Fibroblast growth factor 21 as a new tool in the multicomponent assessment of cardiovascular diseases

Full Text

АКТУАЛЬНОСТЬ

Прошло почти 20 лет с тех пор, как был идентифицирован и клонирован фактор роста фибробластов 21 (FGF21), 21-й член семейства FGF [1]. Факторы роста фибробластов (FGF) широко экспрессируются в организме человека и животных и выполняют многочисленные сложные физиологические функции: регулируют рост, пролиферацию, дифференцировку клеток, метаболические процессы, восстановление тканей, участие в воспалительных процессах [2]. Показано, что среди всех представителей данного семейства FGF21 является секретируемым белком, который действует как метаболический регулятор и участвует в процессах гомеостаза глюкозы, кетогенеза и регуляции чувствительности к инсулину [2]. Экспрессию FGF21 контролирует PPARα (рецептор, активирующий пролиферацию пероксисом) [1]. Доказано, что основным местом продукции FGF21 является печень [1]. Внепеченочные ткани, такие как белая жировая ткань (white adipose tissue, WAT), бурая жировая ткань (brown adipose tissue, BAT) и скелетные мышцы, также экспрессируют FGF21 [2, 3]. Человеческий FGF21 состоит из 209 аминокислот, а мышиный аналог — из 210. Мышиный и человеческий FGF21 имеют 75% гомологию [4].

Эндокринные действия FGF21 включают усиление поглощения глюкозы адипоцитами WAT посредством Glut1 (однонаправленного белка-переносчика глюкозы), активацию термогенной активности BAT и участие в так называемом процессе «потемнения» WAT (появлении коричневых жировых клеток) [3, 4]. FGF21 также обладает аутокринными/паракринными эффектами, такими как индукция печеночного кетогенеза (1). Действие FGF21 на клетки-мишени происходит при участии рецепторов FGF (в основном FGFR1 и FGFR4 в жировой ткани и печени соответственно) и β-Klotho (однопроходного трансмембранного белка), который функционирует как облигатный кофактор передачи сигналов FGF21 [3, 5].

Цель обзора — рассмотреть FGF21 в роли диагностического и прогностического маркера при сердечно- сосудистых заболеваниях (ССЗ).

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ

В нашей статье представлен обзор актуальных публикаций. Поиск источников литературы проводился в базах данных PubMed, eLibrary, MedLine, Google Scholar, Science Direct по следующим ключевым словам: «биологические маркеры», «сердечно-сосудистые заболевания», «фактор роста фибробластов 21», «biological markers», «cardiovascular disease», «fibroblast growth factor 21 (FGF21)». Обзор в основном включает описание исследований за последние 10 лет. Также мы ссылаемся на отдельные основополагающие источники, написанные в более ранний период. Результаты различных исследований показывают, что существует огромный научный интерес к роли FGF21 при ССЗ.

БИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ СЕРДЕЧНОГО FGF21

Ранее сердце не рассматривалось в качестве мишени или источника FGF21 [3]. Но ряд научно-исследовательских работ продемонстрировал, что FGF21 участвует в регуляции сердечной функции. Было показано, что FGF21 играет важную роль в процессах ремоделирования сердца [6–9]. A. Planavila et al. представили первое сообщение о кардиозащитных аспектах FGF21 [6]. Исследование ученых показало, что значительные количества рецепторов FGF21, FGFR1 и кофактора β-Klotho обнаружены в клетках сердца [6]. В кардиомиоцитах FGF21 активирует сигнальный путь внеклеточной сигнально-регулируемой киназы (ERK) [6]. In vivo сердца мышей с нокаутом FGF21 показали увеличение массы и дилатацию полостей [6]. В ответ на инфузию изопротеренола, используемого для индукции сердечной гипертрофии, размер сердца и объем кардиомиоцитов увеличились в большей степени у мышей с нокаутом FGF21 по сравнению с дикими мышами [6]. Лечение FGF21 предотвращало развитие гипертрофии сердца, усиливало окисление жирных кислот и уменьшало индукцию провоспалительных путей в сердце [6]. Изучение молекулярных механизмов, лежащих в основе этих защитных эффектов FGF21, также показало, что обработка изопротеренолом мышей с нокаутом FGF21 увеличила активность провоспалительных маркеров и экспрессию коактиватора 1 PPARγ (коактиватора гамма-рецептора, активируемого пролифератором пероксисом 1-альфа PGC1α). А как было доказано, PGC1α является коактиватором транскрипции и участвует в контроле энергетического метаболизма, а также окислительного стресса в сердце [10].

