The perspectives of application of statins under pulmonary hypertension

Full Text

Л егочная гипертензия (ЛГ) - это синдром мульти- грессирующим повышением легочного сосудистого факторной этиологии, характеризующийся про- сопротивления, которое приводит к развитию правоже- Таблица 1 Группы легочной гипертензии(ЛГ) и частота их распространения Группы ЛГ Частота Источник литературы 1-я - легочная артериальная гипертензия (ЛАГ) (идиопатическая, наследственная, BMPR2, индуцируемая приемом медикаментов и токсинов, связанная с заболеваниями соединительной ткани, ВИЧ-инфекцией, портальной гипертензией, врожденным заболеваниями сердца и др.) 15-60 на 1 млн [4] [5] 2-я - ЛГ вследствие патологии левых отделов сердца: 25-100% [6] - систолическая дисфукция ЛЖ > 60% [7] - диастолическая дисфункция ЛЖ > 70% [7] - ХСН с сохраненной ФВ 50- > 80% [8] - клапанные пороки (также в группу включены обструктивная и врожденная кардиомиопатия и другие заболевания сердца) 3-я - ЛГ вследствие патологии легких и/или гипоксемии: 30- > 70% [8] - ХОБЛ 30-70% [9, 10] - интерстициальные заболевания легких 32-39% [11] - нарушения дыхания во время сна 20-40% [12] - синдром альвеолярной гиповентиляции (в эту группу также включены: высокогорная ЛГ, пороки развития легких и др.) =58% [13] 4- я - хроническая тромбоэмболическая ЛГ 5- я - ЛГ неясного и/или мультифакторного генеза - гематологические нарушения, спленэктомия, системные нарушения (саркоидоз, гистиоцитоз, лимфангиолейомиоматоз, нейрофиброматоз, васкулиты), метаболические нарушения (болезнь накопления гликогена, нарушения функции щитовидной железы), другие (фиброзирующий медиастинит, гемодиализ по поводу хронической почечной недостаточности) 0,1-9,1% Распространенность неизвестна [15] [14] Примечание. Аббревиатура ЛАГ применяется только для обозначения 1-й группы); ЛЖ - левый желудочек; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ФВ - фракция выброса; ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких. Таблица 2 Эффективность терапии легочной гипертензии различных групп рекомендованными препаратами [16] Класс препаратов Классификация ЛГ по ВОЗ (степень доказательства) группа 1 группа 2 группа 3 группа 4 группа 5 АЭР Полезный Опасный Нейтральный Нейтральный Неизвестная (строгая) (слабая) (слабая) (умеренная) иФДЭ-5 Полезный Полезный Вредный Полезный Неизвестная (строгая) (слабая) (слабая) (слабая) Аналоги Полезный Опасный Нейтральный Полезный Неизвестная простациклина (строгая) (умеренная) (слабая) (слабая) Примечание. Степень доказательства: строгая- соглашение на основе результатов многочисленных рандомизированных клинических исследований; умеренная- одно законченное клиническое испытание или многократный конфликт испытаний; слабая- только малые или нерандоимизированные исследования; неизвестная- недостаточно доказательств, чтобы определить пользу вмешательства. АЭР: антагонист эндотелиновых рецепторов. лудочковой сердечной недостаточности и преждевременной гибели пациентов [1]. В лечении ЛГ используются антагонисты рецепторов эндотелина, простаноиды, ингибиторы фосфодиэстера- зы 5-го типа (иФДЭ-5) и др. Поиск новых возможностей терапии ЛГ постоянно продолжается [2]. В настоящем обзоре литературы рассматриваются перспективы применения статинов при ЛГ. Эпидемиология ЛГ диагностируется при среднем давлении в легочной артерии (ЛА) >25 мм рт. ст., измеренном в покое при зондировании сердца. Определение ЛГ при физической нагрузке (> 30 мм рт. ст., измеренное при зондировании сердца) в настоящее время не используется (не поддержано многими публикациями; более того, у здоровых людей во время физической нагрузки давление в ЛА в норме может повышаться и до более высоких цифр). В современной клинической классификации ЛГ, которая была пересмотрена и дополнена на 5-м Всемирном симпозиуме по ЛГ (г. Ницца, Франция, 2013) [3], сохранилось деление ЛГ на 5 групп заболеваний (их название и частота распространенности приведены в табл. 1). Пациенты с ЛГ 2-3-й групп наиболее часто встречаются в клинической практике [15, 16]. Специфического лечения больных ЛГ 2-5-й групп не существует. Использование препаратов, эффективность которых была доказана для пациентов группы (ЛАГ), иногда может быть оправданно, но может оказаться бесполезным или даже