ABILITY TO PREVENT AND TREAT THE CARDIOVASCULAR SYSTEM DAMAGES, CAUSED BY THE USE OF ANTI-CANCER DRUGS

Full Text

Актуальность В настоящее время актуальность поражения сердечно-сосудистой системы вследствие влияния противоопухолевой терапии, не вызывает сомнений. Разработка новых эффективных противоопухолевых лекарственных средств привела к увеличению продолжительности жизни онкологических больных. В результате, количество ранних и поздних осложнений противоопухолевого лечения также возросло [1]. Поражение сердечно-сосудистой системы (ССС) является потенциально опасным осложнением терапии онкологических заболеваний, причиной отмены эффективных схем противоопухолевой терапии, ранних летальных исходов, снижения качества жизни больных после успешного излечения от онкологического заболевания [2]. Повреждение сердечно-сосудистой системы может быть обусловлено химиотерапией, лучевой терапией или их сочетанием. Кардиотоксические эффекты могут проявляться в виде бессимптомного снижения фракции изгнания левого желудочка (ФИ ЛЖ), острого миокардита, перикардита, транзиторной сердечной недостаточности, внезапной сердечной смерти, инфаркта миокарда, токсической кардиомиопатии с клинической картиной хронической сердечной недостаточности, развития нарушения ритма и проводимости, удлинения интервала QT и эктопической активности на электрокардиографии (ЭКГ). Из химиотерапевтических средств наиболее изученной причиной кардиотоксичности являются антрациклиновые антибиотики, которые успешно применяются в составе комбинированной терапии для лечения различных опухолевых заболеваний: лимфом, рака молочной железы, сарком и являются наиболее частой причиной развития кардиомиопатии. Новые классы препаратов, такие как ингибиторы тирозинкиназ, трастузумаб, моноклональные антитела, ингибиторы VEGF так же способны вызывать сердечно-сосудистые осложнения. Очевидно, что необходимо не только своевременное выявление и лечение сердечно-сосудистых осложнений, но и профилактика их возникновения [3]. Антрациклины Основные методы профилактики разработаны и разрабатываются именно для антрациклиновой кардиотоксичности. Профилактика поражения сердечно-сосудистой системы, вызванной антрациклиновыми антибиотиками, начинается с идентификации пациентов с высоким риском развития кардиотоксичности. К последним относят: высокие суммарные дозы антрациклиновых антибиотиков, одновременное применение других кардиотоксических агентов, наличие сопутствующей кардиальной патологии (предшествующей химиотерапии или облучения средостения в анамнезе, сахарного диабета, гипертонической болезни), женский пол, возраст более 65 лет. Были также предложены шкалы для количественной оценки риска поражения сердечно-сосудистой системы (ССС), хотя их прогностическая точность в настоящее время еще не подтверждена [4]. Согласно современным представлениям, мониторинг кардиотоксичности должен включать ряд исследований: ЭКГ, ЭхоКГ, уровень Тропонина I и NTproBNP. Исследование уровня Тропонина I и NTproBNP перед началом противоопухолевого лечения рекомендовано всем пациентам, имеющим факторы риска развития поражения сердечно-сосудистой системы в качестве предикторов сердечного повреждения [5]. В настоящее время нет согласованных рекомендаций между онкологами и кардиологами относительно ведения пациентов, получающих химиотерапевтическое лечение. Исследования в области изучения кардиотоксичности химиотерапевтичесих препаратов чаще проводятся онкологами. Большинство исследований включают малые группы пациентов, что не позволяет с достоверностью судить о результатах, в этих работах применяется некардиологическая терминология, что затрудняет сравнение и мета-анализ. Необходимо сотрудничество между кардиологами и онкологами для создания единой терминологии, для обозначения кардиоваскулярных событий и создания регистров, мета-анализов, согласованных рекомендаций. На сегодняшний день существует несколько основных стратегий снижения вероятности возникновения антрациклин-индуцированной кардиомиопатии (КМП). Немедикаментозная профилактика С целью увеличения терапевтического эффекта и снижения токсического воздействия при использовании суммарных доз лекарств на здоровые органы и