THE DYNAMICS OF APPLICATION OF ANTI-THROMBOTIC IN PATIENTS FIBRILLATION OF ATRIUMS: ORIGINAL DATA AND REVIEW OF NATIONAL REGISTERS

Full Text

По расчетным данным распространенность мерцательной аритмии в российской популяции составляет 3,2 на 1000 человек, что соответствует зарубежным показателям. Расчетное количество пациентов с мерцательной аритмией в РФ составляет около 2,5 млн. Суммарные затраты, связанные с мерцательной аритмией, в РФ оцениваются в 102,92 млрд руб. в год, половину из них составляют расходы на стационарное лечение [1]. Актуальность проблемы определяется также значительным снижением продолжительности и качества жизни пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП), связанным с резким повышением риска сердечной недостаточности и инсульта [2]. Основными источниками информации о клинических проявлениях, течении и прогнозе ФП на протяжении многих лет были наблюдательные исследования. Их результаты послужили основой для проведения рандомизированных контролированных исследований (РКИ), на базе которых были созданы рекомендации по ведению больных с ФП, в том числе рекомендации, рассматривающие вопросы профилактики тромбоэмболических осложнений. Хотя РКИ являются источниками данных высокого уровня доказательности эффективности и безопасности терапевтических вмешательств, особенности их дизайна (строго очерченные популяции, часто исключающие коморбидных пациентов, жесткие протоколы, требующие частого мониторинга) не позволяют полностью перенести их результаты на общую популяцию и рутинную клиническую практику. Следующим шагом доказательной медицины в этом направлении стало создание крупных баз данных на основе многоцентровых или национальных регистров больных с ФП. Это позволило преодолеть основное ограничение наблюдательных исследований, которые обычно проводились в одном центре и охватывали небольшое число больных, а также изучить ситуацию с реализацией клинических руководств в реальной практике. Структурированный сбор данных в таких регистрах помогает разрабатывать и тестировать новые гипотезы, однако метод регистров имеет и ряд ограничений, связанных с качественной и количественной неоднородностью изучаемых когорт, оцениваемых параметров и взглядов исследователей на рассматриваемую проблему (терминология, дизайн исследования, диагностические и лечебные подходы). По-видимому, только интеграция данных наблюдательных, интервенционных исследований и регистров может дать полную картину [3]. За последние годы за рубежом создано большое количество регистров больных с ФП, основной целью которых было изучение ситуации с профилактикой инсульта, фармакологическим контролем ритма и частоты сердечных сокращений и катетерной аблацией. Результаты этих исследований позволили наметить основные направления, в которых должна вестись дальнейшая работа медицинского сообщества [3]. Отечественными специалистами также проведено довольно большое количество исследований в этой области. Мы проанализировали данные доступных нам публикаций о результатах наблюдательных программ и регистров больных с ФП, проведенных в РФ. Несмотря на сложности при объединении этих данных, связанные с различиями подходов разных авторов к формированию регистров и представлению информации, сводные данные представляют огромный интерес (см. таблицу). Для стандартизации данных мы обратились за уточнениями к авторам 14 из 20 цитируемых работ и получили 7 ответов. Все это говорит о наличии в нашей стране сети научно-практических учреждений, которые могли бы стать основой для создания национального регистра больных с ФП с целью улучшения ситуации с медицинской помощью больным с ФП. Нами был составлен собственный регистр из 1624 пациентов старше 18 лет с мерцательной аритмией (ФП и левопредсердным трепетанием предсердий), проходивших стационарное лечение или наблюдавшихся амбулаторно в различных учреждениях здравоохранения г. Москвы в период 2009-2015 гг. Критериев исключения не было. Методика составления и анализа регистра описана в более ранних публикациях [4], в этой работе представлен анализ уточненных данных. Данные о 1106 больных, проходивших стационарное лечение в 2009-2012 и 2014-2015 гг., были набраны в архиве городской клинической больницы (ГКБ), входящей в состав регионального сосудистого центра Южного административного округа (ЮАО) (группа 1). Случайным образом были отобраны 269 историй болезни пациентов с ФП терапевтического отделения, 484 - кардиологического и 353 - неврологического отделения для пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения. Данные амбулаторных пациентов получены из случайным образом отобранных в 2012-2013 гг. 300 амбулаторных карт пациентов с ФП, наблюдавшихся в трех городских поликлиниках (ГП) ЮАО Москвы. Поскольку эти больные представляли собой выборку из популяции ЮАО Москвы, оказалось, что в ней имеются данные о 170 больных, полученные и на амбулаторном, и на стационарном этапах (т.