THE PSYCHO-PHARMACOTHERAPY OF ANXIETY DISORDERS: PROBLEM ACTUAL VIEW

Full Text

Тревожные расстройства (ТР) занимают второе место (14%) в структуре психической заболеваемости после аффективной патологии [1, 2] и ассоциируются с высокой коморбидностью депрессии, аддикциями, риском суицидального поведения [3-5]. ТР относят к категории пограничных психических нарушений и рассматривают в Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10) в рубрике "Невротические, связанные со стрессом, и соматоформные расстройства". Несмотря на четко разработанные диагностические критерии ТР и развитие психофармакологических стратегий, потребность в лечении ТР существенно не удовлетворена во всем мире [5]. В настоящем обзоре рассмотрены различные фармакологические группы препаратов, используемые в лечении наиболее распространенных ТР, с анализом их терапевтического действия. В связи с научными доказательствами участия гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в патогенезе ТР самыми популярными средствами лечения оказываются бензодиазепиновые транквилизаторы (БДТ) [6]. БДТ влияют на различные подтипы рецепторов ГАМК коры, мозжечка, базальных ганглиев, лимбической системы, обеспечивая анксиолитический, седативный, антиобсессивный, снотворный, вегетостабилизирующий, противосудорожный и миорелаксирующий эффекты [6, 8, 9]. Высокая эффективность БДТ при тревожных и тревожно-фобических расстройствах, вегетативных пароксизмах симпатико-адреналового типа подтверждена рядом исследований. Например, по совокупным данным десятков клинических испытаний, эффективность монотерапии феназепамом составляет около 60% [7], альпразоламом - 50-90% [8]. Атипичные БДТ, такие как клоназепам, альпразолам, обладают более высоким аффинитетом к бензодиазепиновым рецепторам, чем типичные (диазепам, феназепам, клоразепат), имеют быстрое начало действия, эффективны в отношении широкого круга тревожных симптомов, что делает их предпочтительными для использования [9]. В то же время применение БДТ связано с так называемой поведенческой токсичностью, которая выражается в замедлении реакции, заторможенности, слабости, ухудшении концентрации внимания, нарушении координации, индуцированной амнезии, сонливости, явлений антероградной амнезии, в особенности у пожилых пациентов [6]. Резкий обрыв приема БДТ может вызвать синдром рикошета, особенно после отмены препаратов с коротким и средним периодом полувыведения (лоразепам, альпразолам) [9]. Длительная монотерапия БДТ при ТР нежелательна также из-за риска формирования зависимости и привыкания. Собственно абстинентный синдром сопровождается психопатологическими и соматоневрологическими нарушениями, требующими альтернативного лечения [9]. При этом первоначальные тревожные симптомы возвращаются в еще более тяжелом варианте и обнаруживают резистентность к БДТ [10]. Все вышеперечисленные причины привели на практике к сокращению до минимума сроков лечения и суточных доз БДТ. В качестве альтернативы исследовали транквилизаторы иных химических групп. Наибольшее распространение получил препарат гидроксизин, производное дифенилметана, с антагонистической активностью в отношении центральных М-холино- и Н1-гистаминовых рецепторов. Результаты анализа пяти исследований, объединивших в общей сложности 884 пациентов с генерализованным тревожным расстройством (ГТР), выявили несомненные его противотревожные и гипногенные свойства [11]. Другой анксиолитик небензодиазепиновой структуры - буспирон - относится к азапиронам, действует как агонист серотониновых и антагонист дофаминовых рецепторов, не имеет нежелательных миорелаксирующего или аддиктивного потенциала [12]. В сравнительных исследованиях буспирон показал сопоставимую с БДТ эффективность в лечении ТР: препарат в средней дозе - 27 мг/сут оказывал эквивалентный клоразепату (средняя доза - 33 мг/сут) противотревожный эффект. Однако в отличие от быстрого анксиолитического действия БДТ (например, альпразолама) терапевтический ответ буспирона развивается постепенно, в течение месяца. В связи с отсроченным эффектом буспирон рекомендуют использовать в комплексном лечении панического расстройства (ПР), социальной фобии (СФ) и ГТР только как вспомогательное противотревожное средство [13]. И буспирон, и гидроксизин обычно присоединяют к недостаточно эффективной терапии антидепрессантами или при замене БДТ [12]. Результатом новых фармакологических стратегий стали попытки применения антиконвульсантов - препаратов селективного повышения ГАМКергического торможения - прегабалина, габапентина и тиагабина, обладающих анксиолитическими и противосудорожными свойствами. Наиболее значимый