ткани были разработаны липосомальные формы доксорубицина. Они способны транспортировать лекарственные вещества, снижать их общетоксическое действие, увеличивать терапевтический эффект. В настоящее время используются два препарата доксорубицина в липосомальной форме, которые улучшают относительную доставку лекарственного средства к клеткам опухоли по сравнению с другими органами, включая сердце. Doxil (пегилированная форма) и Myocet (непегилированная форма, одобренная в Европе) показали высокую активность против опухолей и меньшую кардиотоксичность по сравнению со стандартным доксорубицином [6]. Пегилированные липосомы содержат полиэтиленгликоль, благодаря чему, лекарственное средство не захватывается клетками ретикулоэндотелиальной системы, имеет меньшую тенденцию к агрегации после внутривенного введения и увеличенное время циркуляции в кровотоке [6]. Мета-анализ 2 рандомизированных клинических исследований (521 пациент), проведенных онкологами показал значительно меньшую скорость развития как клинически значимой сердечной недостаточности, так и субклинической сердечной недостаточности у пациентов, получавших липосомальные формы доксорубицина. Следует отметить, что в одном из исследований пациентам в группе, получавшей липосомальную форму доксорубицина, вводили более высокую кумулятивную дозу антрациклинов, чем пациентам в группе доксорубицина [6]. Было проведено сравнение профилей безопасности нежелательных явлений при применении обычного доксорубицина и липосомальных форм. Липосомальные формы доксорубицина показали благоприятные профили токсичности с меньшей частотой развития кардиотоксичности, миелосупрессии и алопеции. Однако из-за высокой стоимости и развития пальмоплантарной эритродизэстезии (десквамативный дерматит, обусловленный накоплением липосомальных форм антрациклинов в коже, обусловленный гиперчувствительностью немедленного типа, сопряженный с активацией комплемента) липосомальные формы антрациклинов не нашли широкого применения в практике, их применение одобрено FDA при раке яичников, ВИЧ-ассоциированной саркоме Капоши, множественной миеломе при неэффективности предшествующей терапии [7]. Увеличение длительности инфузии препаратов также служит методом снижения токсического действия лекарственных средств. В исследовании, 52 пациентам с немелкоклеточным раком легких давали доксорубицин еженедельно по 20 мг/м2, 48 пациентам - каждые три недели по 60 мг/м2. При помощи эндомиокардиальной биопсии было выявлено, что разделенные дозы приводят к значительно меньшему повреждению миокарда, чем однократное болюсное введение препарата. Кроме того, показано, что пациенты, которые получали разделенные дозы, переносили более высокие кумулятивные дозы антрациклинов. Частота ответа опухоли и общие показатели выживаемости в сравниваемых группах отличались не существенно. Однако, метод введения антрациклиновых антибиотиков с помощью длительных инфузий (превышающих 6 ч) является спорным из-за повышенного риска экстравазации и некроза тканей, необходимости установки постоянного катетера, увеличения длительности пребывания в лечебном учреждении [8]. Медикаментозная профилактика В качестве кардиопротективного агента рассматривается дексразоксан. Продукты его гидролиза способны хелатировать свободное и связанное внутриклеточное железо в миокарде, что ведет к снижению количество ионов железа, которые могут образовывать комплексы с антрациклинами, тем самым уменьшая образование свободных радикалов. В мета-анализе 5 РКИ, применение дексразоксана уменьшило частоту как бессипмтомной, так и клинически явной кардиомиопатии. Ограничение использования дексразоксана было обусловлено его предположительной ролью в формировании вторичных гематологических злокачественных новообразований. Однако мета-анализы показали, что нет никакой существенной разницы в показателях выживаемости между пациентами, получавшими или не получавшими дексразоксан [9]. Тем не менее, в настоящее время дексразоксан рекомендуется использовать только у женщин с прогрессирующим или метастатическим раком молочной железы, при продолжении химиотерапии с включением антрациклиновых антибиотиков, и получавших их ранее в кумулятивной дозе [10]. Эффективность ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпато-адреналовой систем в качестве профилактики кардиотоксичности доказана только у пациентов с установленной систолической дисфункцией. Было проведено несколько доклинических исследований, предполагающих, что гуморальные факторы, включая ангиотензин II и эндотелин опосредованно участвуют в кардиотоксичности антрациклиновых антибиотиков. В экспериментах на животных, подвергшихся воздействию антрациклинов было показано, что стимуляция β1-адренорецепторов является кардиотоксической, а активация β2-адренорецепторов - кардиопротективной [11]. Кроме того, было показано, что некоторые β-блокаторы (ББ), такие как карведилол и небиволол, которые обладают дополнительными антиоксидантными свойствами, уменьшают гистопатологические изменения, наблюдаемые при антрациклин-индуцированной КМП [12]. В последних проспективных исследованиях изучалась профилактическая роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и ББ в качестве кардиопротективных агентов. В 2013 г. было проведено рандомизированное, плацебо контролируемое исследование эффективности эналаприла в комбинации с карведилолом и без него при лечении антрациклин-индуцированной КМП. Из 90 введенных в исследование пациентов, 36 было с острыми лейкозами, 54 больных подверглись аутологической трансплантации стволовых клеток по поводу резистентных к лечению лимфомы Ходжкина и неходжкинских лимфом. Все больные получали интенсивную терапию антрациклинами и другими противоопухолевыми препаратами [13]. Не было получено статистически значимых различий показателей снижения ФИ ЛЖ, общей смертности, количества тяжелых нежелательных явлений [6]. Недавний мета-анализ 6 опубликованных небольших рандомизированных исследований, оценивающих возможную кардиопротективную роль ББ и иАПФ у пациентов, получавших химотерапевтическое лечение с включением антрациклинов показал, что назначение этих групп препаратов связано с лучшим сохранением ФИ ЛЖ. В анализ было включено 513 пациентов. 263 пациента получали ББ: метопролол (n=42), карведилол (n=70), небиволол (n=27) или иАПФ: эналаприл (n=144), телмисартан (n=25). 45 пациентов в одном исследовании и 30 в другом получали комбинированное лечение карведилолом и эналаприлом. У всех пациентов оценивались ФИ ЛЖ до начала терапии, во время и после химиотерапии. В группе, получающей ББ и иАПФ, отрицательных эффектов химиотерапии было статистически значимо меньше (оценивалось снижение ФИ ЛЖ), особенно у пациентов, получавших более высокие кумулятивные дозы антрациклинов. Так же были сделаны выводы о том, что в группе с предшествующим назначением ББ и иАПФ, в связи с наличием сопутствующей патологии (ГБ, ИБС), показатели ФИ ЛЖ изменялись значительно в меньшей степени, чем у группы, не получающих предшествующее лечение препаратами [14]. Исследование PRADA изучало возможность профилактики развития дисфункции ЛЖ у пациентов с раком молочной железы, при использовании кандесартана и метопролола самостоятельно или в комбинации. Результаты факториального исследования 2×2 с участием 120 пациентов показали, что кандесартан имеет кардиопротективный эффект в отношении раннего снижения показателя ФИ ЛЖ при химотерапевтическом лечении рака молочной железы. В то же время метопролол не показал кардиопротективного эффекта по сравнению с плацебо. Критики исследования считают, что авторы должны были использовать карведилол и обсудить унифицированное определение кардиотоксичности для улучшения обобщаемости исследования. Несмотря на критику, исследование PRADA оказало большое влияние на развитие кардиоонкологии, как одно из крупнейших проспективных исследований, в котором изучена роль кардиопротекции у пациентов с раком молочной железы [15]. Правдивцевой Е.