Экспрессия PGC1α в сердце подавляется гипертрофическими [11] и провоспалительными стимулами [12, 13]. Ингибирующее действие FGF21 на гипертрофию сердца и воспаление связано с индукцией PGC1α [6]. E. Stachowiak et al. показали, что FGF21 индуцирует фосфорилирование белка, связывающего цАМФ (циклический аденозинмонофосфат) (CREB) в кардиомиоцитах [14]. FGF21 также увеличивает экспрессию PGC1α, мишени CREB [15] и репрессора провоспалительного транскрипционного фактора NF-κB (ядерного фактора, усиливающего легкие каппа-цепи активированных В-клеток) [16]. Таким образом, при гипертрофии сердца FGF21 оказывает защитное действие посредством PGC1α (рис. 1) [3].

 

Рис. 1. Внутриклеточные механизмы, участвующие в контроле выработки FGF21 и его воздействия на сердце [3].

1 — сердечная патология; 2 — кровоток; 3 — стресс; 4 — метаболизм жирных кислот; 5 — апоптоз; 6 — реактивные формы кислорода.

 

Таким образом, в ответ на повреждение кардиомиоциты индуцируют экспрессию FGF21 [3]. На сегодняшний день известен один путь транскрипции, участвующий в регулировании данного процесса — путь Sirt1-PPARα (Sirt1 — никотинамид-аденин-динуклеотид-зависимая деацетилаза) [3]. Молекулярные механизмы, участвующие в опосредованной FGF21 кардиопротекции, включают активацию рецептора FGF21, FGFR1, кофактора β-Klotho и последующую активацию пути ERK1/2. Также фосфорилированный CREB и p38-MAPK (p38 митоген-активированная протеинкиназа) действуют через различные внутриклеточные механизмы, обеспечивая защиту сердца от повреждения [3].

M. Brahma et al. высказали предположение, что FGF21 принимает участие в модуляции метаболизма сердечных липидов и гомеостаза [17]. Фактически FGF21 становится ключевым регулятором метаболизма в целом, обеспечивая значительную пользу для здоровья и защитные эффекты от метаболических нарушений, связанных с ожирением, инсулинорезистентностью, сахарным диабетом 2-го типа (СД2) и дислипидемией [3, 17, 18].

Парадоксально, однако ряд исследований показали связь ожирения с повышенными уровнями FGF21, что указывает на нарушение передачи сигналов FGF21 [19–21]. Таким образом, ожирение рассматривается в контексте состояния устойчивости к FGF21 [3]. Этот феномен уменьшения активности FGF21 при ожирении был обусловлен аномальным снижением экспрессии корецептора FGF21 и β-Klotho в WAT [22]. У крыс с ожирением отмечено снижение экспрессии белка β-Klotho в сердце, что указывает на резистентность к FGF21 [23].

Вероятно, делеция FGF21 у грызунов увеличивает накопление липидов в сердце [24]. X. Yan et al. исследовали мышей с нокаутом FGF21, страдающих диабетом. Авторы пришли к выводу, что накопление липидов в сердце, усугубленное делецией FGF21, вероятно, опосредовано регуляцией мембранного белка CD36, управляемого ядерным редокс-чувствительным транскрипционным фактором NRF2 [24]. C. Zhang et al. показали, что FGF21 предотвращает индуцированный диабетом апоптоз сердца путем активации пути ERK — p38MAPK — AMPK (5'АМФ-активируемая протеинкиназа) (см. рис. 1) [25].

Некоторые исследователи продемонстрировали, что печень реагирует на ишемическое повреждение миокарда увеличением секреции кардиозащитных факторов [8, 26]. Одним из таких факторов, идентифицированных с помощью профилирования экспрессии генов на основе микрочипов и анализа протеинов, оказался FGF21, который значительно повышается после инфаркта миокарда (ИМ) в печени, а также в жировой ткани. Авторы также сообщили, что FGF21 действует на ишемические кардиомиоциты, смягчая острое повреждение миокарда [26, 27].

