Окислительный стресс и воспаление в патогенезе COVID-19

Полный текст

Актуальность

Респираторные вирусные инфекции представляют собой группу инфекционных заболеваний, ежегодно поражающих сотни миллионов людей во всем мире. Наиболее частыми клиническими симптомами этих заболеваний являются катаральные проявления и интоксикация — заложенность носа, насморк, кашель, боль в горле, лихорадка и слабость. При значительной вирусной нагрузке высоковирулентными штаммами и ослаблении иммунитета возможно развитие более тяжелых состояний, таких как бронхиолит, пневмония и тяжелый острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС), обусловленных, как правило, выработкой и выбросом цитокинов («цитокиновый шторм»), экссудативным воспалением, гибелью клеток эпителия дыхательных путей и другими патологическими процессами, в основе которых может быть окислительно-восстановительный дисбаланс метаболизма или окислительный стресс.

Несмотря на то, что пандемия COVID-19 продолжается уже несколько месяцев, медики и ученые так и не смогли прийти к единому мнению в отношении схем этиотропной и патогенетической терапии — наблюдается непрерывная переоценка эффективности и безопасности рекомендуемых и разрабатываемых лекарственных средств, количество которых уже превысило несколько сотен. Этому могут способствовать и усугублять не только мутации штаммов, но и кризисное состояние систем здравоохранения и медицинской науки.

В связи с этим представляется необходимым проведение критического анализа накопленной информации о патогенетических механизмах заболевания, включая иммунный ответ, взаимодействие цитокинов, контроль параметров окислительного стресса, что в конечном итоге может способствовать разработке научно обоснованного подхода к обеспечению качества медицинской помощи пациентам с COVID-19.

Цель работы состояла в том, чтобы на основе анализа литературных данных, изучить наличие возможной связи между окислительным стрессом, развитием воспаления, степенью тяжести и риском смерти у пациентов с COVID-19, а также в поиске возможных путей коррекции вышеуказанных процессов.

Обзор особенностей патогенеза COVID-19

Согласно отечественным и зарубежным данным о течении COVID-19 у части пациентов развиваются тяжелые поражения в легких и, как следствие, гипоксия [1], которая может приводить к повышению концентрации метаболитов окислительного стресса и депривации антиоксидантных механизмов. Эти процессы могут иметь определяющее значение для активности репликации вируса SARS-CoV-2 и последующего развития воспаления с дисрегуляцией образования активных форм кислорода (АФК) в результате увеличения миграции иммуноактивных клеток в очаг инфекции. Это приводит к усугублению нарушений антиоксидантных механизмов и несбалансированному окислительно-антиоксидантному статусу с последующим окислительным повреждением клеток. Рядом авторов отмечено, что именно окислительный стресс может быть ключом к пониманию патогенеза новой коронавирусной инфекции [1].

Дальнейшее развитие гипоксии способствует развитию накопления метаболитов окислительного стресса. Поскольку окислительный стресс связан со свободными радикалами [2], он способен вызывать снижение активности ферментов и приводить к нарушению метаболизма одного из вторичных мессенджеров — 2,3-дифосфоглицерата (2,3-ДФГ).

В связи с этим, одной из мишеней патогенетической терапии пациентов с тяжелыми формами новой коронавирусной инфекции может быть модуляция степени сродства гемоглобина к кислороду [3].

Гемический тип гипоксии характеризуется снижением способности гемоглобина связывать кислород, транспортировать его в эритроцитах и отдавать его тканям в необходимом количестве. Нарушение транспортных свойств гемоглобина при COVID-19 обусловлены изменением его способности к оксигенации в крови капилляров альвеол и дезоксигенации в капиллярах тканей. Кроме того, образующиеся при окислительном стрессе перекиси полностью блокируют синтез 2,3-ДФГ [4].

2,3-ДФГ находится в эритроцитах и выполняет в них роль вторичного мессенджера, оказывая регуляторное влияние на транспорт кислорода: он ускоряет диссоциацию оксигемоглобина на гемоглобин и кислород [4]. Следовательно, снижение содержания 2,3-ДФГ может приводить к снижению напряжения кислорода в крови.

