Нарушения содержания железа и цинка в тканях у мышей при росте гепатомы 22а и их коррекция с помощью сульфата цинка

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Известно, что рост многих опухолей приводит к развитию дефицита железа и цинка в организме. Исследовали содержание этих металлов, а также удельную активность двух антиоксидантных металлоферментов – каталазы и супероксиддисмутазы в трех удаленных от опухоли органах (тимусе, печени и селезенке) при росте перевиваемой гепатомы 22а. Выявленные сдвиги сопоставляли с изменениями массы органов. На 21-е сутки опухолевого роста содержание негемового железа было снижено по сравнению с контролем во всех трех органах, а цинка – только в тимусе. Специфические активности каталазы и супероксиддисмутазы были повышены в тимусе, в то время как в печени активность супероксиддисмутазы снижена. На этом же сроке наблюдали развитие инволюции тимуса и спленомегалии. Для нормализации содержания металлов мыши с гепатомой 22а получали дополнительно 22 мкг сульфата цинка на мл питьевой воды в течение трех недель. Прием сульфата цинка частично компенсировал дефицит цинка в тимусе, повышал его содержание в печени и восстанавливал уровень железа в трех органах. Он также нормализовал активность супероксиддисмутазы в печени, но не влиял на ферменты в других органах. Прием цинка не влиял на массу селезенки и печени, но тормозил развитие инволюции тимуса. При этом в тимусе восстанавливался дефицит микроэлементов, а активность антиоксидантных ферментов не менялась. На основании этого можно заключить, что инволюция тимуса при росте гепатомы 22а связана с дефицитом железа и цинка и не связана с активностью антиоксидантных ферментов в этом органе, а спленомегалия не ассоциирована ни с тем, ни с другим в селезенке. Таким образом, сульфат цинка оказывает позитивное действие на метаболизм двух важнейших микроэлементов – цинка и железа в организме животных с гепатомой 22а, что способствует сохранению центрального органа иммунной системы – тимуса, а также положительно влияет на антиоксидантную систему печени.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

Е. А. Зеленский

Институт экспериментальной медицины

Автор, ответственный за переписку.
Email: ekissele@yandex.ru
Россия, Санкт-Петербург

К. В. Рутто

Институт экспериментальной медицины

Email: ekissele@yandex.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. С. Трулев

Институт экспериментальной медицины

Email: ekissele@yandex.ru
Россия, Санкт-Петербург

Д. Н. Магазенкова

Институт экспериментальной медицины

Email: ekissele@yandex.ru
Россия, Санкт-Петербург

А. В. Соколов

Институт экспериментальной медицины

Email: ekissele@yandex.ru
Россия, Санкт-Петербург

Е. П. Киселева

Институт экспериментальной медицины; Северо-Западный государственный медицинский университет им. И. И. Мечникова МЗ РФ

