The dynamics of indicators of inflammation, antioxidant defense and myocardium ischemia under coronary bypass surgery using artificial blood circulation and on functioning heart

Full Text

В ведение. Для больных ишемической болезнью сердца (ИБС) коронарное шунтирование (КШ) является эффективным методом лечения, способствующим увеличению продолжительности и качества жизни, уменьшению риска смертности от кардиоваскулярных событий. Однако, как известно, кардиохирургические вмешательства сопровождаются системным воспалением [1]. Открытая операция на сердце, ишемия и реперфузия при пережатии аорты, эндотоксемия и активация клеток, индуцированная окислительным стрессом во время искусственного кровообращения (ИК), рассматриваются как важные патофизиологические механизмы, ответственные за синдром воспалительного ответа [2]. Исключение вышеуказанных триггеров при экстракорпоральной циркуляции обусловливает одно из предполагаемых преимуществ КШ на работающем сердце [2]. Однако клинические признаки системного воспаления могут наблюдаться при операциях без ИК, например такие, как повышение температуры, снижение сосудистой резистентности и гипотензия. Кроме того, при хирургических вмешательствах на работающем сердце также увеличиваются воспалительные маркеры, в частности липополисахаридсвязывающий протеин, про- кальцитонин и С-реактивный белок [1]. Возникающие при реконструктивных операциях оксидативный стресс, воспаление и повреждение миокарда способствуют развитию осложнений в послеоперационном периоде [3]. Актуальным остается вопрос о влиянии КШ с использованием ИК и на работающем сердце на развитие новых случаев фибрилляции предсердий, так как данная аритмия увеличивает частоту возникновения тромбоэмболических осложнений, нарушает гемодинамику, ухудшает качество жизни [4]. Цель - оценить динамику показателей воспаления, антиоксидантной защиты и миокардиального повреждения у пациентов с ИБС, подвергающихся операции КШ с использованием ИК или на работающем сердце. Материал и методы В исследование включено 96 пациентов с ИБС, последовательно поступившие для выполнения операции КШ в ГБУЗ СОККД в период с 25.01.15 по 30.06.15. Критерии исключения: обострение ИБС, пороки сердца, выраженные нарушения функции печени и почек, онкологические заболевания, острое нарушение мозгового кровообращения, коагулопатии, системные заболевания соединительной ткани, инфекционные заболевания. Всем больным выполнялось стандартное предоперационное обследование, включавшее лабораторные и инструментальные методы исследования. Эхокардио- графия проводилась на аппаратах Logiq-5 и 7 (США) в М-, В-, D-режимах. Интерлейкин (ИЛ) 6 (ИЛ-6), ИЛ-8, ИЛ-10, С-реактивный белок (СРБ), фибриноген, супероксиддисму- тазу (СОД), тропонин I изучали при поступлении и после операции в среднем на 3,8±1,4-е сутки. Определение уровня цитокинов, СРБ проводилось методом иммуноферментного анализа на анализаторе ThermoScientificMultiscanFC (Китай) с помощью соответствующих тест-систем: ИЛ-6 - ИФА - БЕСТ, ИЛ-8 - ИФА - БЕСТ, ИЛ-10 - ИФА - БЕСТ, СРБ - ИФА - БЕСТ (ЗАО «Вектор-Бест», Новосибирск, Россия). Значение фибриногена оценивалось с использованием коагулометра STA-COMPACT (Roche, Швейцария) по Clauss (1957). Определение СОД проводилось методом иммуноферментного анализа на анализаторе ThermoScientificMultiscanFC (China) с помощью тест-систем ИФА - СОД (ООО «Цитокин», Санкт- Петербург, Россия). Тропонин определялся системой иммунного анализа AccuTnI на иммунохимическом анализаторе UNICEL® DXI 600 ACCESS (BeckmanCoulter, США). Пациенты были распределены на 2 группы: в 1-й группе (84 пациента, 81% мужчин, средний возраст 62,2±7,7 года) КШ проводилось стандартным доступом срединной стернотомии в условиях ИК и антеградной кардиоплегии через корень аорты с постоянной кровяной антеградной перфузией, во 2-й группе - на работающем сердце без ИК (12 пациентов, 91,7% мужчин, средний возраст 59,8±8,0 года). Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием пакета прикладных программ Statistica 6.1. Оценка полученных данных произведена методами непараметрической статистики ввиду неподчинения данных закону нормального распределения. Количественные переменные представлялись в виде медианы (М) ± стандартное отклонение (о).Среди методов непараметрической статистики для независимых переменных использовался критерий U Манна- Уитни. Оценку достоверности различий качественных переменных проводили с помощью хи-квадрат Пирсона при анализе таблиц сопряженности. Различия считали достоверными при р < 0,05. Результаты Характеристика пациентов 1-й и 2-й групп представлена в табл. 1. Из клинических показателей достоверно различались следующие: II функциональный класс стенокардии чаще встречался среди пациентов, оперированных на работающем сердце (75,0% против 23,8%, р < 0,001), III функциональный класс стенокардии отмечался чаще в группе больных, подвергающихся КШ с использованием ИК (65,5% против 25,0%, р = 0,009), артериальная гипертензия наблюдалась чаще в 1-й группе (100% против 83,3%, р = 0,01). Распространенность ПОФП в 1-й группе была значимо выше, чем во 2-й (33,3% против 8,3%, р = 0,04). Из лабораторных параметров уровень гемоглобина в послеоперационном периоде был меньше среди пациентов, которым операция проведена в условиях ИК (110,8±13,2 г/л против 125,3±17,4 г/л, р < 0,001). Из эхокардиографических параметров размер левого предсердия (ЛП) был достоверно больше в 1-й группе по сравнению со 2-й группой (42,8±4,6 мм против 38,2± 2,3 мм, р = 0,02). Количество шунтов в 1-й группе было значимо больше по сравнению со 2-й группой (2,8±0,7 против 1,3±0,5, р < 0,001). Как видно из табл. 2, уровень СРБ в предоперационном периоде у пациентов обеих групп был в пределах нормы, однако среди пациентов, оперированных с использованием ИК, его средний уровень оказался достоверно выше по сравнению с пациентами без ИК (1,2± 0,8 г/л против 0,4±0,3 г/л, р = 0,03). В послеоперационном периоде уровень ИЛ-6 был значимо выше в 1-й группе по сравнению со 2-й группой (51,5±39,8 пг/мл против 18,7±16,4 пг/мл, р = 0,02). Концентрация ИЛ-8 после операции также была достоверно выше в 1-й группе (9,0±6,3 пг/мл против 6,5±4,7 пг/мл, р = 0,048), однако его концентрация оставалась в пределах нормаль- Таблица 1 Характеристика пациентов (М±а) Показатель 1-я группа (n = 84) 2-я группа (n = 12) р Мужчины, n (%) 68 (81) 11 (91,7) 0,37 Возраст, годы 62,2±7,7 59,8±8,0 0,33 Курение, n (%) 49 (58,4) 7 (58,3) 0,47 ИМТ>30, n (%) 60 (71,0) 8 (70,0) 0,59 Функциональный класс стенокардии, n (%) I - - II 20 (23,8) 9 (75,0) < 0,001 III 55 (65,5) 3 (25,0) 0,009 IV 1 (1,2) - 0,88 Перенесенный инфаркт миокарда, n (%) 52 (61,9) 10 (83,3) 0,13 Давность ИБС, мес 59,8±47,4 31,4±26,5 0,2 Артериальная гипертензия, n (%) Функциональный класс ХСН,п (%) I II 84 (100,0) 10 (83,3) 0,01 70 (83,3) 10 (83,3) 0,64 III 14 (16,7) 2 (16,7) 0,64 IV - - Сахарный диабет, n (%) 17 (20,2) 1 (8,3) 0,29 Нарушение мозгового кровообращения, n (%) 12 (14,3) 1 (8,3) 0,49 Атеросклероз артерий БЦС, n (%) - - Атеросклероз артерий нижних конечностей, n (%) 22 (26,2) 1 (8,3) 0,16 Патология дыхательной системы*, n (%) 9 (10,7) 1 (8,3) 0,63 Заболевания почек, n (%) 32 (38,1) 2 (16,7) 0,13 Р-адреноблокаторы, n (%) 68 (80,9) 9 (75,0) 0,44 Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента/антагонисты рецепторов ангиотензина II, n (%) 62 (73,8) 6 (50,0) 0,22 Антагонисты кальция, n (%) 20 (23,8) 5 (41,7) 0,17 Нитраты, n (%) 35 (41,7) 5 (41,7) 0,62 Диуретики, n (%) 5 (5,9) 1 (8,3) 0,56 Статины, n (%) 54 (63,8) 10 (83,3) 0,07 Ацетилсалициловая кислота, n (%) 69 (82,1) 10 (83,3) 0,64 Клопидогрел, n (%) 35 (41,7) 7 (58,3) 0,23 Размер левого предсердия, мм 42,8±4,6 38,2±2,3 0,02 Конечный систолический размер левого желудочка (ЛЖ), мм 36,4±7,4 33,9±6,7 0,27 Конечный диастолический размер ЛЖ, мм 53,3±6,8 52,2±6,0 0,56 Конечный систолический объем ЛЖ, мл 58,6±23,2 43,7±5,6 0,13 Конечный диастолический объем ЛЖ, мл 129,8±29,8 111,7±13,4 0,15 Фракция выброса ЛЖ, % 56,9±10,1 62,2±8,6 0,09 Задняя стенка ЛЖ, мм 10,8±1,8 