THE EFFICIENCY OF ANTI-COAGULANTS APPLIED DURING TRANSCUTANEOUS CORONARY INTERVENTIONS IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME WITHOUT ELEVATION OF ST SEGMENT

Full Text

Клиническая медицина Введение В последние годы отмечается увеличение частоты развития острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST - ОКСбпST (заболеваемость до 2 тыс. случаев на 1 млн населения в год), который принципиально отличается стратегией лечения и неблагоприятным отдаленным прогнозом от острого коронарного синдрома (ОКС) с подъемом сегмента SТ [1-4]. Согласно современным Европейским рекомендациям, основанным на результатах крупных рандомизированных исследований, ранний инвазивный подход к лечению больных с ОКС рассматривается в качестве основного способа восстановления адекватной перфузии миокарда [5-8]. При этом самым распространенным способом реваскуляризации миокарда у таких пациентов является чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ). Оснащение клиник современной ангиографической аппаратурой, создание первичных сосудистых центров позволяет в настоящее время существенно расширить возможности оказания высокотехнологичной помощи больным с ОКС и снизить число смертельных исходов у данной группы больных. Так, в 2015 г. выполнено 97 876 стентирований больным с ОКС, что на 44,9% больше, чем в 2014 г. [1]. При этом следует отметить, что в 2013 г. от инфаркта миокарда (ИМ) умерло более 66 тыс. больных, а в 2015 г. существенно меньше - 63 тыс. [9]. Увеличение числа ЧКВ у больных с ОКС не могло не повлиять на показатели осложнений во время вмешательства. Несмотря на то что успех ЧКВ достигается более чем у 90% больных с ОКС, риск тромботических осложнений остается высоким по сравнению с таковым при плановых ЧКВ [10]. Примером тому являются показатели летальности, связанной с тромботическими осложнениями процедуры ЧКВ, которые увеличились со 126 080 в 2014 г. до 153 953 случаев в 2015 г. [1]. В настоящее время известно, что широкое внедрение эндоваскулярных вмешательств у больных с ОКС становится возможным благодаря применению в клинической практике эффективных антитромбоцитарных препаратов (блокаторы P2Y12, ингибиторы гликопротеиновых IIb/IIIа рецепторов тромбоцитов) и средств, блокирующих процесс коагуляции на начальном этапе формирования тромба (прямых ингибиторов тромбина, селективных ингибиторов X фактора) [11]. Однако влияние их на прогноз у больных c ОКС до сих пор остается предметом многочисленных дискуссий. Это обусловлено тем, что в большинстве крупных рандомизированных исследований препараты изучались не в монотерапии, а в комбинациях друг с другом, что на фоне агрессивных режимов антитромбоцитарной терапии дополнительно повышало риск развития кровотечений [12-14]. Известно, что кровотечения являются частым нeкардиальным осложнением ЧКВ и ассоциируются с увеличением частоты ИМ, смерти, острого нарушения мозгового кровообращения, а также длительности госпитализации и стоимости лечения [15, 16]. Структура летальности таких пациентов связана не только с гиповолeмией, анемией или развитием геморрагического шока, но и с высокой частотой кардиоваскулярных событий на фоне вынужденной отмены антитромботических препаратов и проведением гемотрансфузии [17]. К независимым предикторам развития геморрагических осложнений у больных с ОКС относят: пожилой возраст, женский пол, почечную дисфункцию, кардиогенный шок, собственно проведение первичного или спасительного ЧКВ, а также использование внутриаортальной баллонной контрпульсации [18]. Однако знание отдельных факторов риска недостаточно для обеспечения безопасности проводимого ЧКВ. Учитывая индивидуальные особенности больных c ОКС в плане развития геморрагических осложнений и экстренный характер проводимого вмешательства, задачей эндоваскулярного хирурга является обеспечение максимальной безопасности проводимого вмешательства в каждом конкретном случае, которая непосредственно зависит от артериального доступа и антикоагулянтного препарата для сопровождения ЧКВ. В литературе описаны результаты исследований и регистров, которые свидетельствуют о том, что у больных с ОКС трансрадиальный доступ по сравнению