Таким образом, исследования на животных четко продемонстрировали, что FGF21 действует непосредственно на сердечную ткань, предотвращая развитие сердечной гипертрофии, уменьшая постинфарктное повреждение и развитие диабетической кардиомиопатии.

A. Planavila et al. доложили, что FGF21 экспрессируется и секретируется клетками сердца в ответ на различные факторы стресса, такие как гипертрофия и ИМ [6]. Анализ различных клеток, выделенных из сердца, показал, что FGF21 в основном продуцируется кардиомиоцитами [6]. Мышиные модели экспериментально индуцированной гипертрофии сердца и ИМ показали значительное увеличение экспрессии FGF21 в сердце [6]. Было выявлено увеличение экспрессии сердечного FGF21 у крыс с ожирением [23], при СД 1-го типа [25], в условиях голодания [17], после повреждения эндоплазматического ретикулума (endoplasmic reticulum, ER) [17] и на фоне прооксидантного/провоспалительного состояния [14]. Также показано, что сердце человека является источником FGF21, уровень которого увеличивается при сердечной недостаточности (СН) [7]. В совокупности эти исследования показывают, что FGF21 является кардиопротективной молекулой, секретируемой сердцем в условиях стресса.

Экспрессия гена FGF21 регулируется в сердце посредством пути Sirt1-PPARα, участвующего в контроле транскрипции FGF21 [6, 7]. Этот путь транскрипции играет ключевую роль в контроле экспрессии и высвобождения FGF21 в сердце. Исследования с использованием генетических моделей мышей показали, что уровни экспрессии сердечного FGF21 снижены у PPARα-нокаутированных мышей и Sirt1-нокаутированных мышей по сравнению с мышами дикого типа. Исследования in vitro культивируемых кардиомиоцитов также продемонстрировали, что ингибирование PPARα нарушает индукцию экспрессии FGF21, вызванную сверхэкспрессией Sirt1.

Установлено, что индукторы стресса эндоплазматического ретикулума (ER-стресс), такие как пальмитат насыщенных жирных кислот и туникамицин (липопептидный антибиотик), значительно увеличивают экспрессию FGF21 в клетках сердца [18]. Была подчеркнута потенциальная роль FGF21 в условиях митохондриальной дисфункции. Несколько исследований показали, что скелетные мышцы продуцируют FGF21 и что дефицит митохондриальной дыхательной цепи приводит к индукции экспрессии матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) FGF21 в скелетных мышцах [28–31]. F. Ribas et al. обнаружили, что фармакологическое изменение митохондриальной дыхательной цепи в клетках скелетных мышц сильно индуцирует экспрессию гена FGF21 и высвобождение белка FGF21 [29]. A. Suomalainen et al. сообщили, что дефицит митохондриальной дыхательной цепи сильно коррелирует с повышенными уровнями FGF21 в плазме [32]. Кроме того, выявлено, что в сердечной ткани мышей дисфункция митохондрий и стрессовые реакции приводят к резкой, примерно 300-кратной, индукции FGF21 [33].

S. Dogan et al. доказали, что фактор активации транскрипции (4 ATF4) участвует в экспрессии сердечного FGF21 в ответ на митохондриальную дисфункцию или стресс [33]. Связывание ATF4 с промотором гена FGF21 контролирует транскрипцию гена FGF21 в сердце и скелетных мышцах в ответ на сигналы, вызванные дисфункцией митохондрий и стрессом ER.

Было показано, что FGF21 экспрессируется и секретируется сердечными клетками в ответ на кардиальный стресс и секретируемый FGF21 способен ингибировать повреждение сердца [6]. A. Planavila et al. продемонстрировали, что сердце локально генерирует FGF21 через путь Sirt1-PPARα, предотвращая гипертрофию, метаболическую дисрегуляцию и активацию провоспалительных путей. В совокупности результаты этого исследования описывают новый механизм контроля сердечного воспаления и метаболизма с помощью локально продуцируемого FGF21. Было также обнаружено, что аутокринный FGF21, высвобождаемый кардиомиоцитами, выполняет в сердце антиоксидантные функции, предотвращая накопление в нем активных форм кислорода (АФК) [7, 34]. Таким образом, высвобождение FGF21 сердечными клетками, по-видимому, является одновременно сердечной реакцией на окислительный стресс и сигналом для предотвращения накопления АФК.