9,6±0,7 0,05 Межжелудочковая перегородка, мм 11,3±2,1 10,5±1,3 0,21 Правый желудочек, мм 27,9±3,2 26,8±2,8 0,3 Креатинин до операции, мкмоль/л 93,3±22,9 87,5±20,1 0,40 Гемоглобин после операции, г/л 110,8±13,2 125,3±17,4 < 0,001 Калий, ммоль/л 4,6±0,6 4,5±0,4 0,34 Скорость клубочковой фильтрации, мл/ мин/1,73 м2 (CKD-EPI) 72,6±17,2 81,8±12,6 0,08 Ствол левой коронарной артерии > 50%, n (%) 12 (14,3%) - 0,02 Количество шунтов 2,8±0,7 1,3±0,5 < 0,001 Количество койко-дней 17,5±4,4 18,6±4,2 0,41 ПОФП 28 (33,3%) 1 (8,3%) 0,04 П р и м е ч а н и е. * - хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма. Клиническая медицина ных значений в обеих группах. Уровень СОД до КШ в обеих группах был выше нормы, при этом в 1-й группе концентрация данного показателя была достоверно выше (3129,0±2255,4 ед/г против 2442,8± 2281,8 ед/г, р = 0,04). В ходе кардиохирургического вмешательства наблюдалось достоверное снижение уровня СОД, при этом концентрация этого показателя оставалась высокой среди больных, оперированных в условиях ИК (1968,8±1625,4 ед/г против 1311,9±1261,3 ед/г, р = 0,03). Среди других лабораторных тестов достоверных различий между пациентами обеих групп выявлено не было. Обсуждение В настоящее время операция КШ является основным методом лечения больных с рефрактерной стенокардией и многососудистым поражением коронарного русла. КШ традиционно выполняется с использованием искусственного кровообращения на остановленном сердце, однако применение стабилизаторов работы сердца позволило проводить данную операцию также и на работающем сердце. Следует учитывать тот факт, что, избегая остановки сердца во время ИК, частота возникновения осложнений, наблюдаемых после реконструктивных операций, может быть снижена [5]. В нашем исследовании пациенты с ИБС, подвергающиеся КШ в условиях ИК, чаще имели III функциональный класс стенокардии. Вероятно, это связано с поражением ствола левой коронарной артерии в 14,3% случаев и многососудистым поражением коронарного русла, что обусловило большее количество накладываемых шунтов по сравнению с группой больных, оперированных на работающем сердце. Наши данные соответствуют сведениям V. Dhurandhar и соавт. [6]. Кроме того, больные с ИК чаще страдали гипертонической болезнью. Проведенные исследования по эпидемиологии и контролю артериальной гипертензии в России также продемонстрировали ее высокую распространенность (40,8%, т. е. более 42 млн человек в России) [7]. Размер ЛП оказался больше в группе больных с ИК, что, возможно, обусловлено наличием артериальной гипертензии у всех обследуемых пациентов данной категории. Частота возникновения ПОФП была выше в группе больных, оперированных в условиях ИК. Наши результаты согласуются с данными литературы [4, 8]. Высокую распространенность аритмии в раннем послеоперационном периоде разные авторы объясняют несколькими причинами [9]. В нашем исследовании в качестве факторов возникновения ПОФП могут являться большой размер ЛП, акти- Clinical medicine Таблица 2 Лейкоциты до операции, • 109/л 7,0±1,9 7,5±1,7 Лейкоциты после операции, •109/л 13,5±3,5 13,6±3,3 Сегментоядерные, % 75,3±8,7 72,1±10,7 Палочкоядерные, % 10,1±7,1 7,5±5,1 Лимфоциты, % 11,1±6,5 16,2±9,9 Моноциты, % 3,4±2,9 3,4±2,5 Эозинофилы, % 1,7±1,1 1,8±0,5 Фибриноген до операции, г/л 3,4±0,9 2,9±0,6 Фибриноген после операции, г/л 4,3±1,1 4,1±1,2 СРБ до операции, мг/л 1,2±0,8 0,4±0,3 СРБ после операции, мг/л 4,5±0,7 4,6±0,9 ИЛ-6 до операции, пг/мл 20,4±15,8 28,5±19,3 ИЛ-6 после операции, пг/мл 51,5±39,8 18,7±16,4 ИЛ-8 до операции, пг/мл 2,3±1,7 2,6±2,1 ИЛ-8 после операции, пг/мл 9,0±6,3 6,5±4,7 ИЛ-10 до операции, пг/мл 6,5±4,3 9,5±9,4 ИЛ-10 после операции, пг/мл 11,2±5,7 10,8±6,7 СОД до операции, ед/г 3129,0±2255,4 2442,8±2281 СОД после операции, ед/г 1968,8±1625,4 1311,9±1261 Тропонин после операции, мкг/л 2,8±1,6 2,8±1,2 Маркеры воспаления, антиоксидантной защиты и миокардиального повреждения (М±п) Показатель 1-я группа (n = 84) 2-я группа (n = 12) 0,39 0,96 0,25 0,28 0,02 0,96 0,95 0,09 0,48 0,03 0,90 0,39 