THE APPLICATION OF MG-L-ASPARAGINATE AND COMBINATIONS OF MG SALTS WITH VITAMIN B6 IN MEDICINE

Full Text

Введение Магний - это важнейший макроэлемент. По своему содержанию в организме человека он занимает четвертое место после натрия, калия и кальция, а по содержанию в клетке уступает только калию. Магний составляет 0,027% по массе, что соответствует 21-28 г у взрослого человека [1]. Магний является универсальным регулятором биохимических и физиологических процессов, что определяется прежде всего его кофакторной ролью в ферментах [2] и модулирующей функцией в ионных каналах. Он участвует в энергетическом, пластическом и электролитном обмене, выступает как регулятор клеточного роста, необходим для синтеза белка [3]. По рекомендациям ВОЗ и данным Немецкого общества магнезиологов, нормальное содержание магния в плазме взрослого человека составляет 0,76- 1,2 ммоль/л, оптимальным является уровень более 0,8 ммоль/л [4]. При этом уровень 0,5-0,7 ммоль/л свидетельствует об умеренной, а уровень ниже 0,5 ммоль/л - о выраженной недостаточности магния в организме [5]. Проблема дефицита магния [Недостаточность магния Е61.2 по МКБ-10] стоит достаточно остро в современном мире, что связано с высоким уровнем стресса, нерациональной диетой, наличием сопутствующих заболеваний и др. В США в общей популяции гипомагнезиемия встречается у 2,5-15% [6], а в Германии - у 14% населения [7]. По данным разных авторов, у новорожденных, находящихся в палатах интенсивной терапии, частота гипомагнезиемии составляет от 11 до 22% случаев [8]. У больных алкоголизмом дефицит магния наблюдается в 30% случаев [9]. Среди патологии элементного статуса у населения России недостаточность магния занимает лидирующую позицию наряду с распространенностью дефицита йода, кальция, цинка, селена [10]. Дефицит магния может быть первичным (генетически обусловленным) и вторичным (алиментарным, ятрогенным) [11]. К нарушению гомеостаза магния ведут генетические дефекты транспортирующих магний систем, которые функционируют в клетках кишечного и почечного эпителия [12]. Дефицит магния возникает в результате изменения функционального состояния организма, например, при некоторых патологических состояниях (сахарный диабет [13], алкоголизм [9], стресс, хроническая сердечная недостаточность [14], болезни почек [15]), как следствие применения некоторых лекарственных средств (диуретики [16], сердечные гликозиды [17], аминогликозиды [18]). Фармакологическая коррекция дефицита магния Для восполнения дефицита магния в России и за рубежом широко применяются различные препараты солей магния как неорганического, так и органического происхождения, а также комбинированные соли магния с витамином В6 (табл. 1). Фармакокинетика препаратов магния При изучении всасывания в кишечнике различных солей магния M. Firoz и M. Graber (2001) выявили, что адсорбция магния хлорида, магния цитрата и магния аспарагината является достаточно высокой и практически не различается, в наименьшей степени адсорбируется в кишечнике магния оксид [19]. C. Coudray и соавт. (2005) исследовали биодоступность различных органических и неорганических солей магния при пероральном введении с использованием меченого изотопа 26Мg [20]. Авторы показали, что биодоступность органических солей магния (магния аспарагината, магния пидолата, магния цитрата, магния глюконата и магния лактата) была выше, чем неорганических (магния оксида, магния хлорида, магния сульфата, магния карбоната). Наибольшую активность продемонстрировал магния глюконат [20]. В экспериментах Z. Kiss (2006), напротив, биодоступность магния хлорида превосходила таковую магния глюконата, магния цитрата, магния фумарата, магния глицината, магния L-лактата, магния аспарагината, магния салицилата, магния карбоната и магния гидроксида [21]. При этом наименьшей биодоступностью обладали магния карбонат и магния гидроксид [21]. Очевидно, что биодоступность неорганических солей магния может напрямую быть связана с их растворимостью. Магния хлорид хорошо растворим в воде, при этом соль обладает высокой биодоступностью при пероральном введении. Магния оксид крайне малорастворим, хотя и содержит элементарного магния больше, чем другие соли [21]. Величина биодоступности органических солей магния также может зависеть и от роли хелатирующих агентов. В различных исследованиях было выявлено, что некоторые органические кислоты и витамины повышают абсорбцию ионов магния в кишечнике и сокращают их потери с мочой, поэтому, используя меньшие дозы магния, можно получить хороший терапевтический эффект [22]. Так, L-аспарагиновая кислота способствует поступлению калия и магния внутрь клетки [23, 24] и повышает его биодоступность. На биодоступность солей магния могут влиять некоторые витамины. Так, всасывание ионов магния повышается