Email: ekissele@yandex.ru
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Bjørklund G, Aaseth J, Skalny AV, Suliburska J, Skalnaya MG, Nikonorov AA, Tinkov AA (2017) Interactions of iron with manganese, zinc, chromium, and selenium as related to prophylaxis and treatment of iron deficiency. J Trace Elem Med Biol 41: 41–53. https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2017.02.005
  2. Cunzhi H, Jiexian J, Xianwen Z, Jingang G, Shumin Z, Lili D (2003) Serum and tissue levels of six trace elements and copper/zinc ratio in patients with cervical cancer and uterine myoma. Biol Trace Elem Res 94(2): 113–122. https://doi.org/10.1385/BTER:94:2:113
  3. Idriss ME, Modawe GA, Shrif NE (2015) Assessment of serum zinc and iron among Sudanese women with breast cancer in Khartoum State. Int J Appl Sci Res Rev 2(2): 074–078.
  4. Gulbahce-Mutlu E, Baltaci SB, Menevse E, Mogulkoc R, Baltaci AK (2021) The effect of zinc and melatonin administration on lipid peroxidation, IL-6 Levels, and element metabolism in DMBA-induced breast cancer in rats. Biol Trace Elem Res 199(3): 1044–1051. https://doi.org/10.1007/s12011–020–02238–0
  5. Aksan A, Farrag K, Aksan S, Schroeder O, Stein J (2021) Flipside of the coin: iron deficiency and colorectal cancer. Front Immunol 12: 635899. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.635899
  6. Hoang BX, Han B, Shaw DG, Nimni M (2016) Zinc as a possible preventive and therapeutic agent in pancreatic, prostate, and breast cancer. Eur J Cancer Prevent 25(5): 457–461. https://doi.org/10.1097/CEJ.0000000000000194
  7. Gelbard A (2022) Zinc in cancer therapy revisited. Isr Med Assoc J 24(4): 258–262.
  8. Zohora F, Bidad K, Pourpak Z, Moin M (2018). Biological and immunological aspects of iron deficiency anemia in cancer development: a narrative review. Nutr Cancer 70(4): 546–556. https://doi.org/10.1080/01635581.2018.1460685
  9. John E, Laskow TC, Buchser WJ, Pitt BR, Basse PH, Butterfield LH, Kalinski P, Lotze MT (2010) Zinc in innate and adaptive tumor immunity. J Transl Med 8: 118. https://doi.org/10.1186/1479–5876–8–118
  10. Haase H, Rink L (2014) Zinc signals and immune function. Bio-Factors 40: 27–40. https://doi.org/10.1002/biof.1114
  11. Carrio R, Lopez DM (2013) Insights into thymic involution in tumor-bearing mice. Immunol Res 57(1–3): 106–114. https://doi.org/ 10.1007/s12026–013–8446–3
  12. King LE, Frentzel JW, Mann JJ, Fraker PJ (2005) Chronic zinc deficiency in mice disrupted T cell lymphopoiesis and erythropoiesis while B cell lymphopoiesis and myelopoiesis were maintained. J Am College Nutr 24(6): 494–502. https://doi.org/10.1080/07315724.2005.10719495
  13. Kido T, Suka M, Yanagisawa H (2022) Effectiveness of interleukin-4 administration or zinc supplementation in improving zinc deficiency-associated thymic atrophy and fatty degeneration and in normalizing T cell maturation process. Immunology 165(4): 445–459. https://doi.org/10.1111/imm.13452
  14. Yokoi K, Kimura M, Itokawa Y (1991) Effect of dietary iron deficiency on mineral levels in tissues of rats. Biol Trace Elem Res 29(3): 257–265. https://doi.org/10.1007/BF03032682
  15. Kuvibidila SR, Porretta C, Baliga BS, Leiva LE (2001) Reduced thymocyte proliferation but not increased apoptosis as a possible cause of thymus atrophy in iron-deficient mice. Br J Nutr 86: 157–162. https://doi.org/10.1079/BJN2001366
  16. Kuvibidila SR, Velez M, Gardner R, Penugonda K, Chandra LC, Yu L (2012) Iron deficiency reduces serum and in vitro secretion of interleukin-4 in mice independent of altered spleen cell proliferation. Nutr Res 32(2): 107–115. https://doi.org/10.1016/j.nutres.2011.12.005
  17. Mocchegiani E, Romeo J, Malavolta M, Costarelli L, Giacconi R, Diaz LE, Marcos A (2013) Zinc: dietar y intake and impact of supplementation on immune function in elderly. Age (Dordr) 35(3): 839–860. https://doi.org/10.1007/s11357–011–9377–3
  18. Nakahara W, Fukuoka F (1958) The newer concept of cancer toxin. Adv Cancer Res 5: 157–177. https://doi.org/10.1016/s0065–230x(08)60411-x