с трансфеморальным отличается достоверно низкой частотой послеоперационных кровотечений и лучшей выживаемостью в отдаленном периоде [19, 20]. Однако эти преимущества касаются в основном больных с ОКС с подъемом сегмента ST, тогда как у больных с ОКСбпST, даже в крупных рандомизированных исследованиях, таких как RIVAL и SAFE-PCI, достоверных различий в частоте осложнений не выявлено [14, 21]. Единственным рандомизированным исследованием, в котором продемонстрировано положительное влияние трансрадиального доступа наряду с использованием современных антикоагулянтных препаратов на результаты первичного ЧКВ, является MATRIX [22]. Тем не менее результаты этого исследования следует также интерпретировать с осторожностью из-за ряда ограничений, главными из которых являются влияние опыта хирурга на результаты исследования, а также включение в исследование двух разных групп пациентов - с подъемом и без подъема сегмента ST. В связи с изложенным изучение эффективности различных антикоагулянтных препаратов, используемых для фармакологической поддержки ЧКВ у больных с ОКСбпST, в том числе в зависимости от артериального доступа, сохраняют свою актуальность в аспекте проведения новых клинических исследований, направленных на повышение безопасности эндоваскулярных вмешательств. Материал и методы С 2013 г. на клинических базах кафедры сердечно-сосудистой хирургии Факультета повышения квалификации медицинских работников Медицинского института Российского университета дружбы народов, в НУЗ "Центральная клиническая больница № 2 им. Н.А. Семашко" ОАО РЖД и ГАУЗ МО "Центральная городская клиническая больница г. Реутов" проводится клиническое рандомизированное исследование, посвященное изучению эффективности и безопасности различных антикоагулянтных препаратов, используемых во время ЧКВ у больных c ОКС. Критерии включения: больные с ОКСбпST с многососудистым поражением коронарного русла (риск по SYNTAX score = 23-32); высокая и средняя степень риска по шкале GRACE; отсутствие в анамнезе реваскуляризации миокарда. Критерии исключения: больные с очень высоким риском по шкале GRACE (кардиогенный шок, жизнеугрожающие аритмии, острая сердечная недостаточность и т. п.); поражение ствола левой коронарной артерии. Все больные, включенные в исследование, методом конвертов были рандомизированы в две группы. В 1-ю группу вошли больные, которым ЧКВ выполнялось с использованием прямого ингибитора тромбина - бивалирудина (0,75 мг/кг болюсно, с последующей инфузией со скоростью 1,75 мг/кг/ч во время ЧКВ), а во 2-ю группу - больные, которым ЧКВ выполнялось с использованием нефракционированного гепарина (НФГ) в дозе 70 ЕД/кг. Дизайн исследования также предусматривал дополнительную рандомизацию больных 1-й группы в две подгруппы. В подгруппу А вошли пациенты, которым инфузия бивалирудина проводилась в течение 4 ч после ЧКВ, а в подгруппу B - пациенты, у которых инфузия бивалирудина была прекращена в рентгеноперационной, по окончании ЧКВ. Применение ингибиторов GP IIb/IIIa рецепторов в исследовании не предусматривалось. Критерии оценки непосредственных результатов: суммарная частота сердечно-сосудистых осложнений (смерть, инфаркт миокарда, экстренные повторные вмешательства); большие кровотечения (BARC 3 или 5); частота острого тромбоза стента. Вторичные критерии оценки непосредственных результатов: кровотечение из места доступа (BARC 1 или 2). Отдаленные результаты планировалось проследить через 12 мес после эндоваскулярного вмешательства. Критерии оценки отдаленных результатов: суммарная частота сердечно-сосудистых осложнений (смерть, ИМ, повторные вмешательства). Для оценки отдаленных результатов пациенты приглашались на повторную амбулаторную консультацию, во время которой проводился сбор анамнеза, выполнялась нагрузочная проба и трансторакальная эхокардиография. Пациенты с положительной нагрузочной пробой были госпитализированы для выполнения коронарографии с последующим решением вопроса о повторном вмешательстве. Стратификация риска сердечно-сосудистых осложнений проводилась по шкале GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events). Шкала позволяет оценить риск летальности и развития