The possibilities of application of neutrophil gelatinase associated lipokalin and other markers of acute damage of kidneys under acute coronary syndrome

Full Text

В начале XXI столетия лидирующей причиной смерти населения всех стран независимо от уровня доходов остаются неинфекционные заболевания, в первую очередь болезни системы кровообращения. Россия не является исключением: сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - также ведущая причина смертности населения в стране (вклад в общую смертность 57%). Уже более 50 лет основные позиции в росте смертности от ССЗ занимает ишемическая болезнь сердца (ИБС), в первую очередь ее острые формы [1]. В среднем в год в Российской Федерации регистрируется около 520 тыс. случаев острого коронарного синдрома (ОКС), среди которых 36,4% составляет инфаркт миокарда (ИМ), а 63,6% - нестабильная стенокардия (НС). В России ежегодно от ИМ умирает 64-66 тыс. человек, что соответствует населению районного города. При этом смертность от ИМ не сокращается в отличие от таковой в США и странах Европы [2]. Смертность от ИМ значительно преобладает у мужчин трудоспособного возраста [1]. По данным официальной статистики Минз- дравсоцразвития России, суммарный экономический ущерб от ОКС в России в 2008-2009 гг. превысил 70 млрд руб. в год [2]. Взаимосвязь функции почек и острых форм ИБС. Кардиоренальные взаимодействия. Эпидемиология острого повреждения почек Кардиоренальные взаимодействия давно привлекают внимание ученых и клиницистов, но только за последнее десятилетие стало ясно, что любое повреждение почек, как острое, так и хроническое, ассоциируется с высокой общей и сердечно-сосудистой летальностью. В многочисленных эпидемиологических, проспективных, ретроспективных клинических и специально спланированных исследованиях была установлена тесная взаимосвязь между тяжестью почечной дисфункции, оцениваемой по величине редукции скорости клубочковой фильтрации (СКФ)/концентрации креатинина (Кр) сыворотки крови, и риском общей смерти, а также возникновением различных кардиоваскулярных событий, включая ИМ, внезапную смерть, впервые возникшую сердечную недостаточность (СН), мозговой ишемический инсульт [3]. Необходимость раннего выявления поражения почек при ССЗ для оценки риска, выработки стратегии и тактики ведения пациентов способствовала появлению таких понятий, как "кардиоренальный синдром" (КРС) (Ledoux P., 1951), и "кардиоренальный континуум". На согласительной конференции Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) в Венеции в 2008 г., C. Ronco и соавт. была представлена классификация, в которой выделялось 5 типов КРС [4], а в 2010 г. по результатам их работы был опубликован согласительный документ. Доступность стандартизированных критериев диагностики острого повреждения почек (ОПП) и выделение стадий ОПП сделали очевидным, что распространенность ОПП выросла в течение последних 10 лет, что связано с распространенностью ССЗ, увеличением продолжительности жизни пациентов и широким применением современных интервенционных методов обследования и лечения [5]. В проспективном исследовании G. Marenzi и соавт. [6] у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМп57) с кардиогенным шоком, получавших поддержку вну- триаортальной баллонной контрпульсацией и чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), частота развития ОПП составляла 55%. У больных с ОПП был более длительный срок пребывания в стационаре и сложное клиническое течение, более высокий уровень смертности (50% против 2,2%; р < 0,001), чем у пациентов без него. ОПП - самый сильный независимый предиктор внутрибольничной летальности [6]. Маркеры ОПП, трудности ранней диагностики Установлено, что примерно 2 млн человек в мире ежегодно умирают от ОПП, а у значительной части пациентов не восстанавливается нормальная функция почек [7]. Поскольку заболевания почек часто протекают бессимптомно (до тех