The evaluation of risk cardiovascular complications in women at menopause: the significance of detection of highly sensitive C-reactive protein

Full Text

У35—45% женщин в постменопаузе регистрируются сердечно-сосудистые факторы риска. Перименопау-зальный период характеризуется быстрой прибавкой массы, развитием абдоминального ожирения; эти изменения, по некоторым данным, регистрируются у 50% женщин старше 50 лет. На фоне ожирения нарастает дислипидемия, инсулинорезистентность и склонность к гипергликемии, преимущественно постпрандиальной. Сочетание артериальной гипертензии (АГ) с другими составляющими метаболического синдрома значительно ухудшает прогноз. Доминирующим фактором риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у женщин является артериальная гипертония. У женщин классические факторы риска, сопутствующие АГ, такие как ожирение, дислипидемия, нарушения углеводного обмена, как правило, сочетаются. Однако абсолютный риск фатальных осложнений в младшей и средней возрастных группах в течение ближайших 10 лет при определении по принятой в настоящее время системе SCORE, разработанной на основе данных эпидемиологических исследований, может быть обманчиво низким и маскировать значительное повышение относительного риска. Показатели абсолютного риска достигают у женщин уровня, соответствующего таковому в популяции мужчин в более старшем возрасте. При этом в старшей возрастной группе у женщин абсолютный риск превышает риск в мужской популяции соответствующей возрастной группы. В 10 рандомизированных клинических исследованиях была установлена тесная прямая связь между уровнем маркера воспаления низких градаций высокочувствительного С-реактивного белка (вчС-РБ) в крови и риском инсульта, инфаркта миокарда и осложнений со стороны периферических сосудов. При этом в Women’s Health Study было показано, что прогностическое значение уровня вчС-РБ у женщин очень высоко, даже при отсутствии таких факторов риска, как АГ, дислипидемия, неблагоприятный семейный анамнез, курение, сахарный диабет (СД) [1]. Определение уровня вчС-РБ и его динамики признано перспективным методом оценки эффективности превентивной медикаментозной терапии. Однако связи между повышением в крови уровня этого эндогенного маркера высокого сердечно-сосудистого риска (ССР) с классическими сердечно-сосудистыми факторами риска или их ассоциациями не установлено. Неизвестно, влияет ли динамика отдельных факторов риска на уровень вчС-РБ, поэтому при выявлении повышенного уровня вчС-РБ определить оптимальный выбор корригирующих медикаментозных средств в настоящее время не представляется возможным. Нами поставлена задача исследовать уровень вчС-РБ у пациенток с малосимптомной клинической картиной, находящихся в перименопаузальном периоде, с разным уровнем суммарного ССР по шкале SCORE для анализа связи уровня вчС-РБ с классическими сердечно-сосудистыми факторами риска. Для оценки структуры факторов риска, включенных в шкалу SCORE, медикаментозной терапии и качества первичной профилактики методом случайной невозвращае-мой выборки была сформирована группа из 500 женщин перименопаузального период, наблюдавшихся в ФГБУ "Поликлиника № 3" Управления делами Президента РФ. Ошибки были минимизированы благодаря статистически обоснованному объему выборки (500 амбулаторных карт), что позволяет экстраполировать данные, полученные при анализе относительно ограниченного числа карт, на общую совокупность женщин с факторами риска сердечнососудистых