THE ROLE OF SYMPATHICOTONIC REACTIVITY OF ORGANISM AND GROWTH FACTORS IN PATHOGENESIS OF SYNDROME OF POLYCYSTIC OVARY

Full Text

Лекции Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) - наиболее частая эндокринная патология у женщин репродуктивного возраста, ее распространенность в популяции составляет 3-10% [1-4]. Заболевание является одной из наиболее частых причин нарушений менструального цикла (в 17,4-46,4% случаев) и ановуляторного бесплодия эндокринного генеза (в 55-91% случаев) [5-7]. Манифестация СПКЯ часто происходит в подростковом возрасте [7, 8]. Согласно рекомендациям Общества по изучению андрогензависимых заболеваний и СПКЯ (AE-PCOSSociety, 2006), пересмотренным в 2012 г. критериям Национальных институтов здоровья США (NIH, 1990) и согласованным критериям Европейского общества репродукции и эмбриологии человека и Американского общества репродуктивной медицины ESHRE/ASRM (Роттердам, 2003), для постановки диагноза СПКЯ необходимо наличие двух из трех параметров: олигоаменореи на фоне хронической ановуляции, клинических и/или биохимических признаков гиперандрогении (ГА) и поликистозной морфологии яичников (ПКЯ) по данным УЗИ (при исключении других заболеваний со сходными проявлениями) [9]. При этом необходимо определять фенотип синдрома: фенотип А (ГА + хроническая ановуляция + ПКЯ), фенотип В (ГА + хроническая ановуляция), фенотип С (ГА + ПКЯ); фенотип D (хроническая ановуляция + ПКЯ). Помимо указанных критериев, СПКЯ часто ассоциируется с нарушениями углеводного и жирового обмена, укладывающимися в комплекс метаболического синдрома: инсулинорезистентностью (ИР), гиперинсулинемией (ГИ), нарушением толерантности к углеводам, сахарным диабетом 2-го типа, дислипидемией, повышенным индексом массы тела (ИМТ ≥ 25-29,9 кг/м2) или абдоминальным ожирением (ИМТ ≥ 30 кг/м2), а также сердечно-сосудистыми заболеваниями [6, 7, 10, 11]. При СПКЯ снижение чувствительности периферических тканей к инсулину, избыточная масса тела и ожирение наблюдаются в 50-80% случаев [10, 12]. Существует концепция о необходимости учитывать ожирение в составе симптомокомплекса СПКЯ в связи с особым влиянием висцеральной жировой ткани на патогенез, течение и прогноз заболевания, а также на дифференциальный терапевтический подход [13]. По данным Endocrine Society (2013), клинические и/или биохимические признаки ГА усиливаются при наличии метаболического синдрома. У таких пациенток корреляция между абдоминально-висцеральным ожирением и патологической ГА и ановуляторным бесплодием может объясняться особенностями центральной и периферической вегетативной регуляции. Показано, что при СПКЯ наблюдается преобладание патологического влияния симпатической нервной системы (гиперсимпатикотония), в том числе на яичниковую и жировую ткани [14, 15]. Так, у пациенток с СПКЯ в данных тканях повышена экспрессия маркеров симпатической реактивности организма: фактора роста нервов (nerve growth factor, NGF), рецептора к NGF (p75NTR) и нейропептида Y [16]. На фоне активации катехоламинергических нервных волокон в яичниках стимулируется секреция андрогенов с развитием гиперандрогенемии. Неслучайно подтверждено, что уменьшение количества андрогенпродуцирующих стромальных и тека-клеток яичников и восстановление овуляторной функции может быть достигнуто путем проведения симпатической денервации яичников [16-18].