пор пока в тяжелых случаях не происходит снижения диуреза или не развиваются тяжелые осложнения), они часто остаются нераспознанными. В клинической практике все попытки провести доклиническую диагностику и профилактику ОПП оказались безуспешными, поскольку повышение уровня сывороточного Кр, которое в настоящее время является критерием диагноза ОПП, наблюдается на фоне уже развившегося повреждения почек. В то же время увеличение концентрации Кр происходит лишь через 24-48 ч после развития ОПП, так как почки обладают значительным функциональным резервом. Диагностика ОПП, основанная на определении у больного объема почасового диуреза, имеет ограничения: это инвазивная и трудоемкая процедура, зависящая от многих внешних факторов. В последние годы появилась возможность диагностировать почечное повреждение до клинических симптомов ОПП, используя для этого биомаркеры. Наиболее изученными из них являются: липокалин, ассоциированный с желатиназой нейтрофилов (neutrophil gelatinase-associated lipocalin - NGAL); цистатин С (Cy statin C - CysC); молекула повреждения почек-1 (Kidney injury molecule-1 - KIM-1); интерлейкин-18 (interleukin-18 - IL-18); белок, связывающий печеночные жирные кислоты L-типа (Liver type fatty acid binding protein - L-FABP) [4]. Определение содержания KIM-1, IL-18, L-FABP в моче проводится методом иммунофер- ментного анализа (ИФА). CysC, белок семейства цистатинов (13 кД) - ингибиторов цистеиновых протеаз, синтезируется всеми ядросодержащими клетками с постоянной скоростью, имеет 100% клиренс. Определяется с помощью ИФА и иммунотурбидиметрического метода. Поскольку концентрация Cys C в сыворотке (sCysC) и моче (uCysC) не зависит от возраста, пола и объема мышечной массы, по его концентрации можно более точно по сравнению с определением Кр оценить состояние концентрационной функции почек. При обследовании пациентов с ОПП (n = 213, 40,4% - преренальное, 59,6% - ренальное ОПП) было показано, что величина uCysC была выше при реналь- ном ОПП, его концентрация увеличивалась с тяжестью ОПП. Соотношение uCysC/Кр в моче оказалось выше в группе лиц, которым требуется заместительная почечная терапия - ЗПТ (р = 0,037), а по результатам многофакторного анализа оно было связано с внутрибольничной летальностью (р = 0,019). Он выступает в качестве маркера тяжести ОПП, внутрибольничной летальности в отделениях интенсивной терапии [8] и у кардиохирургических больных [9]. В исследовании T. Sun и соавт. [10] 605 пациентов с ОКС были разделены на 4 группы в соответствии с уровнем sCysG измеренным перед ЧКВ: 1- я (<1,02 мг/л), 2-я (1,02-1,16 мг/л), 3-я (1,17-1,34 мг/л) и 4-я (> 1,35 мг/л). Смертность, частота развития ИМ и проведения реваскуляризации оказались выше во 2- 4-й группах, чем в 1-й (р < 0,001), а частота СН была выше в 3-й и 4-й группах, чем в 1-й (р < 0,05). Полученные данные позволили констатировать, что высокая концентрация sCysС является независимым предиктором неблагоприятных кардиальных событий у больных ОКС после ЧКВ [10]. Однако прогностическая ценность sCysC в качестве маркера ОПП уступает NGAL [9]. Еще одним биомаркером раннего ренального повреждения служит KIM-1 - трансмембранный белок, не выявляемый в нормальной почечной ткани и в моче, но обнаруживаемый вскоре после ишемического или нефротоксического повреждения тубулярного эпителия проксимальных канальцев. У пациентов после аортокоронарного шунтирования высокий уровень KIM-1 в моче (uKIM-1) способствовал ранней диагностике ОПП, тогда как повышение уровня IL-18 в моче (uIL-18) было связано с прогрессированием ОПП [11]. Значения uKIM-1 были значительно выше через 24 ч после ЧКВ, что может позволить в ранние сроки выявлять ОПП [12]. Однако KIM-1 имеет слабые корреляционные связи с необходимостью ЗПТ и с прогнозированием смерти пациентов с ОПП [13]. IL-18 - провоспалительный цитокин, локализующийся в эпителиальных клетках проксимальных канальцев, в