заболеваний (ССЗ). Клиническая характеристика этой группы женщин приведена в табл. 1. Средний возраст женщин составлял 55,3 ± 7,1 года. АГ различной степени отмечалась у 78,4% больных. У половины (50,7%) пациенток была избыточная масса тела (ожире- Таблица 1 Социально-демографическая и клиническая характеристика пациенток ЛПУ45—60 лет с факторами ССР (n = 500) Показатель Число пациенток ФГБУ "Поликлиника № 3" абс. % Курильщики 222 44,4 Курящие при исследовании 139 27,8 Бывшие курильщики 83 16,6 Артериальная гипертензия 392 78,4 Дислипидемия 277 55,4 Сахарный диабет 2-го типа 91 18,2 Ожирение 289 57,8 Избыточная масса тела 106 21,2 Низкая физическая активность 293 58,6 Отягощенный семейный анамнез по ССЗ 315 63 Высокий риск по SCORE 142 28,4 ние I—II степени). Более половины (58,7%) женщин имели низкую физическую активность. Курящие пациентки составляли 16,6%. В семейном анамнезе ранние ССЗ были у 63% пациенток обследованной группы, дислипидемия — у 50,5%, сахарный диабет — у 15,7%. Высокий риск ССО по SCORE отмечен у 28,5% пациенток. При проведении анализа был рассчитан дополнительный риск смерти, связанный с воздействием каждого фактора ССЗ. Установлено, что у курильщиков риск смерти от ССЗ возрастает на 17%, при наличии АГ — до 23%, при повышении уровня холестерина — до 26%, а при наличии СД — до 30%. Данные табл. 1 свидетельствуют о том, что подавляющее большинство пациенток, находящихся в периоде пре-менопаузы и ранней менопаузы, имеют крайне неблагоприятный профиль риск-факторов ССЗ, однако по риску ССО, рассчитанному по системе SCORE, к категории высокого риска (более 5%) относится только треть (28, 5%) пациенток. В табл. 2 представлена характеристика пациенток с АГ и дислипидемией, имеющих показания для медикаментозной терапии с применением гипотензивных препаратов и статинов, основанные на результатах обследования когорты женщин с факторами ССЗ. Была проведена также оценка гипотензивной и гиполи-пидемической терапии и степени достижения целевых показателей лечения. Целевым уровнем артериального давления (АД) считали показатели систолического АД (САД) < 140 мм рт. ст. и диастолического АД (ДАД) < 90 мм рт. ст. Целевым уровнем показателей общего холестерина (ОХС) считали < 5 ммоль/л и липопротеидов низкой Таблица 2 Оценка проведения терапии и достижения целевых показателей у пациенток с АГ и дислипидемией Показатель Число обследованных абс. % АГ 392 78,4 медикаментозное лечение 346 69,2 достижение целевого уровня АД 174 34,8 Дислипидемия 77 55,4 медикаментозное лечение 24 44,8 достижение целевого уровня ОХС 31 26,3 достижение целевого уровня ОХС и ЛПНП 16 23,2 № 1, 2014 23 плотности (ЛПНП) < 3 ммоль/л. У больных СД целевым уровнем показателей ОХС считали уровень < 4,5 ммоль/л и ЛПНП < 2,5 ммоль/л [2]. Антигипертензивную терапию получали 69,2% женщин, но только 34,8% достигали целевых цифр АД. Среди пациенток с дислипидемией менее половины (44,8%) получали гиполипидемическую терапию, и только у 23,2% женщин был достигнут полный контроль над дислипидемией. Аналогичный анализ эффективности мер первичной профилактики проводился в рамках исследования EURIKA (The European Study on Cardiovascular Risk Prevention and Management in Usual Daily Practice). Исследование проводилось в 12 странах Европы и ставило перед собой задачи оценить распространенность факторов риска ССЗ в рутинной амбулаторной практике. При этом среди больных, участвовавших в этом исследовании, антигипер-тензивную терапию получали 