Однако маркеры симпатической реактивности организма при СПКЯ неспецифичны, в связи с чем затруднен их дифференциально-диагностический поиск. Свое влияние симпатико-адреналовая система реализует через α- и β-адренорецепторы, причем на адипоциты висцерального жира в основном через β3-адренорецепторы (β3-AR). Сообщалось о взаимосвязи между висцеральным ожирением и увеличением количества β3-AR в клетках висцерального жира [15, 16]. Стимуляция β3-AR ведет к активации аденилатциклазы, образованию цАМФ и стимуляции липолиза и термогенеза. Показано, что даже у худых женщин при СПКЯ наблюдалось повышение экспрессии β3-AR и липолитической активности в висцеральной жировой ткани в отличие от женщин без данной патологии [19]. Повышенная симпатикотония ведет к постоянному увеличению высвобождения свободных жирных кислот. Полиморфизм Trp64Arg гена β3-AR ADRB3 был связан с высоким уровнем триглицеридов в сыворотке крови при СПКЯ [20]. Повышенная их концентрация в воротной вене печени нарушает связывание инсулина гепатоцитами вследствие экранирования рецепторов инсулина (IR, insulin receptor). Последний становится недоступным для действия инсулиназы гепатоцитов и развивается системная ГИ [16]. При СПКЯ стимуляция β3-AR адипоцитов также активирует сфингозинкиназу-1 и стресс-активируемые протеинкиназы сигнального пути JNK/SAPK (c-JunN-terminalkinase/Stress-activated proteinkinase part way), что обусловливает повышенную экспрессию фактора некроза опухоли α (ФНОα), интерлейкинов (IL-6, IL-18), фактора хемотаксиса моноцитов - MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1) [21, 22]. Источником цитокинов могут являться не только адипоциты, но и макрофаги, инфильтрирующие жировую ткань. При этом уровень биосинтеза ФНОα, IL-6, IL-18 прямо коррелирует со степенью выраженности висцерального ожирения и при СПКЯ превышает нормальные показатели даже у женщин с нормальной массой [23]. IL-6 и ФНОα являются ключевыми компонентами модуляции чувствительности тканей к инсулину. При СПКЯ в клетках жировой и мышечной ткани под их действием подавляется транскрипционная активность гена субстрата рецептора инсулина-1 (IRS-1, insulinreceptor substrate 1) и гена трансмембранного транспортера глюкозы (glucosetransporter type 4, GLUT-4), что приводит к уменьшению инсулинстимулированного усвоения глюкозы [24]. ФНОα ингибирует тирозинкиназу IR и потенцирует фосфорилирование серинового остатка IRS-1, что препятствует проведению инсулинового сигнала [25]. В гепатоцитах и миоцитах IL-6 стимулирует синтез супрессора цитокиного сигнала-3 (suppressor of cytokine signaling, SOSC-3), который связывается с IR, IRS-1 и угнетает их активность [26]. Таким образом, происходит формирование ИР и компенсаторной ГИ, играющей ключевую роль в развитии яичниковой ГА. При СПКЯ в ткани яичника состояние ИР нивелируется: инсулин и инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) на фоне ГИ стимулируют активацию инсулинового сигнала и рецепторов ИФР-1 [27]. При этом инсулин может повышать количество рецепторов ИФР-1, располагающихся на гранулезных, стромальных клетках и клетках теки, и при высокой концентрации перекрестно с ними связываться. Он также увеличивает внутрифолликулярную концентрацию свободного ИФР-1 путем ингибирования ИФР-связывающих белков. Показано, что клетки гранулезы могут самостоятельно продуцировать ИФР-1. У пациенток с СПКЯ существует определенная генетическая предрасположенность (полиморфизм Apa-I гена инсулиноподобного фактора роста 2 (ИФР-2) IGF-II), обусловливающая повышенную чувствительность яичников к стимуляции ИФР. Это может объяснить формирование ГА лишь у части женщин с метаболическим синдромом [12, 28]. Ненарушенная восприимчивость тканей яичника к действию инсулина может объясняться наличием различий инсулиновой сигнальной системы. В гранулезных клетках и тека-клетках выявлен посредник инсулинового сигнала - инозитолфосфогликан [29-31]. Он усиливает передачу сигнала и восполняет дефицит функции тирозинкиназной системы IR, поддерживая тем самым влияние инсулина на стероидогенез