почечных макрофагах и дендритных клетках. При определении прогностической значимости uIL-18 у больных в критическом состоянии было выявлено, что его уровень более 100 пг/мл был связан с увеличением шансов ОПП в ближайшие 24 ч, а по результатам многомерного анализа являлся независимым предиктором смертности [14]. Не все исследования смогли продемонстрировать адекватную значимость uIL-18 для раннего выявления ОПП. Кроме того, данный биомаркер зависит от ряда сопутствующих факторов и его уровень может повышаться при артритах, воспалительных заболеваниях кишечника и системной красной волчанке [15]. L-FABP - белок, определяемый в большом количестве при ишемии проксимальных канальцев почек. При определении L-FABP в моче (uL-FABP) у 145 пациентов с септическим шоком, осложненным ОПП, в первые дни госпитализации выявлено, что значения uL-FABP были значительно выше у умерших больных [16]. В недавнем исследовании L-FABP и N-ацетил- Ъф)-глюкозаминидаза в моче были способны с высокой чувствительностью и специфичностью обнаружить ОПП [17]. L-FABP является перспективным биомаркером ОПП, однако объем выборки проведенных исследований был небольшой и в настоящее время для его определения, так же как и для IL-18, стандартизированные клинические платформы пока не разработаны [85]. NGAL - белок с мол. массой 25 кД, первоначально был обнаружен в нейтрофилах и немного позднее в тубулярном эпителии. При ишемическом и токсическом повреждении почек экспрессия NGAL многократно увеличивается в клетках эпителия канальцев и возрастает его выведение с мочой, опережая на 24-48 ч повышение концентрации Кр. Количественное содержание NGAL в биологических средах (плазма/сыворотка, моча, слюна) можно определить с помощью ИФА, иммунотурбиди- метрического анализа, а также хемилюминесцентного иммуноанализа на микрочастицах. Концентрация NGAL повышается в моче (uNGAL) уже спустя 2-6 ч после кардиохирургических операций. При этом уровень uNGAL увеличивался в 15 раз через 2 ч и в 25 раз через 4 и 6 ч после операций на сердце. Значения uNGAL находились в диапазоне 0,3- 815 нг/мл. Для прогнозирования ОПП использовалось пороговое значение 100 нг/мл с чувствительностью 82% и специфичностью 90%. Уровень uNGAL коррелировал с тяжестью и продолжительностью ОПП, длительностью пребывания в стационаре, потребностью в диализе и смертностью [18]. M. Haase и соавт. [19] с целью диагностики и прогнозирования ОПП рекомендуют учитывать пограничный уровень NGAL, составляющий 150 нг/мл. По результатам их анализа величина NGAL в плазме/сыворотке и в моче имела сходное диагностическое и прогностическое значение [19]. У больных ОКС или СН, перенесших коронарную ангиографию и операцию на сердце, уровень uNGAL являлся ранним маркером ОПП с более высокой прогностической ценностью, чем sCysC и uIL-18. При этом кривая ROC для NGAL была 0,983, для sCysC и uIL-18 - соответственно 0,869 и 0,727. При значении uNGAL 31,9 нг/мл чувствительность составила 100%, а специфичность - 91% [9]. Величины сывороточного NGAL (sNGAL) и uNGAL позволяют обнаружить пациентов с субклиническим ОПП, имеющих повышенный риск неблагоприятных исходов при отсутствии диагностического повышения содержания сывороточного Кр. Эти данные были получены М. Haase и со- авт., проанализировавших показатели у 2322 больных в критическом состоянии с преимущественно КРС [20]. Если значимость NGAL в диагностике и прогнозировании ОПП изучена и подтверждена в большом количестве работ, то исследований, посвященных изучению роли NGAL при ССЗ, мало и явно недостаточно. В исследовании, проведенном в Швеции (2013) у когорты пожилых мужчин (средний период наблюдения 8,1 года), было показано, что uNGAL связан с повышением сердечно-сосудистой и общей смертности независимо от сердечно-сосудистых факторов риска, уровня С-реактивного белка и CysС (клубочковой фильтрации) [21] . Группой ученых из Греции, исследовавших уровень sNGAL