ИМ как на госпитальном этапе, так и в течение последующего полугодия, а также определить оптимальный способ лечения конкретного больного [23]. Сроки выполнения катетеризации сердца у каждого пациента определяли согласно Рекомендациям Европейского общества кардиологов по лечению больных с ОКСбпST 2015 г. [5]. Оценка риска возможного послеоперационного кровотечения проводилась до эндоваскулярного вмешательства с помощью калькулятора CRUSADE (Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation) [24]. Степень тяжести послеоперационных кровотечений квалифицировалась по шкале BARC (Bleeding Academic Research Consortium) [12]. Антиагрегантную терапию на дооперационном этапе проводили, используя препараты ацетилсалициловой кислоты и ингибиторы P2Y12 рецепторов тромбоцитов (тикагрелор в нагрузочной дозе 180 мг, либо клопидогрел в нагрузочной дозе 600 мг, при отсутствии тикагрелора). После ЧКВ антиагрегантная терапия была рекомендована в течение 12 мес: препараты ацетилсалициловой кислоты 75-100 мг/сут и тикагрелор 180 мг/сут. Независимо от сроков выполнения катетеризации сердца всем больным до эндоваскулярного вмешательства выполнялось обследование в рамках стандартных протоколов оказания помощи больным с ОКСбпST, а также стратификация риска осложнений эндоваскулярного вмешательства по шкале SYNTAX, контроль основных гемодинамических показателей. Стентирование коронарных артерий выполнялось по стандартной методике и включало предилатацию, имплантацию стента и в случае необходимости постдилатацию баллонными катетерами высокого давления. При наличии у пациента бифуркационного стеноза использовали два коронарных проводника, один из которых был гидрофильным. Боковая ветвь защищалась во всех ситуациях. Предпочтительной была одностентовая стратегия стентирования. В случае развития выраженного болевого синдрома вследствие субтотального стеноза в устье боковой ветви, замедления коронарного кровотока ниже TIMI III выполнялась киссинг-дилатация "целующимися баллонами". Если после киссинг-дилатации указанные осложнения сохранялись, выполняли имплантацию второго стента в боковую ветвь. Всем включенным в исследование больным были имплантированы стенты с лекарственным покрытием. Применение внутрисосудистых методов визуализации не предусматривалось. Ангиографические результаты оценивались по данным количественной цифровой ангиографии и по шкале TIMI. Механическая тромбоэкстрация не применялась. Результаты Всего в исследование включено 346 больных с ОКСбпST. В ходе рандомизации в 1-ю группу вошли 155 больных, а во 2-ю - 191 больной. Группы были сопоставимы по клинико-демографическим показателям (табл. 1). Согласно шкале GRACE, высокий риск сердечно-сосудистых осложнений выявлен у 34,2% пациентов 1-й группы и у 33,5% пациентов 2-й (р > 0,05), средний риск - соответственно у 65,8 и 66,5% пациентов (р > 0,05). По шкале CRUSADE у 44,5% пациентов 1-й группы и у 39,7% пациентов 2-й риск развития послеоперационного кровотечения был высоким (р > 0,05), при этом у 11 и 12,6% пациентов соответственно риск кровотечения был очень высоким (р > 0,05). Медикаментозная терапия перед ЧКВ включала: препараты ацетилсалициловой кислоты (300-500 мг), ингибиторы P2Y12 рецепторов тромбоцитов (тикагрелор 180 мг - 202 (58,4%) пациента либо клопидогрел 600 мг - 144 (41,6%) пациента), ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, статины, морфин. Ангиографические характеристики изучаемых подгрупп пациентов представлены в табл. 2. Из табл. 2 видно, что группы были полностью сопоставимы между собой. Непосредственные результаты лечения представлены на рис. 1. Суммарная частота интра- и послеоперационных сердечно-сосудистых осложнений (смерть, ИМ, экстренные повторные вмешательства) достоверно не различалась в двух группах и составила 7,1 и 8,4% соответственно (р = 0,6423). Серьезные кровотечения (BARC 3 и 5) достоверно чаще возникали у больных 1-й группы по сравнению со 2-й. Следует отметить, что группы достоверно не различались по частоте развития острого тромбоза стентов. При этом кровотечения из места доступа, как требующие дополнительного лечения, так и не требующие, встречались чаще у пациентов 