94,2%, целевой уровень АД достигали 38,8%. В нашем исследовании доля больных, получавших терапию, оказалась меньше. Гиполипидемическую терапию в исследовании EURIKA получали 74,4% больных, целевых уровней липидов достигали 43,3%, что существенно больше, чем в нашей популяции [3]. Причиной недостаточно эффективной терапии может быть недооценка риска ССО у женщин в периоде периме-нопаузы, что приводит к недостаточной коррекции таких значимых модифицируемых факторов риска, как АД и дис-липидемия. В рамках исследования EURIKA был проведен анализ причин недостаточной эффективности мер первичной профилактики. При опросе 30% врачей ответили, что они не используют методики оценки риска, а 13% врачей отметили, что не следуют рекомендациям по коррекции факторов риска ССЗ. Среди основных причин специалисты указали нехватку времени, низкую эффективность и недостаточное понимание методик и положений руководств. Одним из возможных подходов к совершенствованию оценки риска может быть включение в шкалы риска вчС-РБ. Для изучения уровня вчС-РБ и его связи с отдельными факторами риска ССЗ и их ассоциациями, а также роли биохимического маркера в оценке 10-летнего риска ССО в исследование были включены (на амбулаторном приеме) 134 пациентки с АГ I—III степени, находящиеся в периоде перименопаузы. Критериями исключения являлись: курение, симптоматические гипертонии, перенесенные инфаркт миокарда и инсульт, нарушения ритма сердца, тяжелые заболевания системы органов дыхания, выраженные нарушения функции печени и почек. Десятилетний риск ССО оценивали по двум шкалам: — по системе SCORE в модификации для российской популяции (в %) с включением классических метаболических факторов риска (САД, уровень холестерина, а также возраст, пол, статус курения) [4]; — по модели Ridker(11) в зависимости от уровня вчС-РБ. При этом риск ССО при уровне вчС-РБ менее 1 мг/л расценивается как минимальный, 1,1—1,9 мг/л — как низкий, 2,0—2,9 — как умеренный и более 3,0 мг/л — как высокий [5]. В этой группе анализировали связь уровня вчС-РБ с основными факторами риска развития ССО (исключая статус курения), на которых базируется определение риска по системе SCORE (возраст, уровень САД и ОХС). В табл. 3 представлены исходные демографические данные пациенток с АГ, включенных в исследование со стратификацией их на четыре группы по уровню вчС-РБ в соответствии с моделью Ridker, клинические и лабораторные показатели, факторы ССР, показатели абсолютного риска по системе SCORE и по шкале риска Reynolds. Как видно из табл. 3, все четыре группы с разным уровнем вчС-РБ были сопоставимы по возрасту. Показатели ИМТ, ОТ отражают наличие избыточной массы или ожирения у пациенток всех четырех групп. В группе больных с уровнем вчС-РБ более 3 мг/л существенно выше показатели САД и ДАД по сравнению с группой, в которой показатель вчС-РБ менее 1 мг/л. Показатели уровня глюкозы натощак, ОХС и ТГ в группах достоверно не различаются. Уровень МАУ достоверно выше у пациенток с более высокими показателями уровня вчС-РБ; структурно-морфологические изменения сердца по ТМЖП в группах сопоставимы. Показатели индекса атерогенности по соотношению ОХС/ХС ЛПВП у пациенток всех четырех групп существенно превышают пороговый уровень атеро-генности, равный 5%, установленный в эпидемиологическом исследовании PROCAM [6]. Определение уровня вчС-РБ позволило установить умеренное повышение ССР у 34% женщин в группе наблюдения, у которых уровень вчС-РБ находился в диапазоне 2,0—2,9 мг/л. У 