терапевтический эффект выявлен у прегабалина. Результаты 8 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний (n = 2942) показали высокую эффективность препарата в суточных дозировках от 200 до 600 мг. При этом прегабалин не уступал БДТ по скорости наступления анксиолитического действия: уже к концу 1-й недели терапии более половины пациентов отмечали 30% редукцию симптомов "тревожности, беспокойства, напряженности". Кроме того, прегабалин оказался более действенным в отношении соматической тревоги и лучше переносимым, чем препараты из группы селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) [14]. Испытания гапапентина в качестве монотерапии у больных с ПР и СФ также подтвердили анксиолитический потенциал препарата, заметный тем сильнее, чем выше исходные психометрические оценки тревоги (методика Panic and Agoraphobia Scale) [15]. Чаще гапапентин применяют для купирования коморбидной тревожной симптоматики при эндогенных психотических и аффективных расстройствах. Дополнительное назначение к традиционным схемам лечения гапапентина в дозе 200-1800 мг/сут длительным курсом (12 мес) приводило к значимой редукции панических атак, генерализованной тревоги, нарушений сна [16]. Что касается тиагабина, то три рандомизированных плацебо-контролируемых 10-недельных исследований не нашли убедительных свидетельств его анксиолитического действия [17]. В качестве противотревожных средств применяют и антагонисты норадреналиновых рецепторов. Эффект этих препаратов обусловлен ослаблением преимущественно соматической тревоги. Например, пропранолол и атенолол успешно купируют учащенное сердцебиение, тремор рук и дрожь в голосе, но интактны в отношении эмоциональных или когнитивных проявлений ТР. Результаты метаанализа 8 рандомизированных контролируемых исследований показали сравнимую с БЗД эффективность пропранолола в лечении ПР, СФ, агорафобии, специфической фобии, посттравматического стрессового расстройства [18]. Доказательства ключевой роли норадренергической и серотонинергической дисфункции в формировании тревоги привели к расширению возможностей лечения ТР с помощью антидепрессивных средств. Терапевтическое влияние антидепрессантов по сути сводится к изменению концентрации и длительности жизни норадреналина, серотонина. Подобный эффект обеспечивает коррекцию нарушенного баланса нейромедиаторных систем, вовлеченных в развитие ТР. Одними из первых для терапии ТР начали использовать ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО) и трициклические антидепрессанты (ТЦА). ИМАО снижают деградацию интранейрональных моноаминов, включая норадреналин и серотонин в синаптической щели, что обусловливает их анксиолитический эффект [19]. Имеются данные о положительном опыте применения фенелзина при СФ, ПР. Назначенный в дозе до 60 мг/сут, препарат существенно ослаблял страх, явления социального избегания [20]. Однако сочетание ИМАО с веществами, влияющими на обмен моноаминов, может повлечь за собой непредсказуемое усиление их действия с опасными для здоровья и жизни последствиями. Поэтому существует целый список препаратов, которых следует избегать во время приема ИМАО вплоть до момента их полного выведения из организма: психостимуляторы амфетаминовой группы и родственные им, энтактогены, средства от простуды, содержащие симпатомиметики, средства для похудения, ТЦА, СИОЗС, метаболические предшественники моноаминов: ДОПА, метилдопа, 5-гидрокситриптофан, резерпин, антигистамины, барбитураты, антихолинергические препараты, опиаты. Кроме того, внушительное количество пищевых продуктов, содержащих различные моноамины (тирамин) и их метаболические предшественники (тирозин, триптофан), должны быть исключены из диеты на время приема необратимых ИМАО и в течение 2 нед после окончания лечения - во избежание гипертонического криза (при сочетании с тирамином) и серотонинового синдрома (сочетание с триптофаном). Все это привело практически к отказу от применения необратимых неселективных ИМАО [21] и даже стало причиной разработки трансдермальных систем доставки ИМАО, позволяющих избежать ограничений в питании. В случае обратимых ИМАО ограничения диеты и совместного применения указанных лекарственных препаратов обычно бывают менее строгими и распространяются на время, пока вещество сохраняется в организме (не более суток). Обратимый ИМАО моклобемид был хорошо изучен как терапевтический агент при ГТР, ПР и СФ. В результате его эффективность поставлена под сомнение. По данным метаанализа 234 рандомизированных контролируемых исследований терапии СФ, ГТР и ПР, препарат не превзошел плацебо [22] и признан наименее эффективным