2-й группы (р = 0,0314). В ходе дополнительной рандомизации пациентов 1-й группы были сформированы 2 подгруппы. В подгруппу А вошли 77 пациентов, в подгруппу В - 78. Анализ результатов лечения пациентов 1-й группы в зависимости от продолжительности инфузии бивалирудина показал, что у больных, которым проводилась инфузия препарата в течение 4 ч после ЧКВ, достоверно реже возникали серьезные сердечно-сосудистые осложнения по сравнению с больными, у которых инфузия прекращалась в рентгеноперационной (р = 0,001), при этом по показателям суммарной частоты кровотечений подгруппы не различались (рис. 2). В 1-й группе у 68 пациентов ЧКВ выполнено трансрадиальным доступом, а у 90 - трансфеморальным. Во 2-й группе у 87 пациентов - трансрадиальным, а у 101 - трансфеморальным доступом. Развитие сердечно-сосудистых осложнений в группах дополнительно изучалась в зависимости от сосудистого доступа. Так, если при трансрадиальном доступе у пациентов 1-й группы частота кровотечений и серьезных сердечно-сосудистых осложнений составляла 0 и 2,9% соответственно, то при трансфеморальном эти показатели были достоверно выше и составили 3,3 и 10% соответственно (р < 0,001) (рис. 3). Во 2-й группе отмечается аналогичная тенденция. Частота кровотечений и серьезных сердечно-сосудистых осложнений при трансрадиальном доступе составила 6,0 и 4,6% соответственно, при трансфеморальном - соответственно 33,7 и 11,9% (р < 0,001) (рис. 4). Однако сравнительный анализ указанных осложнений в обеих группах при одинаковом сосудистом доступе показал, что по частоте серьезных сердечно-сосудистых событий группы бивалирудина и гепарина достоверно не различались, при этом кровотечения достоверно чаще наблюдались у больных, которым во время ЧКВ использовался НФГ независимо от выбранного артериального доступа (р < 0,001). Отдаленные результаты лечения в сроки от 11 до 18 мес (средний срок 12±0,14 мес) прослежены у 192 пациентов, из которых 91 пациент из 1-й группы и 101 пациент из 2-й. Суммарная частота сердечно-сосудистых осложнений (смерть, ИМ, повторные вмешательства) была достоверно ниже в 1-й группе по сравнению со 2-й и составила 2,2 и 6,0% соответственно (р = 0,0312). Обсуждение Антитромботическая поддержка больных c ОКС включает в себя назначение блокаторов P2Y12 рецепторов тромбоцитов нового поколения перед ЧКВ и использование эффективных антикоагулянтов во время эндоваскулярного вмешательства [10]. Необходимость поддержания баланса между профилактикой тромботических осложнений и риском развития возможных кровотечений выходит на первый план при выборе фармакологической поддержки во время ЧКВ у больных с ОКС и заставляет прибегать к поиску новых фармакологических комбинаций антикоагулянтов, позволяющих обеспечить максимальную эффективность и безопасность выполняемого вмешательства и улучшить прогноз больных c ОКС [25]. Проблеме кровотечений, возникающих после ЧКВ, в отечественной и зарубежной литературе уделяется большое внимание, однако в реальной клинической практике часто наблюдается низкая настороженность врачей в подобных ситуациях. В настоящее время общим подходом при эндоваскулярном лечении больных c ОКС является проведение ЧКВ на фоне болюсного введения НФГ. К сожалению, за все годы применения НФГ не было найдено доказательств того, что этот препарат способствует снижению смертности больных c ОКС, при этом риск развития геморрагических осложнений на фоне его приема остается довольно высоким [26]. Для осуществления антикоагулянтного действия НФГ необходим ко-фактор - антитромбин III. При этом следует отметить, что НФГ одновременно связывается с фибрином и с тромбином, что в конечном итоге приводит не к антикоагулянтному, а к прокоагулянтному действию, в результате чего НФГ не способен адекватно ингибировать активный тромбин, который выделяется в громадных количествах внутри самого тромба [13]. Кроме того, известны такие побочные эффекты, как "феномен отмены", развитие тромбоцитопении, необходимость постоянного контроля уровня АЧТВ, которые возникают из-за непредсказуемого связывания с белками плазмы крови, эндотелиальными клетками и другими субстратами. Использование низкомолекулярных гепаринов