вредным (табл. 2). Тем не менее дальнейшие исследования в этом направлении целесообразны. Использование статинов при этом может играть важную роль в медикаментозной терапии ЛГ [17]. Патогенетические направления применения статинов Причины развития ЛАГ многообразны. Во многих исследованиях показана возможность статинов влиять на внутриклеточные патофизиологические процессы и молекулярные механизмы развития ЛАГ за счет «плео- тропных» эффектов [18] . На моделях животных показано, что статины обладают потенциальными антипролиферативными свойствами, подавляя ответ неоинтимы сосудистых гладкомышечных клеток на сосудистое повреждение [19]. Среди механизмов действия статинов отмечают ингибирование изопренилования семейства Rho и Ras - GTPases, которые связывают мембранные рецепторы фактора роста внутриклеточного MAP/ERK киназного сингналь- ного пути, воздействуя на процессы пролиферации [20]. Ранее проведенные исследования показали, что нарушения в Rho-киназном пути могут играть определенную роль в патогенезе ЛГ, влияя на различные клеточные функции (адгезию, экспрессию генов, состояние цитоскелета, сокращение гладкомышечных клеток сосудов и др.) [21]. Статины усиливают эндотелинзависимую продукцию оксида азота (NO) и вазодилатацию через стабилизацию эндотелиальной NO-синтазы (eNOS) [22]. Более того, статины индуцируют дифференциацию эндотелиальных стволовых клеток посредством активации PI3K/AKT киназного пути. При этом происходит стимуляция выработки эндотелиальной NO-синтазы и неоан- гиогенеза [23]. На монокроталиновой (МКТ) и гипоксической моделях ЛГ у крыс было показано, что симвастатин приводил к обратному развитию сосудистой окклюзии через уменьшение пролиферации интимы и увеличение апоп- тоза гладкомышечных клеток в ЛА [24] и, более того, обеспечивал 100% выживаемость лабораторных животных [25]. Результаты экспериментальных исследований В течение предшествующих нескольких лет было получено достаточно экспериментальных доказательств того, что статины могут благоприятно влиять на различные звенья патогенеза ЛГ. Так, гипоксическая активация Rho-киназы-! и 2, (экспериментальная ЛГ у крыс) подвергается обратному развитию в течение 2 нед терапии симвастатином [26]. Таким же образом вызванная гипоксией активация p38 МАР-киназы и быстрое увеличение числа фибробластов в легких могут быть ингибированы статинами, при этом низкие дозы флувастатина приводят к изменению гипоксического фенотипа (увеличение пролиферации и митогенной активности под влиянием гипоксии) фибробластов ЛА при экспериментальной ЛГ [27]. Китайскими учеными Z. Liu и соавт. [28] в экспериментальном исследовании было показано, что симваста- тин приводит к ингибированию экспрессии транскрипционного нуклеарного фактора «каппа би» [NF-kB], который играет важную роль в развитии ЛАГ [28]. Такой же эффект был постулирован и для аторвастатина, который подавляет индуцированный С-реактивным протеином воспалительный ответ в культуре гладкомышечных клеток ЛА человека [29]. Вопрос о том, какой статин и в каких дозах более эффективен, остается открытым, но исследования в этом направлении проводятся [18]. Так, изучение антипролиферативного эффекта ли- пофильных статинов (симвастатина, аторвастатина, мевастатина) и гидрофильного правастатина в гладкомышечных клетках ЛА человека показало, что только липофильные статины ослабляют синтез ДНК и клеточную пролиферацию, индуцируют апоптоз, ингибируют продукцию эндотелина-1 (ЭТ-1) и металлопротеиназ 9 [30]. При этом статины различаются по их антимитоген- ной эффективности (от большего к меньшему): симва- статин> аторвастатин>> правастатин. Более того, липофильные статины (например, симвастатин) улучшают антипролиферативный эффект илопроста и силденафила, способствуют апоптозу, ингибируют высвобождение митогена и фактора выживания ЭТ-1 (за счет ингибирования Rho ГТФ-азной сигнальной системы) [31]. Обзоры Описаны дозозависимые эффекты статинов: например, церивастатин был в 9 раз эффективнее, чем флю- вастатин, в снижении активности нуклеарного фактора NF-kB в моноцитах крови человека [32]. Имеются доказательства того, что экспрессия белка транспортера серотонина повышается при МКТ- индуцированной ЛГ. При этом ингибиторы обратного захвата серотонина (например, флюоксетин) приводят