В. и соавт. изучалась кардиопротективная роль периндоприла у больных с лимфопролиферативными заболеваниями, получающих антрациклиновые антибиотики. В исследование было включено 26 пациентов, 12 пациентам с сопутствующей артериальной гипертонией был назначен периндоприл. В группе больных, которые не получали иАПФ после химиотерапии отмечено достоверное снижение частоты сердечных сокращений (ЧСС), минутного объема сердца (МОС) и сердечного индекса (СИ), а также выявлено достоверное снижение диастолической функции. В группе больных, которые получали периндоприл отрицательных эффектов полихимиотерапии было статистически значимо меньше [16]. Обсуждается кардиопротективная роль статинов. Поскольку статины проявляют свои плейотропные эффекты путем уменьшения окислительного стресса и воспаления, предположительно они могут выступать в качестве кардиопротективных агентов. Для подтверждения гипотезы о наличии данного эффекта при применении статинов у человека, ученые провели сравнительный анализ историй болезни 67 женщин принимавших статины до, во время и после получения химиотерапии рака молочной железы и 134 женщин, со сходными данными, не принимавших статины. Пациентки, получавшие статины были старше и имели факторы риска ИБС. Наряду со статинами 39% получали иАПФ и 45% - ББ. В группе, принимающих статины было зафиксировано 4 случая возникновения сердечной недостаточности. В контрольный группе пациенток, не получавших статины, было зафиксировано 23 случая сердечной недостаточности. Кроме того, в контрольной группе пациенток произошло 15 связанных с раком смертей. В группе пациенток, принимавших статины, смертей, связанных с раком, зарегистрировано не было [17]. В связи с комбинированной терапией (статины+ иАПФ/статины+ББ) нельзя однозначно судить о кардиопротективной роли статинов. Необходимы дальнейшие исследования по изучению статинов в качестве профилактических средств. В настоящее время установлено, что высокая частота сердечных сокращений (ЧСС) является независимым фактором риска общей, внезапной и сердечно - сосудистой смертности [18]. В 2012 г. изучалась кардиопротективная роль ивабрадина. В небольшом экспериментальном исследовании было показано, что профилактическое назначение ивабрадина перед началом терапии доксорубицином препятствует развитию кардиотоксического действия. Терапия доксорубицином приводила к повышению ЧСС, снижению активности антиоксидантных систем супероксид дисмутазы и каталазы, повышению уровня ферментов (лактатдегидрогеназы, креатинфосфокиназы МВ), в то время как терапия ивабрадином на фоне снижения ЧСС восстанавливала активность антиоксидантных систем до уровня контрольной группы и препятствовала повреждению кардиомиоцитов. Ивабрадин также благоприятно влияет на показатели оксидативного стресса, предотвращяет дисфункцию эндотелия, способствует образованию коллатералей [19]. Такие препараты как метформин, триметазидин, ресвератрол, биофлавиноиды, L-карнитин, предположительно могут выступать в качестве кардиопротективных агентов. В настоящее время изучаются их кардиопротективные свойства [20]. Оценка переносимости профилактического лечения В исследовании ICOS-one была изучена эффективность и переносимость профилактического назначения эналаприла у больных, получающих антрациклин-содержащие схемы терапии. В первой группе эналаприл назначался совместно с началом химиотерапии, во второй группе - после повышения концентрации тропонина в крови во время или в течение года после химиотреапии. Было обследовано 273 пациента, преимущественно с раком молочной железы (207 пациентов), острым лейкозом (29 пациентов), неходжкинскими лимфомами (26 пациентов). Эпирубицин и доксорубицин были наиболее часто назначаемыми антрациклинами, со средней кумулятивной дозой 360 и 240 мг/м2. У 65% совместно с антрациклинами использовались таксаны, у 22,5% - трастузумаб, у 0,8% - иматиниб. Начальная доза эналаприла составляла 2,5 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией каждые 2 недели до 10 мг 2 раза в сутки под контролем артериального давления, уровня креатинина и калия. Средняя суточная доза эналаприла составила 5 мг/сут. Неблагоприятные побочные эффекты возникли у 22 пациентов. У 19 из первой группы, преимущественно кашель и гипотония, и у 3 из второй группы. При непереносимости эналаприла назначались валсартан и бисопролол по показаниям. Эналаприл хорошо переносился большинством пациентов: только 15% (в соответствии со схемой - почти 11%) больных прекратили лечение, никаких серьезных побочных эффектов зафиксировано не было. Невозможность титрования эналаприла была обусловлена, по-видимому, влиянием химиотерапии на