Было доложено, что при физиологической гипертрофии сердечной мышцы, такой как во время беременности, циркулирующие уровни FGF21 и уровни его экспрессии в сердце повышены [35-37]. Напротив, при патологической гипертрофии уровни циркулирующего FGF21 не изменяются, а уровни экспрессии FGF21 увеличиваются только в сердечной ткани, что указывает на преобладающую аутокринную роль FGF21 в патологических условиях [6]. У трансгенных мышей со сверхэкспрессией FGF21, специфичной для сердца, S. Liu et al. обнаружили повышенные уровни циркулирующего FGF21 и повышенную массу тела [26].

В исследование J. Li et al. были включены пациенты с острым ИМ и аритмиями, а также здоровые добровольцы. Образцы крови брали в 1-й и 7–10-й дни от начала развития ИМ. Обнаружено, что уровень FGF21 у больных ИМ значительно вырос на 1-й день и вернулся к норме на 7–10-й день. Чтобы прояснить участие FGF21 в нарушениях сердечного ритма, были созданы 2 типа моделей аритмии на животных, включающие модель аритмии ишемического генеза (модель MI на крысах) и модель аритмии неишемического генеза (модель аритмии морской свинки, индуцированной уабаином). Результаты анализа показали, что частота и продолжительность ишемической аритмии у крыс с ИМ, получавших рекомбинантный основной FGF21 человека (rhbFGF21), были значительно снижены в разные моменты времени после ИМ по сравнению с крысами с ИМ, которым вводился чистый физиологический раствор. У грызунов, получавших rhbFGF21, начало первых желудочковых аритмий было отсрочено, а также уменьшилась желудочковая эктопическая активность. Исследование in vitro продемонстрировало, что введение FGF21 способно сократить продолжительность потенциала действия в клетках AC16, обработанных перекисью водорода. Было показано, что FGF21 может улучшать электрофизиологическую функцию клеток AC16, которая характеризуется восстановлением сердечного натриевого тока (I Na) и калиевых каналов внутреннего выпрямления (I K1) в клетках AC16. Авторы пришли к выводу, что FGF21 обладает антиаритмическим эффектом [38].

C. Liu et al. исследовали роль FGF21 в метаболизме липопротеинов путем фармакологического введения рекомбинантного белка FGF21 с увеличенным периодом полужизни грызунам с высоким уровнем холестерина (APOE*3-Leiden). FGF21 снижал общий холестерин в плазме, способствовал активации BAT и потемнению WAT. Кроме того, FGF21 уменьшил жировые отложения, улучшил толерантность к глюкозе и заметно снизил выраженность стеатоза печени. Также FGF21 в значительной степени уменьшил площадь и тяжесть атеросклеротического поражения сосудов и улучшил стабильность атеросклеротических бляшек [39].

J. Li et al. изучали связь FGF21 с фиброзом миокарда. Взрослых самцов крыс Спрег-Доули (Sprague-Dawley), которым вводили rhbFGF21, обследовали с помощью эхокардиографии (ЭхоКГ) и окрашивания тканей гематоксилин-эозином и трихромом Массона. Было показано, что FGF21 улучшал ремоделирование сердца, что характеризовалось снижением интенсивности экспрессии ряда воспалительных факторов, а также факторов, связанных с фиброзом. Более того, было обнаружено нивелирование эффектов FGF21 при блокаде рецепторов FGF [40].