во многом нивелировало указанные побочные эффекты, тем не менее убедительных данных о снижении смертности на фоне применения этих препаратов, особенно у больных с ОКСбпST, не получено [15, 27]. Единственным анализом, где эноксипарин сравнивался с НФГ при высокой частоте инвазивного подхода, было исследование SYNERGY. Достоверных различий по частоте смерти и инфаркта миокарда через 30 дней между группами эноксипарина и НФГ не выявлено (14 и 14,5% соответственно; р > 0,05). Отмечена повышенная частота кровотечений в группе эноксипарина, что частично было объяснено дополнительным введением НФГ во время ЧКВ [28]. Преимущества рутинного применения ингибиторов гликопротеиновых рецепторов GP IIв/IIIа тромбоцитов при ЧКВ были показаны до широкого внедрения в клиническую практику блокаторов P2Y12 рецепторов [29]. Особенностью этих препаратов является длительное, порой необратимое угнетение функции тромбоцитов, сохраняющееся на протяжении нескольких дней после прекращения их введения, что чрезвычайно повышает риск развития геморрагических осложнений в послеоперационном периоде и свидетельствует о сложной управляемости указанных препаратов. В большинстве случаев развившиеся геморрагические осложнения заставляют прибегать к использованию гемотрансфузий, что приводит к удлинению сроков госпитализации и удорожанию стоимости лечения больных с ОКС. В связи с этим, согласно современным рекомендациям, ингибиторы GP IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов не должны рутинно применяться во время ЧКВ у больных с ОКС, а использоваться как спасительная терапия в случае тромботических осложнений или феноменов "no/slow-reflow", возникающих во время ЧКВ [5, 30]. Широкое применение прямого ингибитора тромбина - бивалирудина, зарегистрированного в России с 2010 г., началось после публикации результатов многоцентрового рандомизированного исследования ACUITY, в котором было проведено сравнение эффективности и безопасности трех антитромботических режимов у больных с ОКС без подъема сегмента ST. По сравнению с комбинацией гепарина и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов IIb/IIIa применение бивалирудина в монотерапии сопровождалось снижением частоты серьезных геморрагических осложнений на 47% при сопоставимой частоте развития ишемических осложнений. Авторы сделали вывод о том, что бивалирудин эффективен и безопасен, особенно у пациентов с повышенным риском кровотечений [15]. Исследование ISAR-REACT4 - современный аргумент в пользу применения бивалирудина при ЧКВ у больных с ОКС без подъема сегмента ST. Целью этого исследования стала проверка предположения, что абциксимаб и гепарин могут к 30-му дню превзойти бивалирудин в отношении достижения первичной комбинированной конечной точки (смерть, большой повторный ИМ, срочная повторная реваскуляризация целевого сосуда, большое кровотечение). В исследование были включены больные (n = 1721), получившие нагрузочную дозу клопидогрела - 600 мг. Все больные были рандомизированы в основную группу (n = 861), в которой во время ЧКВ использовали комбинацию НФГ + абциксимаб, и контрольную (n = 860), в которой проводилась монотерапия бивалирудином. В итоге исследования бивалирудин не уступал по конечным точкам комбинации НФГ + абциксимаб (суммарная частота смерти, ИМ, повторных вмешательств составили к 30-му дню наблюдения 12,8 и 13,4% соответственно, р = 0,76). При этом бивалирудин во много раз превосходил по геморрагической безопасности, оцененной по частоте крупных кровотечений (2,6 и 4,6% соответственно в группах бивалирудина и абциксимаба + НФГ, р = 0,02). Через 12 мес аналогичная тенденция сохранилась (HR 0,99; 95% Cl 0,8-1,21; р = 0,94) [31]. Причины влияния бивалирудина на увеличение частоты выживаемости в отдаленном периоде после операции у больных c ОКС в настоящее время до конца не изучены. Тем не менее большинство исследователей связывают данный факт с кровотечениями и следующими за ними осложнениями, частота которых при использовании бивалирудина достоверно ниже по сравнению с таковой при использовании других антикоагулянтов [32-34]. В крупном исследовании MATRIX по сравнению бивалирудина и НФГ, в которое вошли 