The early detection of chronic disease of kidneys: marker of succession in treatment of patients effect on survival and cardiovascular lethality of patients on dialysis

Full Text

Проблема почечной патологии в мире в настоящее время является настолько острой, что принято говорить о пандемии хронических заболеваний почек [1]. По данным ВОЗ, ежегодно в мире от урогенитальных заболева ний умирает 830 тыс. человек, а болезни почек занимают 14-е место как причина смерти и 17 место как причина утраты трудоспособности в развивающихся странах [2]. При скрининговых обследованиях, проведенных в США 12 Российский медицинский журнал [3], Норвегии [4], Австралии [5] и ряде других стран, было установлено, что хронические заболевания почек выявляются более чем у 10% всего населения. Столь высокая распространенность обусловлена рядом факторов, прежде всего вовлечением почек в патологический процесс при широком спектре заболеваний внутренних органов (в частности, при сахарном диабете (СД), артериальной гипертензии, атеросклерозе), а также старением населения (частота выявления патологии почек существенно увеличивается с возрастом). Почки могут также поражаться при действии ряда широко применяемых лекарственных препаратов (особенно нестероидных противовоспалительных, аминогликозидных антибиотиков, ряда противовирусных, радиоконтрастных препаратов и пр.) [6]. Результаты специального изучения эпидемиологии, патогенеза, связи с другими заболеваниями послужили основанием для введения в 2002 г. нового термина "хроническая болезнь почек" (ХБП) и разработки единой классификации ее стадий. Вышедшая в 2002 г. классификация KDOQI [7], как и термин ХБП, получили полное международное одобрение и признание, в том числе и Всероссийским научным обществом кардиологов, Научным обществом нефрологов России и Российским диализным обществом [8, 9]. В начале 2013 г. была официально опубликована новая классификация ХБП KDIGO [10], вносящая ряд инновационных положений как в классификацию ХБП, так и в профилактику, диагностику и лечение пациентов с почечными заболеваниями. ХБП — наднозологическое понятие, применимое к любой патологии почек, если она наблюдается в течение 3 мес и более и проявляется изменениями в анализах мочи и/или крови либо нарушениями структуры и/или функции почек [9]. Введение термина ХБП и ее классификации обусловлено рядом соображений, среди которых первостепенную роль играют данные о тесной связи стадии болезни с риском определенных, в том числе сердечно-сосудистых, осложнений, а также степенью гомеостатических и метаболических нарушений, что определяет прогноз и тактику ведения больного. Не менее важным основанием является также доказанная за последние два десятилетия возможность торможения прогрессирования ХБП за счет применения современной нефропротективной терапии, которая дает также и кардиопротек-тивный эффект. Пятая стадия ХБП, именуемая также стадией терминальной ХПН (тХПН), означает снижение функции почек более чем на 80%, что приводит к несовместимым с жизнью нарушениям гомеостаза и метаболизма. Единственной возможностью продолжать жизнь в этой стадии является пожизненное применение заместительной почечной терапии, которая включает три разновидности: гемодиализ (ГД), перитонеальный диализ (ПД) и трансплантацию почки (ТП), задачей каждого вида этой терапии является восполнение, насколько это возможно, утраченных функций почек пациента. Наиболее полно это достигается при ТП, несколько в меньшей степени — ГД или ПД, хотя в последние годы, благодаря значительному прогрессу в области биотехнологий и фармацевтической промышленности, созданы лекарственные препараты, способные заместить и ряд метаболических и эндокринных функций почек, не возмещаемых диализом (препараты, стимулирующие эритропоэз, корригирующие нарушения фосфорно-кальциевого метаболизма). Исходы заместительной почечной терапии во многом зависят как от своевременности диагностики ХБП (в первую очередь врачами-терапевтами, кардиологами, эндокринологами), так и своевременности направления больного к нефрологу. Именно при своевременном обращении к нефрологу имеется возможность не только проведения нефропротективной терапии, но и принятия комплексных мер по профилактике и коррекции метаболических нарушений, по подготовке больного к плановому