к ее обратному развитию [33]. Применение атровастати- на в течение 4 нед приводило к уменьшению развития экспериментальной МКТ-индуцированной ЛГ (у крыс), уровней белка транспортера серотонина в легочной сосудистой сети, гипертрофии правого желудочка (ПЖ) и ремоделирования легочных сосудов. При этом механизм действия аторвастатаина может быть связан с ингибированием RhoA/ROCK киназного пути [34]. В исследовании американских авторов X. Sun и со- авт. (2008) показано, что применение розувастатина при МКТ-индуцированной ЛАГ подавляло развитие гипертрофии ПЖ, способствовало улучшению эндотелиальной функции коронарных артерий и может рассматриваться как одно из важнейших направлений профилактики ремоделирования сердца [35]. Позднее С. Carlin и соавт. (2012) исследовали статины в острых и хронических гипоксических моделях ЛГ у животных и показали, что и флювастатин уменьшает легочную сосудистую пролиферацию клеток [27]. Таким образом, различные представители класса ста- тинов при ЛГ могут давать положительный разной степени выраженности эффект. Статины хорошо сочетаются с препаратами, которые применяются для лечения ЛАГ. Так, экспериментальное исследование (на крысах) показало, что комбинированное применение берапроста и симвастатина уменьшает среднее давление ЛА, ремоделирование легочных сосудов и предупреждает развитие гипертрофии ПЖ. При этом эффект комбинированной терапии был лучше, чем монотерапия каждым препаратом в отдельности [36]. В других исследованиях показано, что комбинация силденафила и симвастатина приводила к снижению ЛГ (индуцированной как гипоксией [37], так и МКТ [38]), уменьшению гипертрофии ПЖ и пролиферации мышечных клеток ЛА. При этом комбинированное лечение было более эффективным (чем каждым препаратом в отдельности) и оказало более значимое влияние на уровень экспрессии эндотелиальной NO-синтазы, цГМФ в легких и ПЖ, а также ингибирование активности клеточного RhoA белка [37]. Вместе с тем отмечается, что сочетанное применение босентана и симвастатина/ аторвастатина может уменьшать уровень статинов в крови на 50% (воздействие на цитохром CYP2C9, «отвечающий» за метаболизм лекарств и стероидов), что требует тщательного мониторинга липидного профиля [15]. Силденафил, напротив, может повышать в плазме крови уровень симвастатина вследствие конкурентного метаболизма (влияние на цитохром CYP3А4) и увеличивать риск развития раб- домиолиза [39]. В экспериментальном исследовании (на крысах) показано, что аторвастатин или лозартан могут уменьшать ремоделирование ЛА и правых отделов сердца посредством различной регуляции экспрессии вольтажзависи- мых кальциевых каналов L-типа (в частности, подтипа Са(у)а^) [40]. Reviews Несмотря на то что в литературе встречаются исследования с отрицательными результатами [41], в целом анализ экспериментальных данных показал, что статины положительно влияют на различные звенья патогенеза ЛГ. Клинические исследования Возможности применения статинов при ЛГ у людей только начинают изучаться. Результаты исследований на сегодняшний день остаются противоречивыми, но обнадеживающими. Так, применение симвастатина (исследование культур гладкомышечных и эндотелиальных клеток ЛА человека) вызывает повышение экспрессии гена рецептора 2- го типа костного морфогенетического белка (BMPR2) и улучшает передачу сигналов внутри клетки (взаимодействие одноименного белка с рецептором [BMP- BMPR2]), увеличивая дифференцирование и функцию эндотелиальных клеток [42]. Американскими учеными P.Eshtehardi и соавт. (2014) в мультицентровом исследовании впервые показано, что статины повышают выживаемость, уменьшая одногодичную смертность у пациентов с ЛГ. Исследование проводилось с января 2002 по август 2012 г. В него были включены пациенты старше 18 лет с тяжелой ЛГ (> 60 мм рт. ст.) и сохраненной ФВ(> 50%) ЛЖ. Одногодичная смертность оказалась ниже в группе пациентов, получавших статин, по сравнению с кон - трольной группой, которая его не получала (15,3% против 36,2%, ОШ = 0,38 [95% ДИ 0,25-0,60],р < 0,001). Многомерный анализ, показал, что терапия статинами является независимым предиктором снижения одногодичной смертности [43]. В исследовании A. Barreto и соавт. (2008) изучалось, каким образом применение розувастатина при ЛАГ может улучшить нарушенные уровни циркулирующих маркеров сосудистой дисфункии (P-селектин, тканевой активатор плазминогена и его ингибитор, антиген фактора Виллебранда). 