Целью исследования M. Chen et al. явилась оценка влияния FGF21 на ремоделирование предсердий. Взрослым мышам вводили ангиотензин II (Ang II). Также мышам методом случайной выборки вводили FGF21. Восприимчивость к фибрилляции предсердий (ФП) оценивалась методами электростимуляции и оптического картирования. Показано, что введение FGF21 уменьшало индуцируемость ФП / предсердной тахикардии. Исследование in vitro продемонстрировало, что FGF21 блокирует повышенную выработку коллагена и ослабляет окислительный стресс. Также обнаружено, что FGF21 ослабляет окислительный стресс посредством индукции антиоксидантных генов. FGF21 уменьшал деградацию миофибрилл и подавление кальциевых каналов L-типа, а также повышал регуляцию рецепторов рианодин-чувствительных каналов (класс кальциевых каналов). Ученые сделали вывод, что введение FGF21 эффективно уменьшает ремоделирование предсердий за счет снижения окислительного стресса [41].

Таким образом, FGF21 обладает эндогенными, ауторегуляторными и кардиозащитными свойствами (рис. 2) [3].

 

Рис. 2. Основные свойства рекомбинантного белка FGF21.

1 — сердце; 2 — печень; 3 — инфаркт миокарда; 4 — оксидантный стресс; 5 — стресс эндоплазматического ретикулума; 6 — диабетическая кардиомиопатия; 7 — митохондриальная дисфункция; 8 — миокардиальная ишемия; 9 — белая жировая ткань; 10 — бурая жировая ткань; 11 — провоспалительные стимулы; 12 — гипертрофические стимулы; 13 — кровоток; 14 — эндокринная активность; 15 — ауто-/паракринная активность.

 

FGF21 У КАРДИОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ

Клинические исследования последних лет показали связь уровней FGF21 с ожирением, СД2 и заболеваниями сердца [42–48]. Y. Zhang et al. анализировали связь между FGF21 и риском ССЗ на примере 29 156 пациентов. Концентрация FGF21 в сыворотке крови была значительно выше у лиц с ССЗ (уровень значимости p <0,001), особенно при ишемической болезни сердца (ИБС) (p <0,001) и артериальной гипертензии (АГ) (p <0,001). Линейная связь между FGF21 и сосудистыми параметрами, включавшими скорость пульсовой волны (коэффициент корреляции r=0,32), толщину интима-медиа сонной артерии (r=0,21), лодыжечно-плечевой индекс (r=0,33), систолическое АД (r=0,13) и диастолическое АД (r=0,05) была незначительной. Частота ССЗ оказалась значительно выше у лиц с более высокими показателями FGF21 (p=0,03) [49].

K. Ong et al. при обследовании 9697 человек с СД 2-го типа, участвовавших в рандомизированном контролируемом исследовании FIELD («Влияние фенофибрата на потребность в лазерном лечении диабетической ретинопатии»), показали, что высокие уровни FGF21 в плазме крови были связаны с серьезным риском неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (ССС) у пациентов с СД2 [50].

Исследование F. Gan et al. было направлено на изучение взаимосвязи между уровнем FGF21 в сыворотке крови c долгосрочным прогнозом у 1132 пациентов с СД2 и кальцификацией коронарных артерий (КА). Ориентируясь на исходный уровень FGF21, больных разделили на 4 группы (по 283 в каждой): группа с низким уровнем FGF21 (LFG), группа с низким средним уровнем FGF21 (LMFG), группа с высоким средним уровнем FGF21 (HMFG) и группа с высоким FGF21 (HFG). Анализировали основные неблагоприятные ССС, включающие коронарную реваскуляризацию, острый коронарный синдром (ОКС), СН, злокачественную аритмию и внезапную сердечную смерть. Все пациенты наблюдались в течение 1,5–5,1 (2,7±2,2) года. Диапазон уровня FGF-21 составил 67,5–314,7 пг/мл. Концентрация FGF21 ≤103,8 пг/мл в группе LFG, 108,6–184,9 пг/мл в группе LMFG, 199,3–271,2 пг/мл в группе LHFG и больше 276,1 пг/мл в группе HFG. Показатель кальциевого индекса (CACS) составил 83,2–524,9, при этом средний показатель CACS составил 124,6±37,5; 186,8±51,9; 271,3±62,7 и 349,2±80,6 для 4 вышеуказанных групп соответственно. За время наблюдения 481 пациенту было выполнено чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), из них 71, 107, 141 и 162 в каждой из групп соответственно. Злокачественная аритмия возникла у 89 больных, СН — у 127 и внезапная сердечная смерть — у 9 больных. Доктора сделали вывод, что более низкий исходный уровень FGF-21 в сыворотке крови является предиктором лучшего долгосрочного прогноза [51].