е. проанализированы их амбулаторные карты и истории болезни). Дублирующиеся данные при анализе (кроме особо оговоренного случая) не учитывались - эти пациенты остались в группе 2, чтобы не уменьшать ее размер, но были удалены из группы 1. Кроме того, мы проанализировали истории болезни 388 пациентов, госпитализированных в связи с ФП (в основном для восстановления синусового ритма) в ГКБ Северного административного округа Москвы в период с ноября 2014 по июль 2015 г. (группа 3). Через 13 (10-14) мес после выписки из стационара нам удалось получить данные о состоянии и обстоятельствах лечения 189 из этих пациентов при телефонном контакте. Распределение амбулаторных и стационарных пациентов по формам ФП статистически значимо различалось: в первом случае пароксизмальная форма встречалась у 45,5% пациентов, персистирующая -всего у 7,4%, а постоянная - у 47,1%; во втором случае эти показатели составили соответственно 28,3, 34,4 и 37,3% (p = 0,0001, расчет по X2). На рис. 1 представлено распределение пациентов трех групп регистра по формам ФП. Видно, что в группе 1 преобладала постоянная форма ФП, а диспропорцию между пароксизмальной и персистирующей формой можно связывать с недостаточно правильным использованием врачами классификации (в группе 1 оценить правильность мы не могли). В группе 3 преобладала персистирующая форма ФП - больные были госпитализированы для (или после) восстановления синусового ритма электроимпульсной терапией или антиаритмическими препаратами. Судя по данным, указанным в медицинской документации у 837 пациентов, медиана длительности существования ФП составила 36 (24-36) мес, а среднее значение - 45,8 мес (от 0 до 564 мес). У 89 пациентов длительность ФП не превышала 1 мес (все - пациенты стационара), у 88 из них форма ФП была отмечена как персистирующая. Статистически значимых различий в длительности существования ФП у амбулаторных и стационарных пациентов, у мужчин и женщин, у пациентов с различными формами ФП не было. Длительность существования ФП у пациентов, возраст которых был меньше медианы возраста, была ожидаемо меньше, чему более пожилых пациентов - 36 (15-36) и 36 (24-48) мес, p = 0,005 (расчет по Манну-Уитни). Подавляющее большинство пациентов нуждались в проведении профилактики тромбоэмболических осложнений с помощью антикоагулянтов - АК (рис. 2). Ни одного фактора риска из учитываемых шкалой CHA2DS2Vasc не было только у 11 пациентов. Среди 67 больных с 1 баллом было 4 женщины (т.е. женский пол был у них единственным фактором риска, следовательно, необходимости в приеме АК не было), таким образом, в назначении АК нуждались 99,1% из включенных больных. Медиана суммы баллов по шкале CHA2DS2Vasc в исследуемой популяции составила 5 (3-6), среднее значение - 4,6. Амбулаторные больные имели статистически значимо более высокий показатель риска инсульта, чем пациенты стационара (5(3-6) и 4 (3-6) соответственно, p = 0,00002, расчет по X2. Риск геморрагических осложнений, рассчитываемый по шкале HAS-BLED, не был высоким и не мог считаться фактором, лимитирующим применение АК в большинстве случаев. Как видно на рис. 2, в регистре преобладали больные с низким и умеренным риском кровотечений (медиана суммы баллов по шкале HAS-BLED составила 2,0 (2,0-3,0), среднее значение 2,5). У 820 пациентов из 1619 с доступными данными о сумме баллов по шкале HAS-BLED (50,7%) она была 2 и меньше. Различия по этому показателю между больными стационара и поликлиник не были статистически значимыми. У 107 пациентов группы 1 имелись указания на перенесенное в прошлом кровотечение, оценить его значимость по имевшимся данным мы не могли. Мы проанализировали назначение пациентам регистра антитромботических препаратов с целью профилактики инсульта в условиях стационара и амбулаторно. В последнем случае учитывались данные пациентов, набранные в поликлиниках (группа 2), и информация о лечении на догоспитальном этапе больных стационара (группы 1 и 3). Нам оказались