у пациентов с ИБС, показано, что повышение уровня данного маркера отражало степень воспалительного процесса, а у больных ОКС sNGAL имел высокую отрицательную прогностическую значимость. Значения NGAL (в нг/мл) при ИМп5Т составляли 178,63 (111,18-305,92), ИМ без подъема сегмента SТ - 166,49 (109,24-247,20), НС - 108,00 (68,34-177,59) по сравнению с соответствующими показателями у больных стабильной стенокардией (79,23 [37, 50-100, 32]) и лиц контрольной группы (50,31 [44, 30-69, 78]) [22]. S. Macdonald и соавт. [23], оценивавшие уровень NGAL у пациентов с острой сердечной недостаточностью при поступлении, выявили связь повышенного уровня маркера с внутрибольничным ОПП и смертностью и его корреляцию с СКФ. Уровень NGAL был значительно повышен у больных с ОПП (130 нг/мл) по сравнению с пациентами без ОПП (69 нг/мл; р = 0,002) и у умерших (136 нг/мл против 68 нг/мл; р = 0,005). D. Cruz и соавт. [24], проанализировавшие данные 22 исследований, установили роль NGAL в патофизиологии ССЗ, но в настоящее время нет достаточных данных о клинической значимости NGAL в их лечении. Недостаточно данных, свидетельствующих о роли NGAL в качестве предиктора исходов ССЗ [24]. Последние данные показывают, что NGAL может участвовать в процессах развития атеросклероза. Уровень sNGAL является значимым предиктором ССЗ и смертности в сообществе пожилых людей независимо от традиционных факторов риска и функции почек [25]. В одной из немногих работ уровень sNGAL был выше у пациентов с ИМ по сравнению с пациентами со стабильной ИБС (146 ± 23 нг/мл против 101 ± 53 нг/мл; р<0,001), что говорит об активной патофизиологической роли NGAL в развитии острых коронарных событий. Уровни sNGAL в подгруппах ИМпАГ и ИМ без подъема сегмента ST были сходными (145 ± 23,9 и 145 ± 23,4 нг/мл). По результатам многофакторного анализа независимыми факторами, связанными с ИМ, выступали курение (р=0,024), степень и тяжесть коронарного атеросклероза (p=0,030), уровень NGAL (р=0,001). У пациентов с уровнем sNGAL более 127 нг/мл заболеваемость ИМ была в 12 раз выше [26]. A. Akcay и соавт. [27] показано, что высокий уровень NGAL связан с неблагоприятным прогнозом после ЧКВ. В то же время авторы отмечают, что необходимы дальнейшие исследования с большим количеством пациентов и более длительным периодом наблюдения для оценки полезности определения уровня sNGAL для прогнозирования течения ИМт^ [27]. По данным A. Pinelli и соавт. [28], исследовавших роль некоторых маркеров в процессах коагуляции, были выявлены повышенные уровни матричной металлопротеиназы-9 (MMP-9) и sNGAL (модулирует активность MMP-9) у больных ИМ, что объясняется участием данных маркеров в процессах свертывания, активизирующихся в нестабильной атеросклеротической бляшке и приводящих к последующей тромботической окклюзии коронарных сосудов. MMP-9 и NGAL в сочетании с измененными значениями протромбино- вого фрагмента (F1+2) (повышение) и антитромбина III (снижение) могут быть полезными маркерами для прогнозирования и профилактики ОКС, однако требуют дальнейшего изучения. Роль NGAL при разных формах ИБС обсуждалась в ряде исследований, однако данных о прогностической значимости NGAL у пациентов после ИМ мало, кроме того, отсутствует информация о сравнении и взаимодействии его с натрийуретическими пептидами [29]. Исследований с целью выявления прогностической значимости NGAL при ОКС как за рубежом, так и в нашей стране практически не проводилось, хотя данный маркер может быть использован в качестве раннего предиктора поражения почек при ОКС.

About the authors

Maria A. Shalenkova

The municipal clinical hospital № 38

Email: mshalenkova@yandex.ru
MD PhD, consultant 603000 Nizhnii Novgorod, Russia

Z. D Mikhailova

The municipal clinical hospital № 38

603000 Nizhnii Novgorod, Russia

P. F Klimkin

The municipal clinical hospital № 38

603000 Nizhnii Novgorod, Russia

References

Supplementary files