Livan Delgado-Roche и соавт. [1], Simon Woyke и соавт. [4] установили, что наряду с гипоксией из-за нарушения газообмена, COVID-19 вызывает снижение проницаемости стенок альвеол и способствует развитию микробной инфекции в легких.

Для SARS-CoV-2 установлен тропизм к клеткам эпителия верхних дыхательных путей и других органов, обусловленный его связыванием с ангиотензин-превращаю­щим ферментом 2-го типа (АСЕ2), дипептидилпептидазой 4-го типа (DPP4) и аминопептидазой N (APN) [5].

ACE2 экспрессируется в клетках легких, желудочно-кишечных тканях и мозге [6], при этом основной мишенью SARS-CoV-2 являются альвеолярные клетки легких 2-го типа (AT2), что определяет развитие пневмонии.

По последним данным, вирус SARS-CoV-2 использует для передачи сигналов также митоген-активируемую протеинкиназу (MAPK), активированные формы которой обнаружены в инфицированных клетках [1].

Репликация вируса SARS-CoV-2 также повышает в организме концентрацию провоспалительных цитокинов, таких, как интерлейкины IL-1β и IL-6 на ранних стадиях иммунного ответа, а в последствии включает адаптивный иммунитет и другую группу цитокинов: Т-клеточные цитокины IL-2 и IFN-γ (интерфероны типа II).

Такой ответ организма приводит к «цитокиновому шторму», который тесно связан с серьезным повреждением тканей, и может приводить к возможному развитию инсульта и летальным исходам у пациентов с COVID-19 [6].

Afshin A. Divani и соавт. [6] отметили, что у крайне тяжелых пациентов с COVID-19 были более высокие уровни IL-6, IL-10, фактора некроза опухоли или TNFα, лактатдегидрогеназы и C-реактивного белка, чем у пациентов с COVID-19 умеренной степени тяжести. Это может указывать на значимость показателей воспалительного процесса для ранней диагностики степени тяжести заболевания [6]. При этом повышенный уровень IL-6 наблюдался при состояниях, когда пациенту была необходима искусственная вентиляция легких. Достоверное различие в концентрациях IL-6 у выздоравливающих пациентов и у пациентов с летальным исходом COVID-19 достигало 1,7 раза и выше [6].

Ренин-ангиотензивная система (РАС) также играет важную роль в патогенезе COVID-19. Передача сигналов внутри данной системы осуществляется по двум путям: классическому и альтернативному.

Классический путь включает в себя ACE-Ang II-AT1R, где AT1R — рецептор 1-го типа ангиотензина. Этот путь способствует вазоконстрикции, воспалению, развитию окислительного стресса и апоптоза.

Альтернативный путь включает в себя ACE2-Ang (1–7)-Mas, в котором ACE2 способствует распаду Ang II до Ang (1-7) — лиганда Mas-рецептора. Активация этого пути способствует вазодилатации, антиоксидантному, противовоспалительному и анти-апоптозному ответам [6].

Эндогенный Ang II связывается с AT1R и запускает интернализацию и подавление ACE2 посредством пути киназы MAP ERK1/2 и p38 как in vitro, так и in vivo. Ang II ведет к AT1R-зависимому разрушению ACE2 посредством их убиквитинирования и транспорта в лизосомы, где они разрушаются кислыми гидролазами.

При COVID-19 связывание гликопротеина S с ACE2 может привести к активации классического пути РАС и подавлению ACE2, что, в свою очередь, стимулирует образование Ang II. При этом меньшее количество ACE2 превращается в Ang (1-7) [6].

Однако стоит учитывать, что роль Ang II в организме неоднозначна. При повышенной концентрации Ang II способствует накоплению кислых метаболитов окислительного стресса, в том числе перекиси водорода, которая способствует развитию гипертензии (через активацию РАС) и гипоксии (через торможение синтеза 2,3-ДФГ) [3, 7].