в условиях общей ИР организма. В связи с этим терапия D-хироинозитолом приводит к улучшению чувствительности к инсулину, снижению уровней общего и свободного тестостерона и нормализации овуляции [29, 31]. Инсулин и ИФР-1 в клетках теки и стромы приводят к повышению плотности рецепторов ЛГ и связывания его клетками, что активирует 17α-гидроксилазу, повышает 17,20-лиазную активность и стимулирует патологически высокую выработку андрогенов (тестостерона и андростендиона) [32]. В гранулезных клетках инсулин и ИФР-1, подобно ФСГ, стимулируют ароматазную активность, повышают образование эстрогенов и прогестерона. Со временем нарастающий уровень андрогенов приводит к атрезии фолликулов, редукции гранулезных клеток, разрастанию стромальной ткани и тека-клеток и их лютеинизации, что еще больше потенцирует состояние ГА. У женщин с СПКЯ с нормальной массой тела повышение уровня гормона роста стимулирует избыточный синтез ИФР-1 гранулезными клетками. Совместный синергизм действия с ЛГ на тека-клетки способствует гиперпродукции андрогенов по тому же принципу, что и при СПКЯ на фоне ожирения. При этом изменяется функционирование гипоталамо-гипофизарной системы с нарушением оптимальной секреции гонадотропинов и формированием патологического стероидогенеза [33]. Кроме того, у женщин с СПКЯ высокий уровень адипокинов коррелирует с выраженным оксидативным стрессом [33, 34]. Увеличение уровня ФНОα, IL-6, IL-18, лептина, фактора хемотаксиса моноцитов (MCP-1), а также С-реактивного белка в фолликулярной жидкости ведет к снижению активности антиоксидантной системы, увеличению содержания свободных радикалов, перекисного окисления липидов, повреждению ДНК и индукции локального воспалительного процесса в яичниках [22, 23, 33-36]. MCP-1 активирует провоспалительные реакции, опосредованные мононуклеарными макрофагами и CD4+- и CD8+-T-клетками, инфильтрирующими ткань яичника и потенцирующими процессы апоптоза и атрезии фолликулов [37]. Данные изменения возникают при СПКЯ как на фоне ожирения, так и у пациенток с нормальной массой тела [38]. Хронический воспалительный процесс стимулирует еще большую выработку андрогенов и развитие функциональной ГА яичникового генеза. В результате последних исследований было выяснено, что андрогенное "программирование" ангиогенеза яичников возникает уже в пренатальном периоде [39]. Ангиогенез имеет решающее значение для фолликулярного роста, овуляции и последующего развития и регресса желтого тела. СПКЯ характеризуется усилением патологического ангиогенеза и васкуляризации яичников [40, 41]. В экспериментальных работах тестостерон и дигидротестостерон стимулировали экспрессию фактора роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor - VEGF-A, VEGF-B) в гранулезных клетках на всех стадиях развития фолликулов с повышенной экспрессией в антральных фолликулах, а также в стромальных (VEGF-B) и тека-клетках (VEGF-A, VEGF-B) [39]. При этом активно экспрессировались тирозинкиназные рецепторы VEGFR-1, VEGFR-2 и VEGFR-3. Их плотность повышалась в ходе фолликулярной дифференцировки до антральных фолликулов и приводила к значительному увеличению количества последних. При этом VEGFR-1 синтезировался в двух формах путем альтернативного сплайсинга: полноразмерный мембранный рецептор и укороченный растворимый рецептор (sFlt-1), связывающий лиганд и предотвращающий передачу сигнала. Показано, что в сыворотке крови женщин с СПКЯ снижен уровень sFlt-1, что способствует увеличению биодоступности VEGF [42]. Его паракринные эффекты в виде активации сигнального пути ERK 1/2 и индукции транскрипции генов c-Fos и c-Myc приводят к синтезу факторов транскрипции (в том числе p53), что обеспечивает экспрессию генов ферментов