  19. Rubin H (2003) Cancer cachexia: its correlations and causes. Proc Natl Acad Sci U S A 100(9): 5384–5389. https://doi.org/10.1073/pnas.0931260100
  20. Jarosz M, Olbert M, Wyszogrodzka G, Młyniec K, Librowski T (2017) Antioxidant and anti-inflammatory effects of zinc. Zinc-dependent NF-κB signaling. Inflammopharmacology 25: 11–24. https://doi.org/10.1007/s10787–017–0309–4
  21. Katerji M, Filippova M, Duerksen-Hughes P (2019) Approaches and Methods to Measure Oxidative Stress in Clinical Samples: Research Applications in the Cancer Field. Oxid Med Cell Longev 2019: 1279250. https://doi.org/10.1155/2019/1279250
  22. Gagandeep, Rao AR., Kale RK (2005) Oxidative stress in tumour-bearing fore-stomach and distant normal organs of Swiss albino mice. Indian J Biochem Biophys 42(4): 216–221. PMID: 23923544
  23. Bhattacharyya A, Mandal D, Lahiry L, Bhattacharyya S, Chattopadhyay S, Ghosh UK, Sa G, Das T (2007) Black tea–induced amelioration of hepatic oxidative stress through antioxidative activity in EAC-bearing mice. J Environ Pathol Toxicol Oncol 26(4): 245–254. https://doi.org/10.1615/jenvironpatholtoxicoloncol.v26.i4.10
  24. Mandal D, Lahiry L, Bhattacharyya A, Chattopadhyay S, Siddiqi M, Sa G, Das T (2005) Black tea protects thymocytes in tumor-bearing animals by differential regulation of intracellular ROS in tumor cells and thymocytes. J Environ Pathol Toxicol Oncol 24(2): 91–104. https://doi.org/10.1615/jenvpathtoxoncol.v24.i2.30
  25. Barbouti A, Vasileiou PVS, Evangelou K, Vlasis KG, Papoudou-Bai A, Gorgoulis VG, Kanavaros P (2020) Implications of oxidative stress and cellular senescence in age-related thymus involution. Oxid Med Cell Longev 2020: 7986071. https://doi.org/10.1155/2020/7986071
  26. Zelenskyi EA, Rutto KV, Kudryavtsev IV, Sokolov AV, Kisseleva EP (2021) Iron content and cellular proliferation in thymus and spleen of hepatoma 22A bearing mice. Cell Tissue Biol 15(4): 393–401. https://doi.org/10.1134/S1990519X21040118
  27. Зеленский ЕА, Рутто КВ, Соколов АВ, Киселева ЕП (2021) Прием цинка тормозит развитие инволюции тимуса при опухолевом росте у мышей. Вопр онкол 67(3): 436–441. [Zelenskiy EA, Rutto KV, Sokolov AV, Kisseleva EP (2021) Zinc supplementation prevents the development of thymic involution induced by tumor growth in mice. Vopr onkol 67(3): 436–441. (In Russ)]. https://doi.org/10.37469/0507–3758–2021–67–3–436–441
  28. Mocchegiani E, Santarelli L, Muzzioli M, Fabris N (1995) Reversibility of the thymus involution and of age-related peripheral immune dysfunction by zinc supplementation in old mice. Int J Immunopharmacol 17(9): 703–718. https://doi.org/10.1016/0192–0561(95)00059-b
  29. Rebouche CJ, Wilcox CL, Widness JA (2004) Microanalysis of non-heme iron in animal tissues. J Biochem Biophys Methods 58(3): 239–251. https://doi.org/10.1016/j.jbbm.2003.11.003
  30. Hadwan MH, Ali SK (2018) New spectrophotometric assay for assessments of catalase activity in biological samples. Anal Biochem 542: 29–33. https://doi.org/10.1016/j.ab.2017.11.013
  31. Spitz DR, Oberley LW (1989) An assay for superoxide dismutase activity in mammalian tissue homogenates. Anal Biochem 179(1): 8–18. https://doi.org/10.1016/0003–2697(89)90192–9
  32. Samygina VR, Sokolov AV, Bourenkov G, Schneider TR, Anashkin VA, Kozlov SO, Kolmakov NN, Vasilyev VB (2017) Rat ceruloplasmin: new labile copper binding site and zinc/copper mosaic. Metallomics 9(12): 1828–1838. https://doi.org/10.1039/c7mt00157f
  33. Vigorita VJ, Hutchins GM (1978) The Thymus in hemochromatosis. Am J Pathol 93:661–666.
  34. Roberts RL, Sandra A (1994) Transport of transferrin across the blood-thymus barrier in young rats. Tissue and Cell 26 (5): 757–766.
  35. Kiseleva EP, Suvorov AN, Ogurtsov RP (1998) The role of apoptosis in the thymic involution during growth of the syngeneic transplanted tumor in mice. Biol Bull 25(2): 129–135.