общее самочувствие пациентов. Результаты этого исследования показали, что нет статистически значимых различий между двумя стратегиями использования эналаприла в профилактике повреждения миокарда и целесообразнее мониторировать уровень тропонина и использовать эналаприл при наличии повышения его уровня [21]. В данной работе обращает на себя внимание несоответствие данных, представленных в таблице и в тексте, отсутствие причин отмены препаратов у больных без развития побочных эффектов, но в ней произведена оценка переносимости эналаприла в качестве профилактического средства. Показана хорошая переносимость низких доз. Трастузумаб Трастузумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело, которое избирательно связывается с внеклеточным доменом белка ErbB2 (HER2-neu) и нарушает пролиферацию клеток с повышенной экспрессией гена ErbB2. Известно, что ErbB2 также экспрессируется в кардиомиоцитах. Считается, что трастузумаб не приводит к необратимой гибели кардиомиоцитов. Механизмы поражения сердечно-сосудистой системы до сих пор изучаются. Применение трастузумаба в комбинации с антрациклинами неблагоприятно влияет на кардиальную функцию: частота кардиальной дисфункции с 10% (при лечении только антрациклинами) возрастает до 28% (при комбинированной терапии), при этом частота сердечной недостаточности (СН) III/IV функционального класса по NYHA увеличивается с 3 до 16% . Есть данные, что отсроченное применение трастузумаба может уменьшить поражения сердечно-сосудистой сиcтемы, если назначать его после терапии антрациклинами, а не совместно. В исследовании HERA, в котором интервал между окончанием химиотерапии и началом лечения трастузумабом составлял 90 дней, тяжелая застойная СН была выявлена у 0,6% пациентов, систолическая дисфункция - у 3% [22]. Факторами риска развития кардиомиопатии на фоне лечения трастузумабом являются: сопутствующая кардиальная патология, сниженные значения ФИ ЛЖ, сахарный диабет, возраст более 50 лет, гипертония, предшествующая терапия антрациклинами, ожирение. При наличии факторов риска необходим тщательный мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы перед и во время лечения. На сегодняшний день так же рассматривается применение ББ и ИАПФ для профилактики трастузумаб-индуцированной кардиотоксичности [4]. В 2016 году было проведено рандомизированное, плацебо контролируемое исследование эффективности периндоприла и бисопролола у пациентов с ранними формами РМЖ. 33 пациентки получали периндоприл, 31 - биспоролол, 30 - плацебо. Была показана хорошая переносимость препаратов, отсутствие снижения ФИ ЛЖ на фоне приема периндоприла и бисопролола. Не было выявлено статистически значимых различий в показателях ремоделирования ЛЖ [23]. Ингибиторы тирозинкиназ С появлением новых таргетных препаратов, в основе действия которых лежит ингибирование тирозинкиназы - продукта химерного гена BCR-ABL, достигнуты значительные успехи в лечении многих онкологических заболеваний. Кардиотоксичность таргетных препаратов объясняется тем, что они не обладают полной селективностью и воздействуют не только на тирозинкиназы, регулирующие процессы жизнедеятельности опухолевых клеток, но и на тирозинкиназы здоровых клеток. Таким образом, токсический спектр таргетной терапии определяется не только дозой препарата, длительностью его применения и фармакокинетическими характеристиками, но и недостаточной опухоль-специфичностью. Существует несколько классов ингибиторов тирозинкиназ: ингибиторы BCR-ABL тирозинкиназы (иматиниб, дазотиниб, нилотиниб), ингибиторы тирозинкиназных рецепторов тромбоцитарного фактора роста (лефлуномид), ингибиторы тирозинкиназных рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста (сунитиниб, сорафениб) [6]. При использовании ингибиторов VEGF возникает артериальная гипертензия, которая является своего рода маркером химиотерапевтической эффективности противоопухолевого лечения. Для коррекции артериальной гипертензии используются стандартные препараты. Стоит избегать использования верапамила и дилтиазема, являющихся ингибиторами CYP3F4, которые могут значительно повышать концентрацию ингибиторов VEGF в плазме. Диуретики также менее предпочтительны, поскольку они могут