7213 пациентов с ОКС как с подъемом, так и без подъема сегмента ST также показано снижение кардиальной летальности на 32% в группе бивалирудина по сравнению с таковой в группе НФГ. При этом показана четкая взаимосвязь между частотой кровотечений и летальными исходами [35]. Современной стратегией по снижению частоты острого тробоза стентов у больных c ОКС является пролонгирование инфузии бивалирудина. Уже известно, что продленная инфузия бивалирудина в дозе 1,75 мг/кг/ч снижает риск острого тромбоза стента без увеличения риска кровотечения, однако оптимальная длительность инфузии все еще не определена [36, 37]. В Европейских рекомендациях по лечению ОКСбпST в 2015 г. препарату бивалирудин присвоен самый высший класс (I) и уровень (А), что делает возможным его применение в качестве альтернативы НФГ и ингибиторами GP IIb/IIIa рецепторов, при этом указывается на целесообразность инфузии бивалирудина после ЧКВ в течение 4 ч [5]. В нашем исследовании, проводимом в условиях реальной клинической практики, также удалось показать геморрагическую безопасность бивалирудина по сравнению с НФГ не только при кровотечениях из места доступа, но и при серьезных кровотечениях (BARC 3 и 5). Также доказано, что при пролонгированной инфузии препарата в течение 4 ч после ЧКВ достоверно реже возникают серьезные сердечно-сосудистые осложнения, чем в тех случаях, когда инфузия прекращалась в рентгеноперационной (р = 0,001), при этом показатели суммарной частоты кровотечений в подгруппах не различались. Оценка результатов лечения отдельно в каждой группе в зависимости от выбранного антикоагулянта и артериального доступа показала, что при трансрадиальном доступе как в группе бивалирудина, так и в группе НФГ частота кровотечений и серьезных сердечно-сосудистых осложнений была достоверно ниже, чем при трансфеморальном доступе. Тем не менее при сравнении этих показателей в группах выявлено, что независимо от выбранного артериального доступа серьезные сердечно-сосудистые события достоверно не различаются в группе бивалирудина и гепарина, при этом кровотечения достоверно чаще наблюдались у больных, которым во время ЧКВ использовали НФГ (р < 0,001). Выявлено положительное влияние препарата бивалирудина на отдаленный прогноз у больных c ОКСбпST, что выражалось в меньшей частоте серьезных сердечно-сосудистых событий (смерть, ИМ, повторные вмешательства) по сравнению с группой НФГ (2,2 и 6% соответственно; р = 0,0312). Таким образом, анализ непосредственных и отдаленных результатов исследования показал, что использование прямого ингибитора тромбина - бивалирудина у больных с ОКСбпST во время ЧКВ способствует снижению риска геморрагических осложнений в ближайшем послеоперационном периоде и положительно влияет на отдаленный прогноз таких пациентов. Выполнение ЧКВ радиальным доступом, а также продолжение инфузии бивалирудина в течение 4 ч после ЧКВ являются дополнительными факторами благоприятного прогноза при эндоваскулярном лечении больных с ОКСбпST.

About the authors

T. P Chernigina

The peoples' friendship university of Russia; The central municipal clinical hospital

117198, Moscow, Russian Federation; 143964, Reutov, Russian Federation

R. S Goloshchapov-Aksenov

The peoples' friendship university of Russia; The central municipal clinical hospital

117198, Moscow, Russian Federation; 143964, Reutov, Russian Federation

Daniil A. Maksimkin

The peoples' friendship university of Russia; The N.A. Semashko central clinical hospital №2 of the Russian Railways

Email: danmed@bk.ru
candidate of medical sciences, associate professor of the chair of hospital surgery with the course of children surgery of the medical institute the peoples' friendship university of Russia, 117198, Moscow, Russian Federation 117198, Moscow, Russian Federation; 107150, Moscow, Russian Federation

N. V Sturov

The peoples' friendship university of Russia

117198, Moscow, Russian Federation

Z. Kh Shugushev

The peoples' friendship university of Russia; The N.A. Semashko central clinical hospital №2 of the Russian Railways

117198, Moscow, Russian Federation; 107150, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files