28% женщин с показателем вчС-РБ Таблица 3 Клиническая характеристика, лабораторные показатели, факторы ССР и показатели 10-летнего риска смерти по системе SCORE в группах, сформированных по уровню вчС-РБ (n = 134) Концентрация вчС-РБ, в мг/л, риск Показатель < 1 минимальный 1,1—1,9 низкий 2,0—2,9 умеренный > 3 высокий n = 9 (8%) n = 42 (30%) n = 45 (34%) n = 38 (28%) Возраст, годы 50,7 ± 5,3 52,1 ± 3,5 52,3 ± 3,7 54,1 ± 4,2 Менопауза, годы 1,5 1,8 2,2 3,5 ИМТ, кг/м2 30,5 ± 4,3 31,5 ± 5,2 31,8 ± 4,8 34,7 ± 3,9 ОТ, см 88 ± 11,2 88,9 ± 7,5 92,6 ± 5,9 94,5 ± 4,2 САД, мм рт. ст. 148,5 ± 3,3* 149,4 ± 6,2 153,2 ± 4,8 159,3 ± 5,2* ДАД, мм рт. ст 92,4 ± 3,1* 94,1 ± 6,1 97,0 ± 4,1 99,5 ± 3,3* Глюкоза, моль/л 5,8 ± 1,0 5,7 ± 0,9 5,9 ± 0,7 6,2 ± 0,8 ОХС, ммоль/л 5,9 ± 1,2 6,1 ± 0,7 6,2 ± 1.1 6,5 ± 0,8 ТГ, ммоль/л 1,9 ± 1,5 1,8 ± 0,4 1,9 ± 1,2 2,3 ± 0,6 ХС ЛПВП, моль/л 0,9 ± 0,6 1,0 ± 0,3 0,9 ± 0,5 0,9 ± 0,2 ОХС/ХС ЛПВП 6,5 6,1 6,8 7,2 ТМЖП, см 1,1 ± 0,2 1,0 ± 0,2 1,1 ± 0,3 1,1 ± 0,3 МАУ, мг/л 0 49 ± 8* 108± 11* 180 ± 36* Риск по SCORE, % 1,3 ± 0,2 1,4 ± 0,3 3,2 ± 0,2 4,3 ± 0,7 Примечание. ИМТ — индекс массы тела; ОТ — объем талии; ТТ — триглицериды; ЛПВП — липопротеиды высокой плотности; ТМЖП — толщина межжелудочковой перегородки; МАУ — микроальбуминурия. 24 Российский медицинский журнал p Примечание. нд — недостоверно. 3 мг/л и более риск сердечно-сосудистой смерти соответствовал очень высокому уровню. При этом абсолютный 10-летний риск смертельных ССО, определяемый по системе SCORE, соответствовал 3,2 ± 0,2 и 4,3 ± 0,7% и, таким образом, не достигал порогового уровня высокого риска сердечно-сосудистых катастроф. В табл. 4 представлены данные, послужившие для анализа связи вчС-РБ с факторами, которые учитываются при оценке абсолютного риска по шкале SCORE. При распределении пациенток по трем группам по степени АГ средний показатель уровня вчС-РБ имел очевидную тенденцию к нарастанию с повышением САД. В группе с АГ 1 степени у 59 пациенток средний уровень вчС-РБ соответствовал 1,8 ± 0,2 мг/дл, т. е. низкому риску по модели Ridker. В группе с АГ II степени (48 пациенток) средний уровень вчС-РБ соответствовал 2,8 ± 0,7 мг/дл, т. е. умеренному риску по модели Ridker. К группе с АГ III степени отнесены 27 пациенток со средним уровнем вчС-РБ 3,2 ± 0,9 мг/дл, в соответствии с которым по модели Ridker констатируется высокий риск. В группе больных с АГ III степени выявлено наличие прямой очень тесной связи уровня вчС-РБ с уровнем САД (r = 0,96, p < 0,001), а также тесной связи в группе с АГ II степени (r = 0,71 ; p < 0 ,01). В группе больных с АГ I степени корреляция была недостоверной. В группе лиц с АГ III степени абсолютный 10-летний риск смертельных осложнений по системе SCORE был высоким и соответствовал 5,7 ± 2,3%. Уровень вчС-РБ 3,2 ± 0,9 мг/л в этой группе лиц по модели Ridker также соответствовал высокому риску развития смертельно опасных осложнений. Однако в группе с АГ II степени абсолютный риск развития смертельных осложнений по системе SCORE соответствовал низкому уровню (2,7 ± 0,9% в течение 10 лет), тогда как уровень вчС-РБ, равный 2,8 ± 0,7 мг/л, соответствовал умеренно высокому риску но модели Ridker. Корреляционный анализ выявил прямую тесную связь между уровнем вчС-РБ и показателями риска по системе SCORE (r = 0,74; p < 0,01) в группе пациенток с АГ III степени и умеренную связь (r = 0,63; p < 0,05) в группе с АГ II степени. Таким образом, только в группе пациенток с АГ III степени риск, определяемый