  36. Skrajnowska D, Korczak BB, Tokarz A, Kazimierczuk A, Klepacz M, Makowska J, Gadzinski B (2015) The effect of zinc and phytoestrogen supplementation on the changes in mineral content of the femur of rats with chemically induced mammary carcinogenesis. J Trace Elem Med Biol 32: 79–85. https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2015.06.004
  37. Kaiserlian D, Savino W, Dardenne M (1983) Studies of the thymus in mice bearing the Lewis lung carcinoma. II. Modulation of thymic natural killer activity by thymulin (FTS-Zn) and the antimetastatic effect of zinc. Clin Immunol Immunopathol 28: 192–204. https://doi.org/10.1016/0090–1229(83)90154-x
  38. Iovino L, Mazziotta F, Carulli G, Guerrini F, Morganti R, Mazzotti V, Maggi F, Macera L, Orciuolo E, Buda G, Benedetti E, Caracciolo F, Galimberti S, Pistello M, Petrini M (2018) High-dose zinc oral supplementation after stem cell transplantation causes an increase of TRECs and CD4+ naïve lymphocytes and prevents TTV reactivation. Leuk Res 70: 20–24. https://doi.org/10.1016/j.leukres.2018.04.016
  39. Cardinale A, De Luca CD, Locatelli F, Velardi E (2021) Thymic function and T-cell receptor repertoire diversity: implications for patient response to checkpoint blockade immunotherapy. Front Immunol 12: 752042. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.752042
  40. Zhou L, Zhao B, Zhang L, Wang S, Dong D, Lv H, Shang P (2018) Alterations in cellular iron metabolism provide more therapeutic opportunities for cancer. Int J Mol Sci 19(5): 1545. https://doi.org/10.3390/ijms19051545
  41. King LE, Fraker PJ (1991) Flow cytometric analysis of the phenotypic distribution of splenic lymphocytes in zinc-deficient adult mice. J Nutr 121(9): 1433–1438. https://doi.org/10.1093/jn/121.9.1433
  42. Beach RS, Gershwin ME, Hurley LS (1979) Altered thymic structure and mitogen responsiveness in postnatally zinc-deprived mice. Dev Comp Immunol 3(4): 725–738. https://doi.org/ 10.1016/s0145–305x(79)80065–8
  43. Cox DH, Schlicker SA, Chu RC (1969) Excess dietary zinc for the maternal rat, and zinc, iron, copper, calcium, and magnesium content and enzyme activity in maternal and fetal tissues. J Nutr 98(4): 459–466. https://doi.org/10.1093/jn/98.4.459
  44. Keen CL, Reinstein NH, Goudey-Lefevre J, Lefevre M, Lönnerdal B, Schneeman BO, Hurley LS (1985) Effect of dietary copper and zinc levels on tissue copper, zinc, and iron in male rats. Biol Trace Elem Res 8(2): 123–136. https://doi.org/10.1007/BF02917466
  45. Klecha AJ., Salgueiro J, Wald M, Boccio J, Zubillaga M, Leonardi NM, Gorelik G, Cremaschi GA (2005) In vivo iron and zinc deficiency diminished T- and B-selective mitogen stimulation of murine lymphoid cells through protein kinase C-mediated mechanism. Biol Trace Elem Res 104(2): 173–183. https://doi.org/10.1385/BTER:104:2:173
  46. Staniek H (2019) The сombined еffects of Cr(III) supplementation and iron deficiency on the сopper and zinc status in Wistar rats. Biol Trace Elem Res 190(2): 414–424. https://doi.org/10.1007/s12011–018–1568–7
  47. Campos MS, Barrionuevo M, Alférez MJ, Gómez-Ayala AE, Rodríguez-Matas MC, Lopez Aliaga I, Lisbona F (1998) Interactions among iron, calcium, phosphorus and magnesium in the nutritionally iron-deficient rat. Exp Physiol 83(6): 771–781. https://doi.org/10.1113/expphysiol.1998.sp004158
  48. Ranade SC, Nawaz S, Chakrabarti A, Gressens P, Mani S (2013) Spatial memory deficits in maternal iron deficiency paradigms are associated with altered glucocorticoid levels. Horm Behav 64(1): 26–36. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2013.04.005
  49. Liao Z, Chua D, Tan NS (2019) Reactive oxygen species: a volatile driver of field cancerization and metastasis. Mol Cancer 18: 65. https://doi.org/10.1186/s12943–019–0961-y
  50. Rajendran J, Pachaiappan P, Subramaniyan S (2019) Dose-dependent chemopreventive effects of citronellol in DMBA-induced breast cancer among rats. Drug Dev Res 80(6): 867–876. https://doi.org/10.1002/ddr.21570
  51. Wallace J (2000) Humane endpoints and cancer research. ILAR J 41(2): 87–93. https://doi.org/10.1093/ilar.41.2.87