средством лечения ТР [23]. Способность ТЦА ослаблять тревожные симптомы у пациентов с депрессией стала стимулом для изучения эффективности ТЦА при ТР. Получены доказательства более высокой эффективности имипрамина в дозах 90-135 мг/сут по сравнению с плацебо и БДТ у пациентов с ГТР [24, 25]. При ПР и агорафобии наиболее эффективным также оказался имипрамин, терапевтическое же действие мапротилина и дезипрамина не отличалось от плацебо [26]. Для купирования симптомов паники, фобической тревоги, депрессии, сопровождающих ПР и агорафобию, успешно применяют и другой представитель ТЦА - кломипрамин [27]. Всего 20 контролируемых клинических испытаний признали кломипрамин эффективным средством лечения обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР). Например, в двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных в 21 канадском медицинском центре и включивших 520 пациентов с ОКР, получены данные о бὁльшей эффективности 10-недельного курса кломипрамина по сравнению с плацебо [28]. Наряду с положительными анксиолитическим и антидепрессивным действием способность ТЦА воздействовать на мускариновые, гистаминовые и эпинефриновые рецепторы определяет наличие целого ряда неблагоприятных побочных эффектов: кардиотоксического, холинолитического, поведенческой токсичности, риска смерти при передозировке [8, 29]. В клинической практике нередко предпринимают попытки назначения пациентам с ТР атипичных антипсихотиков в низких дозировках. Противотревожное действие оланзапина, кветиапина и рисперидона в сравнении с плацебо, БДТ, прегабалином или антидепрессантами проанализировано на основе данных 11 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных лечению ГТР (9 исследований) и СФ (2 исследования). В 7 из них изучен кветиапин, в двух - оланзапин, в двух - рисперидон. Результатом оказалось отсутствие различий в эффективности оланзапина, рисперидона и плацебо. Более успешной стала монотерапия кветиапином при ГТР, однако эффект значительно уступал антидепрессантам [30]. Установлено, что препарат в дозе 150 мг/сут обеспечивал бὁльшую вероятность наступления клинического эффекта и ремиссии, чем при использовании плацебо при ординарных случаях ГТР [31]. Применение кветиапина в качестве интенсифицирующего терапию агента для устойчивых форм ГТР не было эффективным. Во всех проведенных исследованиях зарегистрированы синдром отмены и побочные эффекты в виде увеличения веса, экстрапирамидных симптомов, ограничивающих его рутинное использование. Новые терапевтические возможности открылись с появлением антидепрессантов третьего поколения - СИОЗС. В сравнительных исследованиях ТЦА и СИОЗС при лечении ГТР, ПР, СФ, ОКР установлена их эквивалентная эффективность. СИОЗС обнаружили более хорошую переносимость и безопасность, чем ТЦА или ИМАО, даже в случае их передозировки [32]. Baldwin D., Woods R. и Taylor D. [18] произвели метаанализ двойных слепых плацебо-контролируемых исследований и систематических обзоров (всего 27), посвященных терапии ГТР. Из группы СИОЗС изучению подлежали эсциталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин. Флуоксетин занял первое место по выраженности терапевтического ответа и становлению ремиссии (вероятность 62,9 и 60,6% соответственно), а сертралин лидировал по показателю переносимости (49,3%). Анализ базы данных Medline, Web of Science, Web of Knowledge [34] рандомизированных исследований, посвященных лечению ГТР и охвативших 37 333 пациента, определил эсциталопрам, пароксетин и сертралин как препараты первого выбора. Проведенный позднее систематизированный обзор рандомизированных контролируемых испытаний (всего 234), позволил экспертам рекомендовать эти же антидепрессанты для лечения более широкого круга ТР: ГТР, СФ, ПР с агорафобией и без [22]. Активное использование СИОЗС при ТР раскрыло не только положительные, но и некоторые отрицательные стороны. В части случаев СИОЗС оказались неэффективными, в том числе при повторном их назначении, или частично эффективными. Кроме того, СИОЗС не лишены ряда побочных эффектов: тошнота, сексуальная дисфункция, увеличение массы тела, аномальные кровотечения, усиление тревоги и риска суицидального поведения в начале лечения, которые могут быть проблематичными для некоторых пациентов [35, 36]. В процессе поиска эффективных и безопасных противотревожных средств фокусом изучения стали антидепрессанты класса селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН): венлафаксин, дулоксетин и милнаципран. Препараты СИОЗСН имеют различия в пропорциях сродства к серотонину и норадреналину. Сродство венлафаксина к серотонину в 30 раз превышает его сродство