при приеме витаминов D, B2 и В6 [22, 25]. В ряде исследований показано, что витамин В6 ускоряет проникновение магния внутрь клетки и необходим для его внутриклеточной кумуляции [26, 27]. Исследования P. Majumdar и L. Boylan (1989) также показали, что витамин В6 способствует более быстрому накапливанию ионов магния в различных тканях, а скорость кумуляции зависит от дозы пиридоксина, вводимой исследуемым животным [26]. При изучении сравнительной биодоступности органических солей магния в условиях алиментарной гипомагнезиемии установлено, что при пероральном введении органические соли магния компенсировали гипомагнезиемию. При этом магния L-аспарагинат обладал наиболее высокой активностью, особенно в комбинации с витамином В6. В зависимости от величины полной компенсации системного алиментарного дефицита магния в эритроцитах исследуемые соли проранжированы в следующем порядке: магния L-аспарагинат с витамином В6 > магния лактат с витамином В6 (магне В6) = магния L-аспарагинат > магния тауринат > магния DL-аспарагинат > калия, магния DL-аспарагинат (аспаркам) > магния DL-глутамат > магния DL-пироглутамат > магния глицинат > магния D-аспарагинат > магния цитрат > магния L-глутамат > магния оротат (Магнерот®) > магния лактат > магния сукцинат [28]. Аспарагинат магния в клинической практике L-аспарагиновая кислота как эндогенная аминокислота относится к обменно-активным глюкопластическим аминокислотам. Из-за ее особенного аффинитета она проникает в клетку и участвует в обмене веществ. H. Nieper и K. Blumberger внедрили ее в клинику как "транспортера электролитов" [29]. В 1958 г. появились работы школы H. Laborit, в которых показана высокая эффективность калий-магниевой соли аспарагиновой кислоты при экспериментально вызванном инфаркте миокарда, гипоксии и состояниях, сопровождающихся накоплением в организме аммиака и недоокисленных продуктов обмена [23, 24]. Как было показано в работах этих и ряда других авторов, аспарагиновая кислота, включаясь в цикл Кребса, нормализует нарушенные соотношения трикарбоновых кислот, активно участвует в синтезе АТФ и способствует поступлению калия и магния внутрь клетки [23, 24]. На основании данных о способности аспарагиновой кислоты повышать проникновение калия и магния внутрь клетки было разработано и внедрено в клиническую практику несколько препаратов, содержащих аспарагиновую соль магния (см. табл. 1), таких как магния DL-аспарагинат (магния 5-лонгорал, карадол) [30], калия, магния DL-аспарагинат (панангин, паматон, калия и магния аспарагинат) [31], калия, магния L-аспарагинат (кардилан, аспаркам-L) [32] и магния L-аспарагината гидрохлорид (Magnesiocard, Emgecard, Trofocard, Magnesit, Maginex) [33]. Применяемые в настоящее время препараты карадол, магния 5-лонгорал представляют собой рацемическую смесь L- и D-стереоизомеров аспарагината магния. Вместе с тем известно, что в организме человека могут усваиваться и вовлекаться в биохимические процессы только L-изомеры аминокислот. D-аминокислоты, попадая в организм, метаболизируются в α-оксикислоты оксидазой D-аминокислот или оксидазой D-аспарагиновой кислоты [34]. Предполагается, что использование в магния аспарагинате в качестве хелатирующего агента L-аспарагиновой кислоты, а не ее рацемата способствует лучшему проникновению ионов магния во внутриклеточное пространство и как следствие - устранению внутриклеточного дефицита данного катиона [35]. К распространенным в России рацемическим препаратам калия, магния DL-аспарагината относятся панангин, паматон и калия, магния аспарагинат. Активные исследования этих препаратов начались в 1960-х годах. Калия, магния DL-аспарагинат был успешно применен в клинических условиях при остром инфаркте миокарда, передозировке дигиталиса, гипокалиемии и ряде других патологических состояний [36]. В настоящее время эти препараты активно используются в клинической практике при хронических заболеваниях сердца (сердечная недостаточность, состояние после инфаркта миокарда), нарушениях сердечного ритма (в первую очередь желудочковые аритмии), при лечении сердечными гликозидами, в заместительной терапии при недостатке магния/калия в пище [37]. Также была создана и применяется L-изомерная форма аспарагината калия и магния (аспаркам-L). В проведенных клинических исследованиях доказана эффективность аспаркама-L в комплексном лечении острого инфаркта миокарда; рекомендовано использовать его в качестве препарата корректора гипомагниемии и гипокалиемии в комплексном лечении ИБС и аритмий [36]. В настоящее время аспаркам-L, как и другие магнийсодержащие средства, рекомендовано назначать при гипокалиемии, в том числе при применении петлевых диуретиков. в составе комплексной терапии при сердечной недостаточности, ИБС, при нарушениях сердечного ритма (в том числе