доступны данные о 1568 пациентах, имевших показания к проведению такого лечения (сумма баллов по шкале CHA2DS2Vasc 1 и более для мужчин, 2 и более для женщин). Оказалось, что амбулаторно варфарин получали всего 9% больных (рис. 3, а). У 94 из них в медицинской документации были указаны значения МНО (37 больных стационара и 57 амбулаторных, в пределах целевых значений у 30,9%; рис. 3, б). Новые антикоагулянты (НОАК) получали лишь 3,4% больных (30 дабигатран, 21 ривароксабан, 3 апиксабан). Только антиагреганты были назначены 17,7% пациентов (274 больных получали препараты ацетилсалициловой кислоты (АСК), 2 - клопидогрель и 2 - оба препарата одновременно). Еще 33 пациентам варфарин был назначен вместе с АСК, трем - вместе с клопидогрелем (1 из этих больных получал два антиагреганта одновременно). Трое пациентов получали одновременно НОАК и АСК. По имевшимся у нас данным оценить, имелись ли показания для добавления антиагрегантов к антикоагулянтам, было невозможно. На рис. 3, а и далее такие больные вошли в подгруппы варфарина и НОАК соответственно. Таким образом, адекватной тромбопрофилактику на амбулаторном этапе можно было назвать лишь у 29 больных с целевыми значениями МНО и у 54 пациентов, получавших НОАК, т.е. у 5,3% от числа нуждающихся. АК были назначены 12,4% больных. Кроме того, видно, что в момент госпитализации вероятность того, что больной находится на адекватной антикоагулянтной терапии, резко снижается. К моменту выписки из стационара варфарин получали уже 33,2% всех нуждающихся в антикоагулянтной профилактике (рис. 4, а). У 224 из них были известны значения МНО (рис. 4, б), целевые значения достигались чаще, чем амбулаторно, у 39,7% из них. НОАК назначались реже, чем на амбулаторном этапе, как в абсолютном, так и в относительном выражении: 1,9% больных (16 получали дабигатран, 12 - ривароксабан, 2 - апиксабан). 48% больных, которым был назначен варфарин, при выписке рекомендовали в качестве альтернативы НОАК (дабигатран в 205 случаях, ривароксабан в 49 и апиксабан в двух). Только антиагреганты были назначены 42,6% пациентов (675 больных получали препараты АСК, 4 - клопидогрель и 4 - оба препарата одновременно). Еще 169 пациентам варфарин был назначен вместе с АСК, четырем - вместе с клопидогрелем. Двое больных получали одновременно НОАК и АСК. Таким образом, адекватную тромбопрофилактику в стационаре получали 89 больных с целевыми значениями МНО и 30 пациентов, получавших НОАК, т.е. 7,4% от числа нуждающихся. Безусловно, подбор дозы варфарина, обеспечивающей достижение целевых значений МНО, не является прямой задачей стационара, поэтому с учетом всех пациентов, которым был назначен варфарин, частота адекватного назначения тромбопрофилактики может считаться равной 35,1%. На примере пациентов группы 3 (госпитализированных в ГКБ в 2014-2015 гг.) нам удалось более детально проследить, как состояние антитромботической профилактики изменялось до, во время и после стационарного лечения. До поступления в стационар 14,7% пациентов получали варфарин, 11,9% - НОАК (23 - дабигатран, 20 - ривароксабан, 3 - апиксабан), 26% -антиагреганты (97 - АСК, 3 - клопидогрель, 1 - оба препарата) (рис. 5, левый столбик). Вместе с варфарином трем больным были назначены препараты АСК, двум - клопидогрель, одному - оба препарата; трое больных получали АСК вместе с НОАК. К моменту выписки из стационара варфарин получали 78,6% больных, НОАК - 7,5% (16 - дабигатран, 11 - ривароксабан, 2 - апиксабан) (рис. 5, средний столбик). Надо отметить, что в выписных эпикризах 258 больным, получавшим варфарин, рекомендовали НОАК как его альтернативу (в 206 случаях - дабигатран, в 50 - ривароксабан, в двух - апиксабан). Доля больных, получавших антиагреганты, сократилась до 4,1% (14 - АСК, 1 - клопидогрель, 1 - оба препарата). Несколько увеличилось число больных, которым антиагреганты были назначены вместе с варфарином (11 - АСК, трем - клопидогрель, одному - оба препарата) или НОАК (двум пациентам). Как видно на рис. 6, лишь у 12 из 27 пациентов, получавших варфарин, для которых были доступны данные МНО до начала лечения в больнице, его значения находились в пределах целевого диапазона. За время стационарного лечения 31,8% больных, которым был назначен варфарин, достигли целевых значений МНО. Некоторые пациенты выписывались сразу после восстановления синусового ритма, поэтому анализ крови на МНО был обнаружен нами только в 252 историях болезни. Для оценки