В исследование M. Haberka et al. было включено 66 пациентов с СД2 и ИБС с многососудистым поражением коронарных артерий по данным коронарографии (КАГ). В крови определяли уровни адреномедуллина (ADM), FGF21, трансформирующего фактора роста β (TGFβ), фосфолипидов, белка-переносчика (PLTP), рецептора конечных продуктов гликирования (RAGE), тромбоспондина 1 (THSB1) и разобщающего белка 1 (UCP1). Авторы пришли к выводу, что у данной категории больных из всех изученных биомаркеров FGF21 показал наиболее значимую сниженную экспрессию [52].

Целью исследования L. Gu et al. была оценка FGF21 в качестве прогностического биологического маркера у 241 пациента с дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). Уровни FGF21 в сыворотке крови были значительно выше в группе ДКМП по сравнению с контрольной группой (225,85±32,57 против 145,36±30,57, p <0,001). Концентрация FGF21 положительно коррелировала с функциональным классом (ФК) СН по классификации NYHA (Функциональная классификация Нью-Йоркской Ассоциации кардиологов хронической сердечной недостаточности — New York Heart Association Functional Classification) (r=0,610, p <0,001) и уровнями предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) (r=0,741, p <0,001). Более того, наблюдалась отрицательная корреляция между FGF21 и фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) (r=–0,402, p <0,001). FGF21, NT-proBNP, ФВЛЖ продемонстрировали достоверную связь с IV ФК СН по NYHA (p <0,05). AUC ROC (площадь под кривой ошибок) NT-proBNP для прогнозирования IV ФК СН по NYHA у пациентов с ДКМП была больше, чем у FGF21 (0,830 против 0,772, p <0,001). Результаты анализа Каплана–Мейера показали, что вероятность выживания лиц с высокими уровнями FGF21 и NT-proBNP была значительно ниже, чем у лиц с низкими уровнями этих двух маркеров (p <0,001). В многомерном анализе Кокса FGF21 (отношение рисков (HR) 2,561; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,705–3,849) и NT-proBNP (HR 4,458; 95% ДИ 2,645–7,513) были независимыми предикторами плохого прогноза у пациентов с ДКМП. Ученые резюмировали, что уровень FGF21 в сыворотке крови связан с тяжестью заболевания и прогнозом у пациентов с ДКМП; FGF21 можно позиционировать в качестве нового перспективного биологического биомаркера [53].

Целью исследования R. Ianos et al. была оценка возможности использования FGF21, галектина-3 (Gal-3) и копептина в качестве лабораторных маркеров для выявления СН с сохранной ФВ ЛЖ (СНсФВ) у пациентов СД2. В исследование включили 69 больных, которые были разделены на 2 группы: с СНсФВ (n=40) и без СН (n=29). По сравнению с пациентами без СН, пациенты с СНсФВ имели значительно более высокие концентрации FGF21 (в среднем 146,79 пг/мл против 298,98 пг/мл). Значение AUC для FGF21 составило 0,88; 95% ДИ (0,80; 0,96), стандартная ошибка Se=85% (70,2; 94,3), стандартное отклонение Sp=79,3% (60,3; 92,0) при оптимальном пороговом значении 217,40 пг/мл. Не получено статистически значимых данных, связанных с Gal-3 и копептином между когортами пациентов. Ученые констатировали, что FGF21 является многообещающим биологическим маркером для диагностики СНсФВ у пациентов с СД2 [54].

Исследование R. Chou et al. было посвящено изучению концентраций FGF21 в плазме у 95 пациентов с диастолической СН (контрольная группа n=143). Критерием диастолической дисфункции (ДД) ЛЖ стали выявленные по ЭХОКГ нарушения расслабления и наполнения ЛЖ. Уровень FGF21 коррелировал с показателями ДД ЛЖ. Концентрации FGF21 и NT-proBNP показали хорошую прогностическую значимость в отношении однолетних неблагоприятных ССС [55].