стероидогенеза. Было сделано предположение, что VEGF усиливает их активность и косвенно способствует развитию поликистозных яичников на фоне ГА. Дисбаланс других ангиогенных факторов (ангиопоэтина (ANGPT), тромбоцитарного фактора роста (PDGF), трансформирующего фактора роста β (TGFβ), основного фактора роста фибробластов (bFGF)) лежит в основе увеличения стромальной ткани при СПКЯ и способствует овуляторной дисфункции и развитию синдрома гиперстимуляции яичников с использованием хорионического гонадотропина человека в протоколах стимуляции овуляции программ вспомогательных репродуктивных технологий [40, 43]. Плацентарный фактор роста - PlGF (еще один мощный проангиогенный фактор, являющийся членом семейства VEGF) связывается исключительно с рецепторами Flt-1 [44, 45]. В клетках, экспрессирующих одновременно VEGF и PlGF, дополнительно образуется гетеродимер VEGF/PlGF. При СПКЯ также имеет место повышение фолликулярного уровня PlGF и VEGF/PlGF, способствующее росту капилляров in vivo. Впервые была показана прямая корреляция между уровнем PlGF, антимюллеровым гормоном (высокочувствительным маркером овариального резерва) и числом функциональных ооцитов в яичнике [46]. Содержание PlGF уменьшается с возрастом, на основании чего можно предполагать наличие его положительной ассоциации с созреванием фолликулов и наступлением овуляции при стимуляции яичников [45]. При этом повышенное фолликулярное содержание VEGF положительно коррелирует с возрастом и отрицательно - с числом ооцитов и частотой наступления беременности [47]. Эти данные свидетельствуют о том, что PlGF и VEGF могут играть различную биологическую роль в местном гомеостазе и функционировании яичников и участвовать в патогенезе СПКЯ. При лечении пациенток с СПКЯ метформином наряду со снижением провоспалительных ФНОα, IL-6, IL-18 и IL-1β происходила редукция уровня VEGF, ANGPT1, соотношения ANGPT1/ANGPT2 и нормализовалось кровоснабжение яичников. Наблюдалось уменьшение количества мелких фолликулов и кист, повышение процента антральных фолликулов и восстановление овуляции [48, 49]. Определенную роль в этом играет адипокин оментин-1, который значительно снижал миграцию клеток и ангиогенез в экспериментах in vitro [50]. Оментин-1 нивелирует эффекты С-реактивного белка и VEGF, при этом задействованы NF-kB- и Akt-сигнальные пути ангиогенеза и воспалительного повреждения. Таким образом, формирование СПКЯ происходит под действием множества факторов, особую роль в этом играет измененная вегетативная реактивность организма. Собранные данные о молекулярно-генетических механизмах нарушенного стероидо- и ангиогенеза в яичниках углубляют представление о патогенезе синдрома, что необходимо для разработки диагностических схем и персонифицированных подходов к терапии пациенток с СПКЯ на фоне и без метаболического синдрома.

About the authors

D. M Lukyanova

The I.M. Sechenov first Moscow state medical university of Minzdrav of Russia

119992, Moscow, Russian Federation

Tatyana Yu. Smolnova

The A.E. Evdokimov Moscow state medical stomatological university; The academician V.I. Kulakov research center of obstetrics, gynecology and perinatology of Minzdrav of Russia

Email: smoltat@list.ru
doctor of medical sciences, associate professor of the chair of reproductive medicine and surgery of the A.E. Evdokimov Moscow state medical stomatological university, 127473, Moscow, Russian Federation; senior researcher of the department of operative gynecology of the academician V.I. Kulakov research center of obstetrics, gynecology and perinatology, 119992, Moscow, Russian Federation 127473, Moscow, Russian Federation; 117997, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files