по системе SCORE, сопоставим с риском по модели Ridker. Однако при АГ II степени риск по системе SCORE оказался ниже риска, определяемого по уровню вчС-РБ в соответствии с моделью Ridker. Представленные в табл. 4 данные для анализа риска по системе SCORE основаны на оценке связи вчС-РБ с Т аблица 4 Показатель вчС-РБ у больных с АГ и данные корреляционного анализа связи вчС-РБ с САД и ОХС при распределении в группы по степени повышения САД АГ I степени АГ II степени АГ III степени Факторы риска САД > 140—159 САД > 160—179 САД > 180 мм рт. ст. мм рт. ст. мм рт. ст. (n = 59; 44%) (n = 48; 36%) (n = 27; 20%) Средний возраст, годы 49,6 ± 5,2 53,3 ± 4,9 57,2 ± 4,5 Средний уровень вчС-РБ, мг/л 1,8 ± 0,2 2,8 ± 0,7 3,2 ± 0,9 Коэффициент корреляции САД и вчС-РБ 0,41 0,71 0,96 p нд < 0,01 < 0,001 Средний показатель ОХС, ммоль/л 5.9 ± 1,2 6,3 ± 1,1 6,4 ± 0,8 Коэффициент корреляции ОХС и вчС-РБ 0,38 0,41 0,46 Средний показатель риска по шкале SCORE, % Коэффициент корреляции риска по SCORE в % и вчС-РБ нд 1,2 ± 0,3 0,32 нд нд 2,7 ± 0,9 0,63 < 0,05 № 1, 2014 25 Таблица 4 уровнем повышения САД и лишь с одним дополнительным корригиру-шиза связи вчС-РЬ с , шения сад емым фактором риска (ОХС), учи---тываемым по системе SCORE, для епени АГ III степени /ч т'іТ"' --которого связь с уровнем вчС-РБ °—П9 сдд > і80 очень слабая. Адекватность оценки ст. мм рт. ст. -----риска у женщин по такой системе 36%) (п = 27; 20%) сомнительна. 4,9 57,2 ± 4,5 Для совершенствования подхода 07 32 ± 09 к оценке риска ССО мы использова- 1 0,96 ли в оценке риска такой биомаркер, как вчС-РБ. При этом в оценке ри-}1 < 0,001 ска учитывались как классические 1,1 6,4 ± 0,8 факторы, так и более новые марке- 1 0 46 ры высокого риска, такие как вчС- РБ. Кроме того, анализировалась нд эффективность мер первичной про- 0,9 5,7 ± 2,3 филактики ССО. Величина вчС-РБ непосредственно связана с риском 3 0,74 развития тяжелых ССЗ и их ослож нений — инфаркта миокарда, вне-)5 < 0,01 запной смерти, мозгового инсульта как у больных ССЗ, так и у пациентов без клинических симптомов. Для стратификации риска сосудистых осложнений значимым является уровень вчС-РБ, не превышающий 10 мг/л. Более высокие показатели связаны с наличием острого воспаления, хронического заболевания, травмы. В нашей работе для оценки риска ССО мы использовали шкалу, предложенную P. Ridker. При этом в нашем исследовании было показано, что у больных с высоким риском осложнений согласно шкале SCORE оценка риска, проведенная с использованием вчС-РБ также свидетельствует в пользу высокого риска осложнений. У больных, имеющих лишь 1—2 классических фактора риска, уровень вчС-РБ в ряде случаев может соответствовать высокому риску осложнений. Таким образом, включение в практику обследования амбулаторных больных определения уровня вчС-РБ может дать дополнительную информацию об имеющемся риске ССО и расширить показания к назначению терапии, направленной на первичную профилактику осложнений. При анализе ассоциаций вчС-РБ с другими факторами риска атеросклероза оказалось, что наиболее тесные корреляционные связи факторов риска с вчС-РБ наблюдаются у больных с АГ III степени. У больных с АГ I и II степени корреляции менее тесные или недостоверны. Это также свидетельствует о наибольшей диагностической и прогностической значимости оценки уровня вчС-РБ у больных с АГ I и II степени тяжести.

About the authors

E. M Andreyevskaya

L. O Minushkina

Email: minushkina@mail.ru

References

Supplementary files