В период с января по июнь 2016 г. H. Chen и соавт. обследовали 238 больных (183 с ОИМ и 55 без ОИМ). В последующем 165 пациентов наблюдались в течение 24 мес. У лиц с ОИМ было выявлено повышение уровня FGF21. Высокий показатель FGF21 стал прогностическим маркером неблагоприятных клинических исходов у этих пациентов [56].

В исследование L. Gu и соавт. включили 348 пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМ↑ST), перенесших экстренное ЧКВ. Первичной конечной точкой было возникновение неблагоприятных ССС в течение 2 лет. Контрольную группу составили 80 пациентов со стабильной стенокардией напряжения, части из которых также было выполнено ЧКВ. Уровни FGF21 в сыворотке крови были значительно выше в группе ИМ↑ST, чем в группе стабильной стенокардии напряжения (225,03±37,98 против 135,51±34,48, p <0,001). Анализ множественной линейной регрессии показал, что концентрации FGF21 коррелировали с уровнями NT-proBNP (p <0,001). AUC для FGF21 и NT-proBNP составили 0,812 и 0,865 соответственно. Кривые Каплана–Мейера выявили, что пациенты с ИМпST с более низким уровнем FGF21 имели достаточно высокую выживаемость. Анализ Кокса показал, что высокие уровни FGF21 (HR: 2,011, 95% ДИ: 1,160–3,489) оказались мощным инструментом в прогнозировании риска неблагоприятных ССС среди пациентов с ИМ↑ST. Доктора пришли к выводу, что повышенные концентрации FGF21 при поступлении являются мощным прогностическим фактором неблагоприятных ССС у пациентов с ИМ↑ST после экстренного ЧКВ [57].

В исследовании W. Zhang et al. анализировали изменения уровней FGF21 у 55 пациентов с ОИМ, контрольная группа состояла из 45 человек без ОИМ. Пациенты с ОИМ в последующем наблюдались в течение 30 дней. Концентрации FGF21 у пациентов с ОИМ были значительно выше, чем в контрольной группе (0,25 (0,16–0,34) против 0,14 (0,11–0,20) нг/мл, p <0,001). Уровни FGF21 достигли максимума примерно через 24 часа после начала ОИМ и оставались высокими в течение 7 дней. Уровень FGF21 (отношение шансов OR=16,93; 95% ДИ: 2,65–108,05; p=0,003) был определен как независимый показатель, связанный с наличием ОИМ. На 7-й день концентрации FGF21 были значительно выше у пациентов, у которых впоследствии развился повторный ИМ в течение следующих 30 дней по сравнению с пациентами, у которых не развился повторный ИМ (0,45 (0,22–0,64) против 0,21 (0,15–0,29) нг/мл cоответственно, p=0,014) [58].

В исследование X. Han et al. было включено 113 пациентов с ФП и 60 здоровых людей из контрольной группы. Ученые констатировали, что уровни FGF-21 в сыворотке повышены у пациентов с ФП и связаны с изменением размеров предсердий, независимо от установленных факторов риска, таких как С-реактивный белок (СРБ) [59].

L. Basurto и соавт. провели исследование, целью которого явилось определение связи между моноцитарным хемотаксическим фактором 1 (MCP-1), FGF21 и толщиной интима–медиа сонной артерии по данным ультразвукового исследования у женщин в постменопаузе без клинических проявлений ССЗ. Авторы резюмировали, что уровни MCP-1 и FGF21 связаны с выраженностью атеросклероза у данной категории пациентов [60].

G. Gaich et al. изучили эффекты LY2405319 (LY) — аналога FGF21. Пациенты получали плацебо или 3, 10 или 20 мг LY ежедневно в течение 28 дней. Лечение LY привело к снижению концентрации холестерина и триглицеридов, а также повышению уровня холестерина липопротеинов высокой плотности. Кроме того, было обнаружено благоприятное влияние LY на массу тела, уровень инсулина и адипонектина [18].