усугублять электролитные нарушения на фоне диареи [4]. Еще одним побочным эффектом ингибиторов тирозинкиназ, требующим внимания, является задержка жидкости, имитирующая или усугубляющая сердечную недостаточность, и удлинение интервала QT. Профилактика Рекомендуется тщательный мониторинг артериального давления, раннее начало терапии, достижение целевых цифр АД <140/90 мм рт. ст., контроль веса, интервала QT. Медикаментозные меры профилактики не разработаны [4]. Лечение поражения сердечно-сосудистой системы, связанной с химиолучевой терапией В настоящее время нет официальных согласованных рекомендаций Американского колледжа кардиологов, Американской кардиологической ассоциации или Общества сердечной недостаточности США относительно лечения и ведения больных с поражением сердечно-сосудистой системы, вызванной химиотерапией или облучением. В то же время, Европейское общество медицинской онкологии (ESMO) рекомендует проводить последовательный сердечный мониторинг и начинать лечение иАПФ и ББ пациентов, у которых возникает дисфункция ЛЖ, или проводить ими профилактику у пациентов с высоким риском развития поражения сердца [5, 6]. Рекомендации Европейского общества онкологов основаны на нескольких небольших исследованиях, демонстрирующих улучшение показателей сердечно-сосудистой системы с началом лечения нейрогуморальными антагонистами у пациентов с кардиомиопатией, вызванной химиотерапией, и сохранение сердечной функции при профилактическом использовании иАПФ и ББ. Одним из важнейших факторов успешного лечения антрациклин-индуцированной КМП является быстрое начало лечения в соответствии с рекомендациями по ведению больных с хронической сердечной недостаточностью. Cardinale et al. продемонстрировали, что время, прошедшее с конца химиотерапии до начала терапии сердечной недостаточности препаратами групп иАПФ и ББ, при хорошей переносимости и отсутствии противопоказаний, является решающим фактором восстановления сердечной функции у пациентов, получавших лечение антрациклинами [5]. Несмотря на использование современных рекомендаций по лечению сердечной недостаточности, антрациклин-индуцированная КМП плохо поддается лечению и зачастую является необратимой. Если ее не выявлять на ранних стадиях, в последствии она может привести к прогрессирующей тяжелой сердечной недостаточности. Анализ данных по трансплантации сердца из Объединенной сети распределения органов показал, что за последние 24 года наблюдалась статистически значимая тенденция к увеличению числа пациентов с антрациклин-индуцированной КМП, которым потребовалась трансплантация сердца [5]. В связи с появлением новых химиотерапевтических агентов, способных значительно увеличить продолжительность жизни онкологических больных, но имеющих картиотоксический потенциал, вероятно, возрастет количество больных, нуждающихся в ортотопической трансплантации сердца [24]. В настоящее время известно, что прогноз для антрациклин-индуцированной КМП хуже, чем для ишемической и других форм идиопатической кардиомиопатии. Таким образом, важно понимать варианты лечения и предположительные исходы прогрессирующей сердечной недостаточности после излечения от онкологического заболевания или достижения длительной ремиссии. Хотя некоторые программы трансплантации имеют конкретные рекомендации о сроках ремиссии онкологического заболевания перед включением в лист трансплантации, международное общество по пересадке сердца и легких опубликовало недавнее обновление, посвященное индивидуальному подходу для пациентов, выживших после рака, у которых развилась терминальная стадия сердечной недостаточности. В рекомендациях указано, что предшествующие новообразования разнообразны, и многие пациенты могут достичь излечения или ремиссии при соответствующей терапии. При решении вопроса о трансплантации сердца, необходимо тесное сотрудничество специалистов (трансплантолога и онколога), чтобы стратифицировать индивидуальный риск рецидива опухоли у конкретного пациента. Трансплантацию сердца следует рассматривать при условии низкого риска рецидива, при наличии ответа на противоопухолевую терапию и отсутствии метастазирования [25]. Ретроспективные данные показывают, что пациенты с сердечной