началу диализа (или выполнению трансплантации почки). Настоящая статья посвящена анализу преемственности в лечении нефрологических пациентов врачами разных специальностей, а также оценке влияния срока обращения к нефрологу больных с преддиализной ХБП на кардиоваскулярную летальность и долгосрочную выживаемость больных на хроническом диализе по данным Московского городского нефрологического регистра. Нами были проанализированы данные Московского городского нефрологического регистра по 9038 больным, впервые начавшим лечение диализом (как ГД, так и ПД) в период с 1995 по 2011 г. Медиана срока наблюдения составила 1,4 года (интерквартильный размах — 0,4—3,9 года). Больные были разделены на 3 группы в зависимости от времени, прошедшего от первой консультации нефролога до начала заместительной почечной терапии: группа раннего обращения к нефрологу больного с ХБП — пациент впервые поступил под наблюдение нефролога за 1 год и более до начала лечения диализом; позднего обращения — первое обращение к нефрологу за 3—12 мес до начала диализа; очень позднего обращения — первое обращение к нефрологу менее чем за 3 мес до начала лечения диализом. Характеристика больных в целом и каждой из групп приведена в табл. 1. Следует отметить, что эти группы существенно различались по составу и отдельным показателям. Так, по сравнению с группой очень позднего обращения, пациенты в группе раннего обращения были старше (р < 0,0005), среди них было больше женщин (р < 0,0005), пациентов с хроническим пиелонефритом и тубулоинтер- Таблица 1 Демографические и клинические показатели у пациентов с разной длительностью додиализного нефрологического наблюдения Показатель Все пациенты (n = 9038) Группа раннего обращения (n = 2022) Группа позднего обращения (n = 916) Группа очень позднего обращения (n = 6111) Возраст, годы 50,7 ± 16,3 53,3 ± 14,5 50,1 ± 14,9 49,8 ± 16,9 Пол, м/ж, % Нозологическая структура, % 55,6/44,4 48,0/52,0 54,2/45,8 58,4/41,6 хронический гломерулонефрит 28,1 25,9 26,4 29,0 хронический пиелонефрит и ту-булоинтерстициальный нефрит 17,1 20,7 16,6 16,0 поликистоз почек 7,5 13,6 7,4 5,4 врожденные и наследственные патологии почек 3,1 2,9 3,2 3,2 диабетическая нефропатия при СД 1-го типа 9,1 11,5 12,0 7,9 диабетическая нефропатия при СД 2-го типа 8,7 9,8 12,4 7,8 гипертензивный нефросклероз 7,3 8,0 8,5 6,8 прочее Первый вид заместительной почечной терапии, % от числа больных 19,1 7,6 13,5 23,9 ГД 83,1 77,9 80,1 85,2 ПД 16,9 22,1 19,9 14,8 № 1, 2014 13 стициальным нефритом (р < 0,0005), поликистозом почек (p < 0,0005), диабетической нефропатией при СД 1-го (р < 0,0005) и 2-го (р < 0,01) типа, гипертензивным нефросклерозом (р = 0,08), пациенты в группе раннего обращения также значимо чаще в качестве первого вида заместительной почечной терапии начинали лечение ПД (р < 0,0005). Статистический анализ Данные представлены как среднее и стандартное отклонение для нормального распределения и как медиана и интерквартильный размах для распределения, отличного от нормального. Сравнение пропорций проводилось с использованием критерия хи-квадрат. Выживаемость оценивалась методом Каплана—Майера с применением теста log-rank и в регрессионной модели Кокса с пропорциональными рисками методом включения. Срок наблюдения определялся как длительность лечения программным диализом, начиная с 1-го дня лечения. При расчете выживаемости конечной точкой наблюдения была смерть. Пациенты цензурировались при переходе на другой вид диализа, трансплантации, выбытии из-под наблюдения и окончании исследования. Величина относительного риска (ОР) приведена с указанием 95% доверительного интервала (95% ДИ). Значимыми считались различия при р < 0,05. Статистическая обработка выполнена с использованием пакета SPSS 9.0. Длительность додиализного наблюдения За весь анализируемый период 67,5% больных поступили под наблюдение нефролога менее чем за 3 мес до начала диализа, 10,1% — в сроки от 3 мес до 1 года и только 22,4% пациентов наблюдались нефрологом за 1 год и более до начала диализа. Следует отметить, что сроки додиализного наблюдения в исследуемом временном промежутке постепенно увеличивались (рис. 1). При анализе распространенности больных с ранним (за 1 год и более до начала диализа) обращением было выявлено, что в 1995—2000 гг. их доля