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
2. Рис. 1. Влияние опухолевого роста на массу органов. По оси ординат: масса органов, мг, (а) – тимуса, (b) – селезенки и (с) – печени (n = 15–20). По оси абсцисс: дни после инокуляции опухоли, сутки Обозначения: C (Control) – контрольные животные, Hep (Hepatoma 22a) – мыши с гепатомой 22а. Здесь и далее данные представлены в виде средней величины и ошибки среднего (M ± m), звездочками обозначены достоверные различия между опухолевой (Hep) и контрольной (С) группами животных: * – р < 0.05, ** – р < 0.01, *** – р < 0.001.

Скачать (172KB)
3. Рис. 2. Влияние опухолевого роста и приема сульфата цинка в течение 21 суток на содержание эндогенного цинка в органах. По оси ординат: (а) содержание цинка в расчете на единицу массы, µg/g сырой ткани, (b, c, d) содержание цинка в расчете на весь орган, µg/organ. В каждой группе по 10 мышей. По оси абсцисс: группы животных. Обозначения: С (Control) – контрольные животные, Hep (Hepatoma) – мыши с гепатомой 22а, Hep+Zn22 – мыши с гепатомой 22а, получавшие сульфат цинка (22 мкг/мл с питьевой водой). Звездочками обозначены достоверные различия каждой из опытных групп по отношению к группе (С) контрольных животных.