к норадреналину, для дулоксетина свойственна 10-кратная селективность для серотонина. У милнаципрана - сбалансированное (1:1) соотношение активности для ингибирования обратного захвата двух нейромедиаторов [37]. Результаты последних рандомизированных клинических испытаний и нейробиологических исследований подтвердили эффективность и хорошую переносимость препаратов из группы СИОЗСН у пациентов с ТР [38, 39]. Имея расширенный спектр фармакологического действия, сходный с ТЦА, СИОЗСН обладают очень малым аффинитетом к мускариновым, гистаминовым, альфа-адренергическим и холинергическим рецепторам, что делает их профиль переносимости благоприятным и относительно безопасным даже при передозировке [40]. Клиническая же эффективность антидепрессантов "двойного действия" не уступает препаратам СИОЗС [39, 41]. Среди антидепрессантов класса СИОЗСН выделяют венлафаксин. Наряду с мощным серотонинергическим и норадренергическим действием он способен оказывать влияние на дофаминергические синапсы в префронтальной коре, что может иметь определенное клиническое значение [41]. Венлафаксин продемонстрировал выраженную анксиолитическую активность в лечении различных ТР. Liebowitz M.R. и соавт. [44] в 10-недельном исследовании оценивали действие гибких доз венлафаксина ХР и плацебо у 323 пациентов, страдающих ПР с агорафобией и ПР в изолированном виде. На фоне приема венлафаксина ХР в среднесуточной дозе 125,6-194,1 мг, выявлен бóльший процент ответа на терапию на 4-й и 10-й неделе, более высокая скорость наступления ремиссии и уменьшение частоты панических атак относительно исходного уровня, в сравнении с плацебо. Результаты другого, аналогичного по дизайну исследования показали эффективность венлафаксина в суточных дозах 115- 163 мг в виде редукции панических атак, а также положительной динамики показателей качества жизни [43]. Оценить эффективность венлафаксина при ПР по сравнению с препаратами СИОЗС позволил совокупный анализ результатов 50 исследований (n = 5236). В порядке возрастания эффективности линейка препаратов выглядела следующим образом: циталопрам, сертралин, пароксетин, флуоксетин и венлафаксин [44]. В настоящее время венлафаксин рассматривают в качестве средства первой линии для пациентов с ПР из-за благоприятного соотношения результативности, побочных эффектов и противорецидивного потенциала [45]. Применение венлафаксина в дозах 75-225 мг/сут оказалось эффективным в лечении больных ГТР без сопутствующей депрессии. Количество респондеров среди пациентов, получавших венлафаксин, с 6-й по 28-ю неделю терапии составило 69% против плацебо - 42-46%. Самыми частыми нежелательными явлениями были тошнота и сухость во рту [46]. Заслуживают внимания и результаты анализа 5 мультицентровых рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний пролонгированного венлафаксина (венлафаксин ER, Effexor XR) у взрослых пациентов с ГТР. Всего обследовано 1839 пациентов амбулаторной и стационарной сети. Показано, что венлафаксин ER одинаково эффективен, безопасен и убедительно хорошо переносим как молодыми, так и пожилыми пациентами с ГТР [47]. По данным российских ученых, противотревожное действие венлафаксина (Велаксина) наступает уже в первые дни лечения и достигает максимума через 1-1,5 мес [48]. На основании полученных результатов сделаны выводы о долгосрочной эффективности венлафаксина в лечении амбулаторных больных с ГТР [49]. В литературе имеются также данные о положительных результатах лечения венлафаксином СФ. Так, при использовании препарата (в дозах 75-225 мг/день), в течение 12 нед 50% пациентов реагировали на лечение, против 34% - в группе плацебо [42, 50]. Значительное ослабление проявлений СФ, включая избегающее поведение, было достигнуто в результате применения венлафаксина у пациентов, которые прежде принимали СИОЗС и не дали клинический ответ на них. Исследование длилось 15 нед, при этом профиль переносимости венлафаксина был благоприятным. Частым побочным явлением были тошнота, головная боль и беспокойство, что не стало причиной отказа от лечения. Вместе с тем, по результатам метаанализа трех исследований эффективности венлафаксина, по сравнению с эсциталопрамом, флувоксамином, пароксетином и сертралином при СФ (n = 6500) и 15 подобных плацебо-контролируемых испытаний, существенных различий между препаратами обнаружено не было [44]. Отдельные работы свидетельствуют о положительном опыте применения венлафаксина при ОКР. В сравнительном 12-недельном слепом исследовании 26 пациентов с ОКР получали венлафаксин (225-350 мг /сут), 47 - кломипрамин (150-225 мг/сут). Оба препарата показали одинаковую эффективность, но