составила в среднем 14,1%, в 2001—2006 гг. — 22,3%, а в 2007—2011 гг. — 28,4% от общего числа начинающих диализ больных, что можно связать как с увеличением числа амбулаторных нефрологов в муниципальной нефрологической службе г. Москвы, так и с большей осведомленностью врачей других специальностей о современных методах диагностики ХБП. Анализ причин смерти и ранняя летальность В течение исследуемого периода было зафиксировано 3734 летальных исхода, что составило 14,8 (95% ДИ 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 £ И I І И % і !.... !.... !... ! !... !.... !.... ! ---, , ■■■,,...., §& & ЙЙ Й Й Й & ЙЙ& £ Ч Ч S Ч N fy >1 года 3-12 мес <3 мес Рис. 1. Длительность додиализного наблюдения нефрологом в период 1995—2011 гг. Таблица 2 Выживаемость больных на диализе в зависимости от длительности нефрологического наблюдения на додиализном этапе Группа пациентов Выживаемость, % 1-летняя 2-летняя 5-летняя Раннее выявление (за 1 год и 84,7 77,4 59,4 более до начала диализа) Позднее выявление 77,4* 69,5* 53,6* (за 3—12 мес до начала диализа) Очень позднее выявление (менее 76,3* 69,8* 54,7* чем за 3 мес до начала диализа) Примечание. * — р < 0,0005 по сравнению с группой раннего выявления. 14,4—15,3) на 100 пациенто-лет1. Причина смерти была установлена для 2521 (67,5% от общего числа) летального исхода. Относительно большой процент смертей с неизвестной причиной обусловлен тем, что практически все пациенты на длительных сроках лечения получают процедуры диализа амбулаторно (в случае ГД приезжают в больницу только для проведения процедур; в случае ПД процедуры пациент может проводить на дому самостоятельно, приезжая в больницу для динамического наблюдения только 1 раз в месяц), поэтому значительная часть летальных исходов происходит вне медицинского учреждения. Среди смертей с известной причиной большую часть составляли кардиоваскулярные заболевания (49,2%), далее следовали инфекционные осложнения (16,5%), уремия (10,5%) и онкологические заболевания (9,0%). Показатели ранней летальности (в первые 3 мес лечения диализом) существенно различались в зависимости от своевременности постановки на учет нефролога на додиализном этапе. В группе позднего обращения к нефрологу 33,0% всех смертей констатированы в первые 3 мес лечения диализом, тогда как в группе раннего обращения их доля составила 22,3% (х2 = 33,968; р < 0,0001). В пересчете на 100 пациенто-лет летальность в первые 3 мес лечения составила в группе позднего обращения 70,6 (95% ДИ 65,8—75,4), а в группе раннего обращения — 41,0 (95% ДИ 35,2—46,9) (р < 0,0001). При этом кардиоваскулярная летальность в первые 3 мес лечения составила 21,1 (95% ДИ 18,5—23,7) и 13,5 (95% ДИ 10,1—16,8) на 100 пациенто-лет, соответственно (р < 0,0001). Анализ выживаемости Суммарная 1-летняя выживаемость больных составила 78,3% (95% ДИ 77,4—79,2), 2-летняя — 71,5% (95% ДИ 70,4—72,5), 5-летняя — 55,6% (95% ДИ 54,3—57,0). Выживаемость существенно различалась в зависимости от длительности додиализного нефрологического наблюдения (табл. 2, рис. 2) — при раннем обращении она была существенно выше, тогда как при позднем и очень позднем обращении статистически значимо не различалась. Поскольку нами были отмечены существенные различия как между группами с разными сроками додилизно-го наблюдения по отдельным показателям (см. табл. 1), так и в соотношении отдельных групп в разные годы (см. рис. 1), для выявления независимых предикторов летальности нами был проведен многофакторный анализ в модели Кокса с поправкой на пол, возраст, диагноз основного заболевания почек, вид диализа и год начала диализа (табл. 3). По данным многофакторного анализа ранняя постановка на учет к нефрологу оставалась фактором благоприятного прогноза лечения на диализе. По сравнению с ранним обращением относительный риск смерти при очень позднем обращении был выше на 42% (р < 0,00005), 1Методика расчета летальности в пересчете на 100 пациенто-лет и ее преимущества описаны на http://boris.bikbov.ru/?p=48 14 Российский медицинский журнал Длительность наблюдения, годы Рис. 2. Выживаемость больных на диализе в зависимости от длительности додиализного наблюдения. а при позднем — выше на 31% (р < 0,00005). Относительный риск смерти был повышен для пациентов с диабетической нефропатией (р < 0,00005) и