Tonyali S, Ates D, Akbiyik F, et al. Urine nerve growth factor (NGF) level, bladder nerve staining and symptom/problem scores in patients with interstitial cystitis. Adv Clin Exp Med. 2018;27(2):159–163. doi: 10.17219/acem/69231
- Don ES, Tarasov AV, Jepshtejn OI, Tarasov SA. Biomarkers in medicine: search, selection, study and validation. Clinical laboratory diagnostics. 2017;62(1):52–59. (In Russ). doi: 10.18821/0869-2084-2017-62-1-52-59
- Liu HT, Kuo HC. Increased urine and serum nerve growth factor levels in interstitial cystitis suggest chronic inflammation is involved in the pathogenesis of disease. PLoS One. 2012;7(9):e44687. doi: 10.1371/journal.pone.0044687
Supplementary files