Следует отметить исследование отечественных ученых Г.А. Прощай и соавт., посвященное оценке возможности применения FGF21 в качестве биомаркера метаболических нарушений и преждевременного старения при полиморбидной кардиоваскулярной патологии. Авторы обследовали 199 мужчин в возрасте 35–55 лет, которые были стратифицированы на 3 контингента: контингент А — 117 человек с СД2, полиморбидной сердечно-сосудистой патологией (ПССП), ожирением, андрогенным дефицитом и тревожно-депрессивными расстройствами (ТДР); контингент Б — 55 человек с ПССП, ожирением и ТДР; контингент В — группа контроля (n=27). Обследование пациентов включало определение уровня FGF 21, показателей углеводного и липидного обмена, гормонального статуса, суточное мониторирование АД и электрокардиограмму. При сравнении с группой контроля уровень FGF21 при наличии СД2 был в 3 раза выше. Наиболее значимый рост уровня FGF21 отмечен в группах больных с несколькими заболеваниями. Повышение уровня FGF21 у лиц молодого и среднего возраста вероятнее всего связано с компенсаторной реакцией на андрогенный дефицит, нарушения углеводного и липидного обмена. Авторы резюмировали, что сильные корреляционные связи между FGF21 и глюкозой, холестерином липопротеидов высокой плотности, общим тестостероном, аланинаминотрансферазой, систолическим АД в дневные часы позволяют рассматривать FGF21 в качестве раннего биологического маркера ССЗ и преждевременного старения у лиц молодого и среднего возраста [61].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В настоящее время остаются актуальными поиск и изучение новых биологических маркеров, способных помогать ранней диагностике ССЗ, служить лабораторным инструментом оценки эффективности проводимой терапии, являться прогностическим критерием возможных клинических исходов и значимым показателем в стратификации риска [62]. Появляется все больше данных, подчеркивающих ценность FGF21 в качестве нового биологического маркера для диагностики и оценки прогноза у больных кардиологического профиля. Роль FGF21 при заболеваниях сердца весьма интересна вследствие его кардиопротективных эффектов. Окончательное подтверждение диагностической, предиктивной и возможно терапевтической роли данного маркера будет получено в результате будущих крупномасштабных проспективных исследований.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFO

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования.

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Наибольший вклад распределен следующим образом: А.М. Алиева — идея, поиск литературных источников, написание статьи, окончательное редактирование рукописи; И.Е. Байкова — написание текста; Е.В. Резник — научная консультация; Р.К. Валиев — редактирование статьи; И.З. Ахматов, М. Н. Сарыев, Р.А. Аракелян — поиск литературных источников; И.Г. Никитин — утверждение финального варианта рукописи.

Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. Author contributions: A.M. Alieva, conception, search for literary sources, text writing, and final editing of the manuscript; I.Ye. Baykova, text writing; Ye.V. Reznik, scientific advice; R.K. Valiev, text editing; I.Z. Akhmatov, M.N. Saryev, and R.A. Arakelyan, search for literary sources; I.G. Nikitin, approval of the final manuscript.

About the authors

Amina M. Alieva

Pirogov Russian National Research Medical University

Author for correspondence.
Email: amisha_alieva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5416-8579
SPIN-code: 2749-6427

MD, Cand. Sci. (Med.), assistant professor

Russian Federation, Moscow

Irina E. Baikova

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: 1498553@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0886-6290
SPIN-code: 3054-8884

MD, Cand. Sci. (Med.), assistant professor

Russian Federation, Moscow

Elena V. Reznik

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: elenaresnik@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7479-418X
SPIN-code: 3494-9080
ResearcherId: N-6856-2016

MD, Dr. Sci. (Med.), Professor

Russian Federation, Moscow

Ramiz K. Valiev

Loginov Moscow Clinical Scientific and Practical Center

Email: radiosurgery@bk.ru
ORCID iD: 0000-0003-1613-3716
SPIN-code: 2855-2867

MD, Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Islam Z. Akhmatov

Razumovsky Saratov State Medical University of the Ministry of Health of Russia

Email: ballard@internet.ru
Russian Federation, Saratov

Roza A. Arakelyan

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: Elmira.sharm@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-2500-197X
Russian Federation, Moscow

Mukhammetsakhet N. Saryev

Loginov Moscow Clinical Scientific and Practical Center

Email: mishamoff@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1794-9258
Russian Federation, Moscow

Igor G. Nikitin

Pirogov Russian National Research Medical University

Email: igor.nikitin.64@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1699-0881

MD, Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files