60 пациентов в возрасте 13 - 60 лет с идиопатической ЛАГ (n = 14) или связанной с врожденными заболеваниями сердца (n = 46) рандо- мизированно получали розувастатин (10 мг в день) или плацебо в течение 6 мес. Результаты лечения показали, что уровень Р-селектина был ниже в группе, получавшей розувастатин (в сравнении с плацебо, p = 0,037), как и уровень тканевого активатора плазминогена (16% уменьшение; p = 0,094), без значимых изменений других маркеров. Так как Р-селектин играет важную роль в воспалении и тромбозе, уменьшение его уровня под влиянием розувастатина потенциально важно в патофизиологии ЛаГ [44]. У пациентов с ЛАГ 1-й группы в серии открытых клинических случаев было показано, что прием симвастати- на (20-80 мг/сут) уменьшает прогрессию болезни, снижает давление в ЛА и улучшает выживаемость [45]. Е. О. Крахмалова и соавт. (2014) показали, что регулярное длительное (не менее 6 мес) применение атор- вастатина в комплексном лечении пациентов с ХОБЛ и сопутствующей ИБС, осложненных синдромом ЛГ, позволило замедлить прогрессирование гипертензии малого круга кровообращения. При этом более предпочтительным является использование аторвастатина в суточной дозе 20 мг [46]. Вместе с тем ранее в двойном слепом рандомизированном контролируемом исследовании (Atorvastatin in Pulmonary Arterial Hypertension [APATH]), в котором изучалась возможность применения аторвастатина при лечении пациентов с ЛГ (участвовало 220 пациентов с ЛАГ или хронической посттромбоэмболической ЛГ), через 6 мес авторами не было отмечено достоверных различий (р > 0,05) между группами по таким показателям, как давление в ЛА, легочное сосудистое сопротивление, сердечный индекс, функциональный класс (ФК) согласно классификации ВОЗ, тест с 6-минутной ходьбой [47]. Результаты другого двойного слепого плацебо-кон- тролируемого рандомизированного многоцентрового исследования (A study of Aspirin and Simvastatin for Pulmonary Arterial Hypertension), в котором 92 пациента с ЛАГ были рандомизированы на группы принимавших 81 мг аспирина или 40 мг симвастатина либо плацебо, также не свидетельствовали о пользе применения аспирина в комбинации с симвастатином у больных с ЛАГ (не было достоверных различий в дистанции по тесту с 6-минутной ходьбой через 6 мес после рандомизации в сравнении с таковой до исследования)[48]. Результаты английского исследования «Симваста- тин в лечении легочной гипертензии» [Simvastatin as a treatment for pulmonary hypertension], в котором участвовало 42 пациента с ЛАГ, также оказались неубедительными: добавление симвастатина (80 мг) к стандартной терапии сопровождалось невыраженным и кратковременным (не более 12 мес) уменьшением массы ПЖ и уровней мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP) у пациентов с ЛАГ [49]. Тем не менее несмотря на то что результаты оказались негативными, они свидетельствуют о сложности проведения клинических исследований, посвященных ЛГ, которые нужно учитывать в будущем [50]. Влияние статинов на ЛГ у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (2-я группа по классификации ЛГ) изучается достаточно редко, но уже начинают появляться такие исследования. Российские ученые A.Rylova и соавт. (2006) изучали влияние симва- статина на уровень проколлагена I и III и давление в ЛА у 59 больных с ХСН ишемического генеза III-IV ФК и ФВ ЛЖ 24,2 ± 1,1%. Симвастатин добавлялся во второй группе к стандартнрой терапии ХСН (20 мг/день). Показано, что терапия статином через 12 мес приводила к снижению уровня проколлагенов в крови, уменьшению тяжести системного воспаления и стабилизации давления в ЛА у пациентов с тяжелой ХСН [51, 52]. В исследовании Е.