недостаточностью, вызванной химиотерапией, при использовании современных методов лечения сердечной недостаточности, включая ресинхронизирующую терапию, искусственный желудочек сердца и трансплантацию сердца имеют аналогичные исходы как и при других формах сердечной недостаточности [24]. Согласно недавним исследованиям, в результате воздействия антрациклинов на сердце, происходит уменьшение количества клеток предшественников, которые участвуют в регенерации кардиомиоцитов, отвечают за неоваскуляризацию. Возможно, клеточная терапия, способствующая мобилизации стволовых клеток из костного мозга, в будущем сможет сыграть важную роль при лечении антрациклин-индуцированной КМП, не реагирующей на медикаментозную терапию [26]. На данный момент ведется дальнейшее изучение терапевтической роли клеток-предшественников. В нескольких исследованиях изучалась систолическая дисфункция, индуцированная трастузумабом и ингибиторами тирозинкиназ. Было отмечено, что на ранних стадиях кардиотоксичности, вызванной трастузумабом, отмена препарата (≈4-8 недель) может привести к улучшению систолической функции при назначении стандартной терапии сердечной недостаточности (иАПФ и ББ) [5]. Хотя истинная обратимость трастузумаб-индуцированной кардиотоксичности обсуждается, существует общепринятое мнение относительно того, что у большинства пациентов после отмены трастузумаба и лечения состояние улучшается [27]. Было отмечено, что повторное лечение трастузумабом после восстановления функции левого желудочка с помощью медикаментозной терапии, хорошо переносится. Исследование, проведенное Ewer и др., продемонстрировало, что 25 пациентам был повторно назначен трастузумаб после восстановления функции левого желудочка (ФИ ЛЖ >50%), у 22 пациентов (88%) отмечались стабильные показатели ФИ ЛЖ во время медианного наблюдения в течение 8,4 месяцев [28]. В целом, повторное назначение трастузумаба в основном рекомендуется пациентам с поздней стадией заболевания или после тщательной оценки рисков и преимуществ, обсуждающихся с пациентом. Как говорилось ранее, на сегодняшний день имеются ограниченные данные о систолической дисфункции, вызванной ингибиторами тирозинкиназ. Обсуждаются вопросы обратимости повреждения и лучшие терапевтические варианты лечения по сравнению со стандартными рекомендациями лечения сердечной недостаточности. Поскольку более высокие уровни сердечной дисфункции были отмечены у пациентов, получаюших лечение сунитинибом с исходной ИБС и гипертонией, европейское общество рекомендуют жестко контролировать факторы риска развития сердечной недостаточности с тщательным мониторингом состояния сердечно-сосудистой системы у данной категории пациентов [29]. Заключение Поскольку таргетная терапия рака продолжает развиваться, практикующие врачи должны проявлять бдительность в отношении признаков и симптомов сердечной недостаточности и ишемии миокарда, как при использовании агентов с установленными профилями кардиотоксичности, так и у новых агентов. Особенно важно своевременное обнаружение признаков поражения сердечно-сосудистой системы у онкологических больных для эффективной терапии и предотвращения жизнеугрожающих состояний. Более глубокое понимание механизмов кардиотоксичности, связанных с химиотерапией и излучением, может привести к улучшению кардиопротективной терапии. Кроме того, необходимы более крупные проспективные исследования, чтобы укрепить руководящие принципы надлежащего мониторинга, профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с раком.

About the authors

A. A Ibragimova

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

117997, Moscow, Russian Federation

E. I Emelina

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

117997, Moscow, Russian Federation

Gennady E. Gendlin

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

Email: rgmugt2@mail.ru
doktor of medical sciences, professor, Department of Hospital Therapy №. 2 “N. I. Pirogov Russian National Research Medical University”; 117997, Moscow, Russian Federation 117997, Moscow, Russian Federation

I. G Nikitin

N.I. Pirogov Russian National Research Medical University

117997, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files