Скачать (229KB)
4. Рис. 3. Влияние разных концентраций сульфата цинка в питьевой воде на содержание эндогенного цинка в тимусе. По оси ординат: содержание эндогенного цинка в тимусе в расчете на орган, µg/organ. По оси абсцисс: группы животных C1 (Control1) – группа контрольных животных; C2 (Control2) – группа контрольных животных, получавших сульфат цинка в концентрации 22 мкг/мл в течение 21 суток; Hep (Hepatoma) – животные в гепатомой 22а; Hep+Zn11, Hep+Zn22, Hep+Zn66 – животные с гепатомой 22а, которые получали в течение 21 суток сульфат цинка в концентрациях 11, 22 и 66 мкг/мл соответственно. В каждой группе по 10 мышей. Звездочками обозначены достоверные различия между каждой из опытных групп по отношению к контрольной (С1) группе животных.

Скачать (120KB)
5. Рис. 4. Влияние опухолевого роста и приема сульфата цинка в течение 21 суток на содержание негемового железа в органах. По оси ординат: (а) содержание железа в расчете на единицу массы, µg/g сырой ткани, (b, c, d) содержание железа в расчете на весь орган, µg/organ. В каждой группе 15–20 мышей. По оси абсцисс: группы животных. Обозначения: С (Control) – контрольные животные, Hep (Hepatoma) – мыши с гепатомой 22а, Hep+Zn22 – мыши с гепатомой 22а, получавшие сульфат цинка (22 мкг/мл с питьевой водой). Звездочками обозначены достоверные различия каждой из опытных групп по отношению к группе контрольных животных (C).

Скачать (230KB)
6. Рис. 5. Влияние опухолевого роста на содержание негемового железа в тимусе. По оси ординат: (а) содержание железа в тимусе, µg/g сырой ткани; (b) содержание железа в тимусе в расчете на орган, µg/organ, C – у контрольных мышей и Hep – у мышей с гепатомой 22а. В каждой группе 15–20 мышей. По оси абсцисс: время после инокуляции гепатомы 22а, сутки.

Скачать (147KB)
7. Рис. 6. Влияние опухолевого роста и приема сульфата цинка в течение 21 суток на массу органов. По оси ординат: (а) масса тимуса, мг, (b) масса селезенки, мг, (c) масса печени, мг. В каждой группе по 10 мышей Обозначения: С (Control) – контрольные животные, Hep (Hepatoma) – мыши с гепатомой 22а, Hep+Zn22 – мыши с гепатомой 22а, получавшие сульфат цинка (22 мкг/мл питьевой воды). Звездочками обозначены достоверные различия каждой из опытных групп по отношению к группе (C) контрольных животных.

Скачать (113KB)
8. Рис. 7. Влияние опухолевого роста и приема сульфата цинка в течение 21 суток на специфическую активность антиокислительных ферментов в органах. По оси ординат: (а) – активность каталазы (CAT, catalase), µmol (мкмоль) H2O2, поглощенной за 1 мин на 1 мг общего белка (n = 10); (b) – активность супероксиддисмутазы (SOD, superoxide dismutase), у. е. на 1 мг общего белка (n = 10). По оси абсцисс: группы животных, С (Control) – контрольные животные, Hep (Hepatoma) – мыши с гепатомой 22а, Hep+Zn22 – мыши с гепатомой 22а, получавшие сульфат цинка (22 мкг/мл с питьевой водой). Звездочками обозначены достоверные различия каждой из опытных групп по отношению к группе контрольных животных (C).

Скачать (195KB)
9. Рис. 8. Позитивные изменения, происходящие в организме животных с гепатомой 22а, в результате приема сульфата цинка в концентрации 22 мкг/мл питьевой воды в течение 21 суток. Системные изменения у мышей с гепатомой 22а, начиная с 21-х суток ее роста, включают снижение содержания негемового железа в тимусе, печени и селезенке, а также снижение содержания цинка в тимусе, которые сопровождаются развитием инволюции тимуса и спленомегалии. Кроме того, у животных с гепатомой отмечены нарушения активности антиоксидантных ферментов: повышение активности каталазы и СОД в тимусе (не показано) и снижение активности СОД в печени. Прием сульфата цинка с питьевой водой животными с гепатомой 22а препятствует снижению содержания негемового железа в тимусе, печени и селезенке и повышает содержание цинка в тимусе и печени. При этом также восстанавливается активность СОД в печени. Прием сульфата цинка тормозит развитие инволюции тимуса и не влияет на массу других органов – селезенки и печени. Обозначения: ↑ повышение, ↓ снижение.

Скачать (162KB)

© Российская академия наук, 2024