0,02 0,498 0,048 0,06 0,83 0,04 0,03 вация факторов воспаления и антиоксидантной защиты в группе больных с ИК. Несомненный интерес вызывает оценка системного и регионарного воспалительного ответа, провоцируемого оперативным вмешательством, особенно в условиях ИК. Наши данные продемонстрировали высокий уровень ИЛ-6 и СОД в пред- и послеоперационном периоде в обеих исследуемых группах. Интерлейкины - семейство цитокинов, синтезируемых лейкоцитами, эпителиальными, эндотелиальными клетками. ИЛ-6 и ИЛ-8 являются провоспалительными показателями, в то время как ИЛ-10 - противовоспалительный цитокин. Нами показано достоверное повышение послеоперационного уровня ИЛ-6 среди больных с ИК при сравнении с группой, оперированных на работающем сердце. Наши результаты отличаются от работы A. Stevanovic и соавт. [10], где концентрация данного показателя была сопоставима в изучаемых группах. Уровень ИЛ-8 также был выше в группе с ИК, однако его концентрация оставалась в пределах нормального значения. Наши данные согласуются с исследованием R. Jongman и соавт. [11]. Авторы показали низкие уровни показателей воспаления среди пациентов, оперированных на работающем сердце при сравнении с группой с ИК. Таким образом, КШ на работающем сердце - менее продолжительное хирургическое вмешательство с достоверно меньшей концентрацией воспалительных компонентов в сравнении с реваскуляризацией миокарда в условиях ИК. Нами продемонстрировано, что концентрация фибриногена, СРБ и тропонина увеличивается в обеих группах, но достоверные различия между группами не выявлены. Наши результаты отличаются от работы C. V. Jr. Serrano и соавт. [2]. Авторы выявили значимое повышение СРБ и тропонина после КШ среди пациентов с ИК. Исходя из данных литературы, можно сделать вывод, что операция на работающем сердце способствует меньшему повреждению миокарда и сниженной активации факторов воспаления. В нашем исследовании показано предоперационное повышение СОД, что свидетельствует о высокой активности перекисного окисления липидов у пациентов с многососудистым атеросклеротическим поражением [12]. Снижение концентрации СОД в нашей работе отражает высокий уровень окислительного стресса в ходе операции и свидетельствует об усиленном потреблении фермента у больных ИБС. При этом уровень биомаркера достоверно выше в группе пациентов с ИК, что отличает наши результаты от работы A. Stevanovic и соавт. [10], где степень оксидативного стресса и антиоксидантной защиты была сопоставима в обеих группах. Заключение В ходе нашего исследования показано значимое увеличение уровня ИЛ-6 у пациентов с ИБС после КШ с экстракорпоральным кровообращением, что подтверждает высокую активность факторов воспаления при данном вмешательстве. Реконструктивные операции на сердце в условиях искусственного кровообращения сопровождаются снижением концентрации СОД, при этом уровень изучаемого биомаркера остается высоким при сравнении с операцией на работающем сердце. Это свидетельствует об активации окислительного стресса и усиленном потреблении СОД как фактора антиоксидантной защиты в ходе прямой ре- васкуляризации миокарда. Концентрация тропонина в послеоперационном периоде реконструктивной операции повышается, но различия недостоверны при сравнении исследуемых групп. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Olesya A. Rubanenko

The Samarskiy state medical university of Minzdrav of Russia; The Samarskiy oblastnoy clinical cardiologic dispensary

Email: olesya.rubanenko@gmail.com
candidate of medical sciences, assistant lecturer of the chair of faculty therapy Samara state medical university 443099, Samara, Russia

O. V Fatenkov

The Samarskiy state medical university of Minzdrav of Russia

443099, Samara, Russia

S. M Khokhlunov

The Samarskiy state medical university of Minzdrav of Russia; The Samarskiy oblastnoy clinical cardiologic dispensary

443099, Samara, Russia

L. V Limareva

The Samarskiy state medical university of Minzdrav of Russia

443099, Samara, Russia

References

Supplementary files