А. Шабанова (2012) проведен анализ влияния терапии лозартаном и аторвастатином на уровень ЛГ, эндотелиальную и диастолическую дисфункцию сердца у больных с кардиореспираторной патологией (201 пациент в возрасте от 41 года до 64 лет, ИБС, постинфарктный кардиосклероз и ХОБЛ с АГ или без нее). Показано корригирующее влияние лозартана и аторвастатина (20 мг/сут в течение 3 мес) на эндотелиальную дисфункцию, легочную гипертензию, диастолическую функцию ЛЖ и ПЖ, показатели теста с 6-минутной ходьбой [53]. Вместе с тем для оценки влияния статинов на ЛГ у больных с заболеваниями сердца (в том числе с кардио- респираторной патологией) необходимо проведение хорошо спланированных по дизайну и статистической обработке исследований, тем более что препараты для лечения ИБС сами по себе могут снижать давление в ЛА, а применение статинов при ИБС является чуть ли не обязательным [17]. Наиболее часто влияние статинов на ЛГ изучается у пациентов с заболеваниями легких (3-я группа по классификации ЛГ) и, в частности, ХОБЛ. Так, показано, что уменьшение продукции ЭТ-1 на фоне терапии статинами ассоциировалось с увеличением толерантности к физической нагрузке у пациентов с ХОБЛ и сопутствующей ЛГ [54]. Статины влияют на системные и легочные проявления воспаления (воздействуя на провоспалительные пути, которые медиируются нуклеарным фактором NF-kB и белком сигнальной молекулы STAT3), обладают важными антиапоптическим, антиоксидантным и антипро- лиферативными свойствами [55]. Недавнее рандомизированное плацебо-контролиру- емое исследование показало, что у пациентов с ХОБЛ, получавших правастатин в течение 6 мес, значимо увеличилось время выполнения физических нагрузок (на 52%; p < 0,0001), снизилось систолическое давление в ЛА и уменьшился индекс одышки (по шкале Борга) по сравнению с плацебо [54]. Подобные результаты получены и при применении 20 мг симвастатина в течение 4 мес у 96 пациентов (рабочих угольных шахт) с ЛГ на фоне пневмокониоза [56]. В перекрестном исследовании, в котором участвовали 112 пациентов с тяжелой ХОБЛ, подвергшихся катетеризации правого сердца для оценки возможности пересадки легких, показано, что применение статинов ассоциировалось с умеренным снижением среднего давления в ЛА и давления заклинивания ЛА (p = 0,02 для обоих) при отсутствии влияния на легочное сосудистое сопротивление [57]. Необходимо подчеркнуть, что в отдельных исследованиях положительная роль статинов у пациентов с заболеваниями легких не подтверждается [58, 59]. Так, иранскими учеными S. Moosavi и соавт. (2013) проведено рандомизированное, тройное слепое контролируемое исследование (с 2009 по 2011 г.) по изучению влияния аторвастатина на вторичную ЛГ у 45 больных ХОБЛ (одна группа принимала аторвастатин 40 мг/сут, другая - плацебо в дополнение к основной терапии). Через 6 мес не было отмечено достоверных изменений таких показателей, как С-реактивный белок, конечнодиастолический размер ПЖ, сердечный выброс, и показателей функции внешнего дыхания. При этом были выявлены тенденции к уменьшению систолического давления в ЛА и улучшению выполнения теста с 6-минутной ходьбой. Статистически значимых различий в исходах групп зарегистрировано не было, что, по-видимому, связано с несоответствующим объемом выборки исследования [59]. На сегодняшний день имеются весьма обнадеживающие экспериментальные данные о положительном многогранном воздействии статинов на малый круг кровообращения. Результаты исследований, проводившихся с участием людей, единичны и пока остаются противоречивыми. Клиническое обоснование применения новых препаратов, воздействующих на молекулярные механизмы патогенеза ЛГ (ремоделирование, эндотелиальную дисфункцию, функцию ПЖ) нуждается в проведении крупных плацебо- контролируемых по дизайну и статистической обработке исследований. Именно в этом контексте применение статинов представляет интерес как потенциально стратегическое направление в лечении легочной гипертензии [60, 17].

About the authors

Vladimir I. Baksheev

The A.A. Vishnevskii third central military clinical hospital of the Ministry of defense of the Russian Federation

Email: baksheevld@mail.ru
MD, PhD, DSc 143420, Moscow, Russia

N. M Kolomoetz

"The P.V. Mandrik Medical training research clinical center" of the Ministry of defense of the Russian Federation

The consultative diagnostic polyclinic 119160, Moscow, Russia

B. L Shklovskiy

The A.A. Vishnevskii third central military clinical hospital of the Ministry of defense of the Russian Federation

143420, Moscow, Russia

O. Sh Oynotkinova

The A.A. Vishnevskii third central military clinical hospital of the Ministry of defense of the Russian Federation

143420, Moscow, Russia

References

Supplementary files