гипертензивным нефросклерозом (р < 0,005) по сравнению с хроническим гломерулонефритом, а также отмечалось увеличение риска смерти с возрастом больных, тогда как относительный риск смерти не зависел ни от пола больного, ни от выбранного вида диализа (ГД или ПД). В многофакторном анализе (см. табл. 3) нами было установлено существенное и статистически значимое улучшение выживаемости больных на диализе за период 2007—2011 г. по сравнению с предшествующими годами, поэтому мы провели многофакторный анализ только среди пациентов, начавших лечение диализом в этот временной период. При этом полностью подтвердилась протективная роль раннего выявления ХБП (5-летняя выживаемость составила 65,3%) по сравнению с поздним и очень поздним выявлением (5-летняя выживаемость 53,1 и 56,1% соответственно), а относительный риск смерти при очень позднем выявлении по сравнению с ранним выявлением ХБП был выше на 73% (р < 0,00005). В результате анализа данных Московского городского нефрологического регистра мы выявили, что ранняя Таблица 3 Результаты многофакторного анализа 5-летней выживаемости больных на диализе Фактор Относительный риск смерти 95% ДИ Р Возраст, на 10 лет 1,41 1,37—1,45 < 0,00005 Мужской пол 1,06 0,98—1,15 0,12 Диабетическая нефропатия 2,01 1,84—2,20 < 0,00005 Г ипертензивный нефросклероз 1,23 1,08—1,41 < 0,005 ПД или ГД 0,95 0,86—1,06 0,39 Длительность додиализ-ного наблюдения > 1 года Группа сравнения 3—12 мес 1,31 1,14—1,51 < 0,0005 < 3 мес 1,42 1,28—1,56 < 0,00005 Период начала диализа 2007—2011 г. Группа сравнения 2001—2006 г. 1,22 1,11—1,34 < 0,00005 1995—2000 г. 1,43 1,29—1,59 < 0,00005 (за год и более до начала лечения диализом) постановка на учет к нефрологу является протективным фактором, определяющим более высокие показатели выживаемости больных на диализе. Позднее и очень позднее поступление пациента под наблюдение нефролога существенно ухудшает прогноз лечения, приводя не только к почти двукратному росту ранней летальности в первые 3 мес лечения диализом, но и к существенному снижению выживаемости на протяжении длительного периода наблюдения (различия в 5-летней выживаемости по сравнению с группой раннего выявления достигают 5,8%). Раннее выявление ХБП и своевременное обращение к нефрологу рассматривается в современной литературе как один из факторов, обеспечивающих лучшую выживаемость пациентов [11, 12]. В то же время доказано, что позднее поступление под наблюдение нефролога существенно увеличивает летальность, продолжительность госпитализации больных и стоимость лечения, а также связано с низким качеством жизни и худшими лабораторными показателями к началу диализа [13, 14]. Раннее выявление позволяет своевременно подготовить больного к началу заместительной почечной терапии (сформировать доступ для проведения диализа, разъяснить больному особенности диеты и т. д.). Своевременное выявление ХБП дает возможность провести профилактику либо коррекцию нарушений фосфорно-кальциевого обмена, анемии и других метаболических нарушений, свойственных хронической почечной недостаточности. Однако еще более важно то, что раннее выявление ХБП позволяет назначить нефропротективную терапию, которая приводит к замедлению прогрессирования почечной дисфункции, за счет чего возможно не только добиться отсрочки начала диализа, но и у значительной части пациентов избежать развития терминальной почечной недостаточности и связанных с ней осложнений. Последнее особенно актуально с учетом нехватки диализных мест и недостаточной доступности трансплантации почки в большинстве регионов России [15]. Длительность додиализного наблюдения нефрологом можно рассматривать как маркер преемственности в лечении больных между врачами различных специальностей (прежде всего терапевтов, эндокринологов, кардиологов) и нефрологами. Необходимо подчеркнуть, что доля пациентов с ранней постановкой на нефрологический учет в Москве, хотя и увеличилась за последние годы, все еще не достигает даже 30%. С одной стороны, это свидетельствует о не вполне хорошей осведомленности врачей широкого круга специальностей о необходимости проведения скрининга на ХБП в группах высокого риска (табл. 4), Таблица 4 Перечень заболеваний, при которых обязательно проведение ежегодного скрининга на выявление ХБП ♦ Артериальная гипертензия ♦ Сахарный