при инфаркте миокарда, интоксикации сердечными гликозидами). В ряде стран были зарегистрированы препараты магния L-аспарагината гидрохлорида: в Германии с 1977 г. Magnesiocard, в Австрии Emgecard, в Греции Trofocard, в ЮАР Magnesit и в США Maginex) [33]. Комбинации органических солей магния с витамином В6 в клинической практике Витамин В6 (пиридоксин), так же, как и магний, играет важную роль в основных процессах метаболизма и оказывает благоприятное влияние на ЦНС. Пиридоксин принимает участие в обмене аминокислот, синтезе нейромедиаторов и ферментов, оказывает нейро-, кардио- и гепатотропное, а также гемопоэтическое действие. Рядом работ установлено, что витамин В6 способствует повышению всасывания магния в кишечнике, улучшает его транспорт в клетки и процессы внутриклеточного накопления, потенцирует фармакологические эффекты магния [3, 38]. В свою очередь магний способствует активации витамина В6 в печени. Таким образом, целесообразно сочетанное применение магния и витамина В6. Известно, что успех лечения любого заболевания зависит от приверженности пациентов к терапии, которая в свою очередь, особенно при хронической патологии, зависит от удобства применения тех или иных лекарственных форм. Исходя из этого факта предпочтение желательно отдавать фиксированным комбинациям магния и витамина В6. В настоящее время в клинической практике применяется несколько комбинированных препаратов магния с витамином В6 (см. табл. 1). В частности, препарат магне В6, в состав которого входит магния лактат дигидрат (470 мг) и пиридоксина гидрохлорид (5 мг), в виде монотерапии рекомендуется при таких симптомах магниевого дефицита, как установленный дефицит магния (изолированный или связанный с другими дефицитными состояниями), нарушения сна, повышенная нервная возбудимость, состояния физического и умственного переутомления, боли и спазмы мышц, астения. Патогенетически обосновано применение препарата в составе комплексной терапии состояний, связанных с нарушением энергетического, пластического и электролитного обмена или приводящих к ним, таких как травмы, инфекции, полиурическая стадия почечной недостаточности, гиперпаратиреоз, гипертиреоз, гиперкальциемия, первичный альдостеронизм; аритмии, гипертоническая болезнь, инфаркт миокарда, атеросклероз, инсульт, диабетический ацидоз; деменции, неврозы, эпилепсия и судорожные состояния; минимальная мозговая дисфункция у детей и подростков (особенно в сочетании с гиперактивностью и расторможенностью), аутизм; болезни зависимости (хронический алкоголизм, наркомания, никотиновая зависимость); невынашивание плода и угроза прерывания беременности (особенно II и III триместры беременности, при патологии вероятность гипомагниемии резко возрастает); избыточная лактация; предменструальный синдром; остеопороз, переломы костей; дефицит витамина D (рахит и спазмофилия у детей, остеомаляция); острый и хронический панкреатит; наследственная гипофосфатемия; мочекаменная болезнь; длительная терапия диуретиками; бронхиальная астма, иммунологический дефицит; интоксикации свинцом, алюминием, никелем, бериллием, кадмием; лечение цитостатиками, иммунодепрессантами, циклоспорином (угнетение канальцевой реабсорбции магния) [38]. В исследовании, проведенном в Ивановской государственной медицинской академии, магне В6 эффективно устранял у детей основные симптомы минимальной мозговой дисфункции, в том числе дефицит внимания, являющийся обязательным симптомом синдрома хронической усталости (СХУ) [39]. Эффективность и хорошая переносимость данной комбинации показана при многих симптомах, наблюдающихся у больных СХУ. Комбинация восстанавливала запасы внутриклеточного магния у детей с гипервозбудимостью и нормальным уровнем магния в крови, приводя к снижению агрессивности, гипертонуса, спазма и миоклонии и повышению концентрации внимания [40]. Благоприятное влияние магне B6 отмечено у пациентов с тревожно-депрессивными состояниями [41] и гиперкинетически-гипотоническими синдромами [42]. Безопасность препаратов магния и комбинаций с витамином В6 Параметры острой токсичности различных органических и неорганических солей магния неоднозначны. Так, в эксперименте на мышах при внутрибрюшинном введении менее токсичными оказались органические соли магния: величина ЛД50 для магния глутамата составила 1370 мг/кг [43], для магния никотината - 1400 мг/кг [43], при этом величина ЛД50 для магния хлорида составила 775 мг/кг [44] и для магния гидроксида - 815 мг/кг [45]. В условиях перорального введения, напротив, параметры острой токсичности органических и неорганических солей магния практически не различались: величина ЛД50 для магния L-аспарагината гидрохлорида тригидрата составила 6,9 г/кг [33], для магния глутамата - 6,6 г/кг [45], для магния гидроксида - 8,5 г/кг [45]. При