отличались по переносимости. В группе пациентов, принимавших венлафаксин, зарегистрировано значительно меньше сообщений о побочных эффектах (61,5%), чем в группе больных, лечившихся кломипрамином (91,5%). Таким образом, при ОКР венлафаксин оказался сопоставим по эффективности с кломипрамином, но профиль его переносимости был более благоприятным [51]. Полученные данные позволяют отнести венлафаксин, как и препараты СИОЗС, к препаратам первого выбора при ТР. Дулоксетин - другой представитель антидепрессантов из группы СИОЗСН, активно используется в клинической практике для лечения депрессий, а также ослабления нейропатической боли различного генеза, скелетно-мышечной боли и симптомов раздраженного кишечника [52]. Исследования показали, что наряду с этими симптомами дулоксетин успешно устраняет и проявления тревоги, сопровождающие основное заболевание [16]. При изолированных формах ТР дулоксетин изучен в меньшей степени, чем венлафаксин. Всего с 2001 г. в Европе проведено 5 сравнительных плацебо-контролируемых исследований эффективности дулоксетина при ГТР и 2 исследования по сравнению эффективности дулоксетина и венлафаксина [45]. Результаты всех этих испытаний показали очевидную эффективность дулоксетина против плацебо и тиагабина [53]. В 4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях дулоксетин в дозе 60-120 мг/сут обнаружил идентичную клиническую эффективность, что и венлафаксин ХР в дозе 75-225 мг/сут, обеспечивая редукцию тревожной симптоматики (56 и 58%, соответственно) и сходный профиль переносимости у пациентов с ГТР [54]. В аналогичных дозах дулоксетин показал свою высокую анксиолотическую активность и в лечении ПР [45]. В литературе имеются отдельные исследования, оценивающие эффективность дулоксетина при ОКР. Положительный ответ через 12 нед терапии наблюдали у 58,3% пациентов. Побочные эффекты были довольно частыми и 40% субъектов по этой причине выбыли из исследования. Наиболее распространенными были тошнота (50% испытуемых), а затем усталость (41,2%), половая дисфункция (23,1%) и головная боль (11,1%) [52]. По данным совокупности сравнительных испытаний, дулоксетин проигрывает венлафаксину по показателям переносимости и качеству достигаемых ремиссий при ТР и не считается препаратом первого выбора [53]. Милнаципран используют преимущественно для лечения большой депрессии, и данные литературы относительно эффективности милнаципрана при ТР ограничиваются единичными сообщениями позитивного опыта применения препарата при ПР [55]. Недавно на фармакологическом рынке появился антидепрессант с принципиально иными свойствами - агомелатин, селективный агонист мелатониновых MT1/MT2 и серотониновых 5-HT2c рецепторов. Пока эффективность препарата оценивали только при ГТР в 3 рандомизированных контролируемых исследованиях. Все результаты свидетельствовали о превосходящем плацебо антитревожном эффекте агомелатина, в том числе у пациентов с тяжелыми проявлениями тревоги. Агомелатин показал удовлетворительную переносимость и противорецидивный потенциал при длительном применении. В сравнении с эсциталопрамом агомелатин обеспечивал сопоставимую редукцию психических и соматических симптомов тревоги, но был более эффективным в отношении инсомнических нарушений. Наиболее общими побочными явлениями были тошнота и головокружение, которые, однако, не ассоциировались с риском отмены препарата, как это наблюдается при терапии СИОЗС или СИОЗСН [56]. Полученные данные носят предварительный характер, однако уже очевидно, что агомелатин стал перспективным агентом для изучения его терапевтических и адъювантных возможностей при различных ТР. Заключение Таким образом, СИОЗС и СИОЗСН признаны препаратами первого выбора при лечении большинства ТР. Другие антидепрессанты, такие как ТЦА, ИМАО служат средствами второго или третьего выбора из-за нежелательных побочных эффектов. Антиконвульсанты, атипичные антипсихотики могут играть адъюнктивную роль в терапии резистентных случаев. Бензодиазепины повышают эффективность лечения ПР, ГТР.

About the authors

I. V Shcherbakova

The A.E. Evdokimov Moscow state medical stomatological university

127473, Moscow, Russian Federation

V. Yu Krylatykh

The center of mental health «Alyans»

117437, Moscow, Russian Federation

Leonid M. Bardenshteyn

The A.E. Evdokimov Moscow state medical stomatological university

Email: barden@mail.ru
doctor of medical sciences, professor, head of the chair of psychiatry and narcology the A.E. Evdokimov Moscow state medical stomatological university, 127473, Moscow, Russian Federation 127473, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files