диабет ♦ Ишемическая болезнь сердца ♦ Сердечная недостаточность ♦ Заболевания периферических артерий ♦ Поражение цереброваскулярных артерий ♦ Прием нефротоксических лекарств (длительное применение нестероидных противовоспалительных препаратов, ингибиторов кальцинейрина, препаратов лития) ♦ Аномалии развития мочевыводящих путей, почечно-каменная болезнь, доброкачественная гипертрофия простаты ♦ Системная красная волчанка и другие заболевания соединительной ткани ♦ Терминальная хроническая почечная недостаточность или наследственные заболевания почек в семейном анамнезе ♦ Транзиторная гематурия или протеинурия в анамнезе в отсутствие урологической патологии № 1, 2014 15 Таблица 5 Критерии обязательного направления пациента на консультацию нефролога [10, 18] ♦ Острое почечное повреждение или резкое снижение СКФ ♦ СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 ♦ Выраженная протеинурия более 0,5 г/сут (либо отношение аль-бумин/креатинин более 30 мг/ммоль (300 мг/г), либо отношение белок/креатинин более 50 мг/моль в утренней порции мочи) ♦ Гематурия более 20 эритроцитов в поле зрения с неясным генезом ♦ Быстрое снижение СКФ (более 5 мл/мин/1,73 м2 за год) ♦ Прогрессирование ХБП (переход в более тяжелую стадию ХБП наряду с более чем 25% снижением СКФ) ♦ Неконтролируемая артериальная гипертензия несмотря на прием трех различных препаратов в адекватной терапевтической дозе ♦ Некорригируемая анемия со снижением уровня гемоглобина ниже 100 г/л при СКФ < 60 мл/мин/1,73 м2 ♦ Пациенты с персистирующей гипер- или гипокалиемией ♦ Рецидивирующий или распространенный нефролитиаз ♦ Наследственная причина ХБП ♦ Пациенты с хронической почечной недостаточностью младше 18 лет а также о недостаточно четком знании критериев направления больного на нефрологическую консультацию (табл. 5), что характерно не только для России, но и для других стран [16, 17]. В этой связи следует отметить, что выявление больных на поздних стадиях ХБП зачастую связано с тем, что в поликлинической практике не получил должного распространения регулярный скрининг на выявление ХБП (т. е. анализ крови на креатинин с обязательным расчетом скорости клубочковой фильтрации и анализ мочи) в группах риска (см. табл. 4). Важно также понимать, что направление к нефрологу и проведение мероприятий по подготовке больного к заместительной почечной терапии необходимо задолго до начала заместительной почечной терапии [10] и обязательно уже при показателях скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2. С другой стороны, в ряде случаев больной с выявленной ХБП и соответствующими показаниями не всегда может быть проконсультирован у нефролога из-за недостаточного числа врачей этой специальности на местах. В связи с этим большое значение в развитии нефрологической службы имеет утвержденный в 2012 г. приказ Минздравсоцразвития о порядке оказания помощи взрослому населению по профилю нефрология2, согласно которому на каждые 50 тыс. прикрепленного населения вводится одна должность врача-нефролога. Заключение На данных Московского городского нефрологического регистра нами продемонстрировано, что раннее (за 1 год и более до начала заместительной почечной терапии) направление больных к нефрологу связано с лучшей выживаемостью пациентов на диализе. За период 1995—2011 г. нами выявлено увеличение доли пациентов с ранним обращением к нефрологу, однако она все еще остается недостаточной. Решение проблемы позднего выявления пациентов с ХБП и несвоевременного направления к нефрологу возможно за счет комплексных мер: ♦ дальнейшего повышения осведомленности врачей всех специальностей о роли ХБП в прогнозе лечения больного, ♦ проведения периодического скрининга на ХБП в группах высокого риска, 2Приказ Минздравсоцразвития Российской Федерации "Порядок оказания помощи взрослому населению по профилю "Нефрология" от 18.01.2012 № 17н. ♦ внедрения в широкую терапевтическую практику определения расчетной СКФ, ♦ обеспечения должной преемственности в лечении не-фрологических пациентов за счет своевременного направления к нефрологу на основании принятых критериев, ♦ расширения нефрологической службы (в первую очередь амбулаторной) во всех регионах России.

About the authors

B. T Bikbov

Email: boris.bikbov@gmail.com

N. A Tomilina

References

Supplementary files