состояния больных и обстоятельств их амбулаторного лечения через 13 (10-14) мес после выписки из стационара эти данные выяснялись при телефонном контакте. Удалось проследить судьбу 187 из исходно включенных 388 пациентов, данные об антикоагулянтной профилактике известны у 176 больных. Оказалось, что к этому моменту варфарин продолжили использовать только 25,6% из числа опрошенных больных, доли НОАК и антиагрегантов возросли соответственно до 33,5% (25 - дабигатран, 31 - ривароксабан, 3 - апиксабан) и 34,1% (59 - АСК, 1 -клопидогрель) (см. рис. 5, правый столбик). Число больных, которые принимали антиагреганты вместе с варфарином или НОАК, значительно сократилось (один пациент принимал АСК вместе с варфарином, двое - вместе с НОАК). Таким образом, адекватную тромбопрофилактику на догоспитальном этапе получали 12 больных с целевыми значениями МНО и 46 пациентов, получавших НОАК, т.е. 14,9% от числа нуждающихся. В стационаре целевых значений МНО достигли 80 больных, 29 пациентов получали НОАК (адекватная тромбопрофилактика у 28,1% из числа нуждающихся). Всего варфарин или НОАК были назначены 86,1% нуждавшихся. Более чем через год эти препараты продолжали получать лишь 59,1% из числа пациентов, доступных для контакта, причем состояние коагуляции на фоне терапии варфарином оставалось неизвестным. За время наблюдения один больной перенес нефатальный инсульт, 13 пациентов умерли: четверо больных перенесли фатальный ишемический инсульт (в том числе один на фоне отмены АК в другом стационаре), двое - кровоизлияние в мозг. Двое пациентов скончались из-за декомпенсации сердечной недостаточности, один - из-за мезентериального тромбоза, один - от онкологического заболевания. Причины смерти еще трех пациентов остались неизвестными. Связь с приемом антитромботических препаратов проследить не удалось, однако было известно, что троим пациентам при выписке такие лекарства назначены не были (пациентам, умершим от ишемического инсульта, мезентериального тромбоза и одному с неизвестной причиной смерти). 10 пациентам при выписке рекомендовали прием варфарина (одна больная принимала его и до поступления в стационар, восьми больным как альтернатива были рекомендованы НОАК). У шести из них были известны значения МНО при выписке (в пределах целевых значений только в одном случае, в остальных < 2,0). За это время 19 пациентов перенесли незначительные кровотечения (2 из них не получали антитромботических препаратов, 7 получали варфарин, 1 - дабигатран, 6 - ривароксабан, 3 - АСК), 6 - серьезные (1 из них принимал варфарин, 4 - АСК). Малочисленность наблюдений не позволяла оценить связь геморрагических осложнений с видом принимаемого препарата. Продолжая изучать данные регистра больных с мерцательной аритмией в целом, мы проанализировали динамику частоты назначения различных групп антитромботических препаратов за 2009-2015 гг. в условиях поликлиник (рис. 7, а) и стационара (рис. 7, б). К сожалению, в регистре отсутствовали данные о пациентах, госпитализированных в 2013 г., поэтому на рис. 7, а в столбец с данными по 2012-2013 гг. попала информация из 299 амбулаторных карт, проанализированных в эти годы, и 255 историй болезни за 2012 г. На рис. 7, а хорошо видно, что фактически в амбулаторной практике антикоагулянты для профилактики тромбоэмболических осложнений мерцательной аритмии начали применять с 2012-2013 гг. В условиях стационара можно отметить постоянный (но небольшой) рост частоты использования варфарина с 2009 г., а НОАК начали применять только с 2014 г., причем их роль остается весьма скромной. Увеличение частоты применения АК сопровождается значительным сокращением популярности антиагрегантов у больных с мерцательной аритмией. При этом у 170 пациентов, для которых были получены данные из историй болезни стационара и из амбулаторных карт поликлиник, прослеживались интересные закономерности. Судя по записям в амбулаторных картах, только 16 из них не получали антитромботических препаратов. Однако в историях болезни стационара информация о принимаемых до госпитализации препаратах для тромбопрофилактики отсутствовала у 148 человек. У 112 из этих 170 пациентов в условиях поликлиник в качестве профилактического средства использовались антиагреганты; при поступлении в стационар этот факт не отмечен ни у одного из них. В 37 случаях врачи поликлиник назначали варфарин, однако в момент госпитализации факт его применения описан только у 17 пациентов. При этом у всех пяти пациентов, которые, судя по записям в амбулаторных картах, получали НОАК, это подтверждено и в историях болезни. Суммируя данные, полученные из обзора отечественных регистров (см. таблицу), и результаты собственных наблюдений, мы получили графики, отражающие динамику применения варфарина и НОАК в амбулаторных условиях и стационарах РФ с начала XXI века (рис. 8-11). Хорошо видно, что в рамках проспективного наблюдения амбулаторных пациентов в ведущих медицинских учреждениях применения варфарина можно добиться в 71,4% случаев, а частоту использования НОАК увеличить до 63,7%. Передовые стационары добиваются применения варфарина у 86,7% больных с ФП, а НОАК в 31,3%. Следует отметить неуклонный рост частоты применения варфарина и НОАК для профилактики тромбоэмболических осложнений ФП за последнее десятилетие. Однако пессимистический взгляд на проблему не позволяет не заметить, что в реальной клинической практике частота адекватной профилактики инсульта при мерцательной аритмии (даже по данным публикаций из ведущих стационаров и амбулаторных учреждений) остается крайне низкой. Безусловно, такие работы должны продолжаться. Для упрощения интеграции данных регистров, направленных на изучение ситуации с профилактикой тромбоэмболических осложнений ФП, в будущем стоит рекомендовать в публикациях четко указывать размер, средний возраст и половой состав изученной популяции, включала ли она больных с клапанной ФП, распределение больных по формам ФП с указанием частоты впервые выявленной, суммы баллов по шкалам CHA2DS2Vasc и HAS-BLED и распределение частоты конкретных факторов риска, частоту применения различных антитромботических препаратов в амбулаторных условиях и в стационаре. Нельзя забывать о главной цели подобных регистров - улучшение медицинской помощи больным с ФП и профилактика инсульта, для достижения которых возможности, по-видимому, есть. Учитывая сравнительно большое число пациентов с ФП, которым нужно проводить эффективную антитромботическую профилактику для предотвращения одного эпизода тромбоэмболии, необходимо приложить все усилия для возможно более широкого и адекватного применения АК. Только в этом случае мы можем ожидать, что частота инсультов в отечественной популяции снизится. Для достижения этой цели требуется весь арсенал антитромботических средств - и НОАК, и антагонисты витамина К (варфарин), поскольку это разнообразие позволяет индивидуализированно подойти к каждому пациенту. Это требует от каждого врача четких знаний клинических рекомендаций по ведению больных с ФП, которые в большинстве реальных клинических ситуаций могут быть сведены к достаточно небольшому количеству простых правил. Резюмируя, можно отметить, что в нашей стране с начала 2000-х годов проведено множество наблюдательных программ, исследующих различные аспекты ведения больных с ФП. На основании данных нашего регистра из 1624 пациентов можно констатировать низкий уровень применения антикоагулянтов для профилактики инсульта при ФП. Прослеживается положительная динамика частоты их применения, которая тем не менее остается низкой и не позволяет надеяться на существенное снижение частоты развития этого грозного осложнения ФП в популяции. Некоторое увеличение роли НОАК не позволяет в складывающихся условиях уменьшить использование варфарина. Наибольшие усилия требуются для исправления ситуации в амбулаторном звене здравоохранения, поскольку в рутинной клинической практике именно на этом этапе (наиболее важном с точки зрения количества и длительности наблюдения больных) использование антикоагулянтов ниже.

About the authors

A. V Melehov

The N.I. Pirogov Russian national research medical university Minzdrav of Russia

Email: avmelekhov@gmail.com
117997, Moscow, Russian Federation

G. E Gendlin

The N.I. Pirogov Russian national research medical university Minzdrav of Russia

117997, Moscow, Russian Federation

E. F Dadashova

The N.I. Pirogov Russian national research medical university Minzdrav of Russia

117997, Moscow, Russian Federation

E. M Alekseeva

The N.I. Pirogov Russian national research medical university Minzdrav of Russia

117997, Moscow, Russian Federation

I. A Zaigraev

The N.I. Pirogov Russian national research medical university Minzdrav of Russia

117997, Moscow, Russian Federation

I. G Nikitin

The N.I. Pirogov Russian national research medical university Minzdrav of Russia

117997, Moscow, Russian Federation

References