этом, ориентируясь на классификацию уровня токсичности веществ [46], все изучаемые соли магния можно отнести к классу умеренно токсичных веществ. Сравнительное изучение острой токсичности органических солей магния в условиях внутрибрюшинного введения позволило расположить их в следующем порядке: магния L-аспарагинат ≥ магния цитрат ≥ магния DL-аспарагинат ≥ магния лактат ≥ магния сукцинат = магния тауринат [47]. При пероральном введении среди изучаемых солей менее токсичным также оказался магния L-аспарагинат. При этом величина ЛД50 при однократном пероральном введении исследуемых солей была выше 1,5 г/кг (табл. 2), что позволяет в соответствии с классификацией токсичности веществ [46] отнести их к классу умеренно токсичных. Данные об острой токсичности в сравнительном аспекте представлены в табл. 2. По данным H. Classen [33], интенсивные токсикологические тесты магния-L-аспарагината гидрохлорида (магнезиокард) доказали высокий уровень его безопасности: при однократном пероральном введении величина ЛД50 составила 6,8, 6,9 и 4,5 г/кг соответственно у крыс, мышей и собак, что эквивалентно 600, 670 и 440 мг Mg2+ на 1 кг массы тела. После однократного внутривенного введения ЛД50 составляла 216 мг/кг у крыс, что соответствовало 21 мг Mg2+/кг. Смерть наступала от паралича дыхания вследствие нервно-мышечной блокады, что характерно и для других солей магния. Токсичность после курсового введения (дозировка и длительность терапии не приведены) изучалась у крыс и собак; установлено, что основные побочные эффекты - это легкая обратимая диарея и рвота у собак, а также снижение прибавки массы тела. Отмечено, что в моче не выявлено алкалоза, характерного для некоторых солей магния, в частности для MgCl2, который по данным ряда исследований был и в целом более токсичен, чем магния L-аспарагината гидрохлорид [48]. Репродуктивность изучали на крысах, получавших магний-дефицитную диету с повышенным содержанием магнезиокарда (доза не указана). Установлено, что при недополучении магния L-аспарагината гидрохлорида фетотоксичность была гораздо выше, чем при его передозировке. При недополучении магнезиокарда на фоне магний-дефицитной диеты у потомства отмечалось снижение прибавки массы тела, а также содержания магния и кальция в костях скелета. Исследование тератогенности проводилось на талидомид-чувствительных новозеландских кроликах при ежедневном введении до 1710 мг Mg2+ на 1 кг массы тела и тератогенного потенциала выявлено не было. Мутагенной активности не отмечено в стандартизированном тесте Эймса с использованием пяти тестовых родов, с применением и без применения метаболической активации, а также в микроядерном тесте у мышей [33]. Канцерогенность магнезиокарда авторами не изучалась, что было обосновано данными об отсутствии мутагенности и канцерогенности у компонентов препарата - магния хлорида, MgCl2 [49] и L-аспарагината [50]. В клинических исследованиях, проведенных с участием 18 здоровых добровольцев в возрасте 23-35 лет, которые получали богатую магнием диету, включавшую 5 мг магния DL-аспарагината в день в течение 13 дней (принимая во внимание 7% содержание магния в препарате, количество аспартата составляло примерно 4, 6 мг) [49], не было выявлено значительных изменений в картине крови, клинических лабораторных анализах, а также показателей ЭКГ. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в 60-х годах прошлого века, участвовали 145 пациентов с синдромом усталости в возрасте 15-70 лет, 66 пациентов принимали ежедневно 8 таблеток, содержащих 500 мг калия, магния аспарагината (суточная доза 4000 мг), в течение 18 мес, побочных эффектов не выявлено [51]. Принимая во внимание содержание 4% магния в препарате, количество аспартата составляло примерно 3800 мг/день в течение 18 мес. Заключение Приведенные данные свидетельствуют о том, что создание новых препаратов для коррекции дефицита магния является обоснованным и актуальным для современной медицины, наиболее перспективной можно считать комбинацию L-изомера аспарагиновой соли магния с витамином B6. Учитывая имеющиеся в литературе данные о токсикологии и безопасности солей магния, аспарагиновой кислоты и витамина B6, расширенное изучение токсичности разрабатываемой комбинации "магния L-аспарагината пиридоксин" является нецелесообразным.

About the authors

A. A Spasov

The Volgogradskiy state medical university of Minzdrav of Russia

400131, Volgograd, Russian Federation

Vadim A. Kosolapov

The Volgogradskiy state medical university of Minzdrav of Russia

Email: vad-ak@mail.ru
doctor of medical sciences, professor of the chair of pharmacology the Volgogradskiy state medical university of Minzdrav of Russia, 400131, Volgograd, Russian Federation 400131, Volgograd, Russian Federation

References

Supplementary files