Стоит отметить, что у пациентов с гипертензией повышены уровни провоспалительных цитокинов. Возможно поэтому у них может быть повышен риск развития тяжелых форм коронавирусной инфекции [5].

Особая роль в развитии воспаления принадлежит активину-А, белку суперсемейства TGF-β, стимулирующему воспалительный процесс и развитие фиброза в легких [8]. Отмечено участие активина-А в развитии воспаления при муковисцидозе и астме, усугубляющем состояние пациентов при данных заболеваниях. Повышение его концентрации в легких вызывает воспалительный каскад, который сопровождается острой гибелью альвеолярных клеток и снижением количества белков сурфактанта [8].

Необходимо подчеркнуть, что передача сигналов активина-А повышает концентрации тех же провоспалительных цитокинов, что и при COVID-19.

Следовательно, это дает основание предположить, что концентрация активина-А также может быть повышена при инфицировании SARS-CoV-2.

Другой белок этого же суперсемейства TGF-β — фоллистатин, является антагонистом активина-А [9–11], способным полностью блокировать его действие и обладающим потенциалом для купирования развития воспаления и лечения заболеваний легких. Эта способность фоллистатина — ингибировать действие активина-А — представляется на данный момент перспективным способом лечения не только муковисцидоза или астмы, но и других воспалительных процессов в легких [9–12].

Таким образом, ключевыми звеньями патогенеза COVID-19 являются:

1. Закисление среды с развитием окислительного стресса;
2. Развитие «цитокинового шторма».

Оба этих процесса приводят к последующему усугублению течения воспалительного процесса.

На основании вышеизложенного можно сделать предположение, что назначение малотоксичных антиоксидантов Мексидол (препарат 1-го поколения) и Этоксидол (препарат 2-го поколения) может стать принципиально новым, патогенетически обоснованным подходом к профилактике тяжелых форм и лечению COVID-19. Данный подход основан на возможном положительном сдвиге ключевых звеньев патогенеза COVID-19 и профилактике осложнений протекания заболевания.

Блокада этими средствами образования метаболитов окислительного стресса может повышать концентрацию 2,3-ДФГ, нормализовать насыщенность крови кислородом, тем самым улучшая оксигенацию [13, 14].

При этом Этоксидол дополнительно увеличивает концентрацию фоллистатина, способствуя ограничению воспалительного процесса в легких, снижая концентрацию и активность активина-А путем его связывания с фоллистатином и уменьшая концентрацию провоспалительных цитокинов [13, 14]. Поэтому представляется целесообразным дальнейшая клиническая оценка применения при COVID-19 антиоксидантного средства 2-го поколения Этоксидола.

Заключение

Приведенные данные могут указывать на то, что при назначении Этоксидола пациентам с COVID-19, возможно ускорение диссоциации оксигемоглобина на гемоглобин и кислород в эритроцитах, улучшение насыщения крови кислородом, снижение уровней цитокинов IL-1β и IL-6 и воспаления, а также нейтрализация активных форм кислорода.

Об авторах

Владимир Григорьевич Кукес

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения РФ; ФГАОУ ВО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)»

Автор, ответственный за переписку.
Email: elmed@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-5112-6928

доктор мед. наук, профессор, академик РАН, руководитель научного направления ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения РФ; профессор кафедры клинической фармакологии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)»

Россия, Москва

Ольга Константиновна Парфенова

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)»

Email: oparfenova22@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0079-2832
Россия, Москва

Никита Геннадьевич Сидоров

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)»; ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток имени И.И. Мечникова»

Email: deel@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-1257-8718
Россия, Москва

Юрий Витальевич Олефир

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения РФ

Email: olefir@expmed.ru
ORCID iD: 0000-0001-7652-4642

доктор мед. наук

Россия, Москва

Альбина Амырхановна Газданова

ФГАОУ ВО «Первый МГМУ имени И.М. Сеченова (Сеченовский Университет)»

Email: gaa71@bk.ru
ORCID iD: 0000-0001-7099-4547

канд. биол. наук

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы