THE PROBLEMS OF ANGIOGENESIS IN THE EYE OF PREMATURE CHILD

Full Text

Ретинопатия недоношенных (РН) является одной из важных проблем современной офтальмологии, приводящих к слепоте или слабовидению у большого числа детей и взрослых. У недоношенных детей с массой тела при рождении менее 1000 г РН развивается в 68-70%, и в 75-90% при массе тела менее 750 г. Сегодня её называют «трагедией на всю жизнь» или «всеобщей проблемой медицины». Несмотря на успехи детской офтальмологии каждый 4-5-й ребёнок с РН имеет низкое зрение или слепоту. Более того, часть пациентов к 25-35 годам также теряют зрение от последствий РН в виде высокой миопии, дистрофических изменений сетчатки, сужений полей зрения, отслойки сетчатки. Эти осложнения показывают, что, несмотря на значительные успехи в лечении активных форм ретинопатии, ещё остаются большие претензии к фундаментальным исследованиям патогенеза, к методам диагностики и лечения. Несмотря на активные исследования, посвящённые изучению патогенеза РН, проблема так и не решена и в первой доклинической фазе РН ребенок предоставлен сам себе, а врачи лишь осматривают его, выжидая появление РН. Пассивность врачей в этот период обусловлена тем, что знания ещё не позволяют эффективно корригировать патогенез РН. Между тем в глазу ребёнка происходит острая проблема кислородного обеспечения сетчатки: 2/3 ее гибнет от гипоксии, а 1/3 от гипероксии. Исследования нашей кафедры, проведённые под моим руководством, позволяют говорить об этом уверенно. Целью исследования являлось изучение патогенеза первой доклинической стадии РН детей. Дизайн исследования: нерандомизированное, клиническое (in vivo), проспективное, моноцентровое. Критериями эффективности лечения являлись: 1) нормальный ангиогенез в бессосудистой части сетчатки, 2) отсутствие патологического ангиогенеза, транссудации, геморрагий, отслойки сетчатки. Материал и методы В нашей клинике с 1978 г. изучаются проблемы гипоксии тканей, ауторегуляции сосудов глаза, которые легли в основу этой публикации [1-4]. Г.В. Николаевой обследовано 642 недоношенных ребенка [5-8]. Гестационный возраст на момент рождения был до 30 нед, масса до 1500 г (ОНМТ - очень низкая масса тела). Офтальмологический мониторинг проводился с 28-30-й недели постконцептуального гестационного возраста (ПКВ).Исследование включало: непрямую офтальмоскопию; цифровую ретиноскопию на широкопольной ретинальной педиатрической камере; калиброметрию сосудов сетчатки. Исследовано на газоанализаторе Radiometer ABL800 FLEX парциальное давление кислорода (рО2) и углекислого газа (рСО2) в капиллярной крови (нормальные уровни рО2 40-60 мм рт. ст., рСО2 35-45 мм рт. ст. Проведены допплерографические исследования кровотока в сосудах ЦНС и в глазной артерии у 28 детей (56 глаз). Впервые в офтальмологии нами (Ахманицкая Л.И.) произведено прижизненное исследование биохимического состава стекловидного тела у 74 детей с РН и животных (у 45 крольчат породы шиншила) [9, 10]. Е.Е. Сидоренко проведено лечение интравитреальным введением ингибиторов VEGF более чем 300 недоношенным детям [11]. Все положения Хельсинкской декларации были соблюдены. Эти исследования и последние достижения офтальмологии [12, 13] позволили мне проследить патогенез первой доклинической фазы РН. Результаты Наши исследования показали, что 1 фаза РН обусловлена неадекватной реакцией незрелых механизмов ауторегуляции кровотока, которые должны обеспечивать стабильный уровень кислорода в тканях. Установлено, что чем меньше гестационный возраст ребенка, тем менее совершены механизмы ауторегуляции гемодинамики. Извращённая реакция ауторегуляции приводит к выраженному ангиоспазму, увеличивая зону гипоксии, приводящую к патологическому ангиогенезу. Нами отмечено, что у детей с РН артериоспазм сетчатки в доклиническом периоде выявлялся в 82% случаев. У детей без РН спастическое состояние артерий сетчатки отмечено только в 40% случаев. Прослежена связь состояния сосудов сетчатки с длительностью проведения дополнительной оксигенации. Так, у детей, находящихся на искусственной вентиляциилёгких (ИВЛ) более 20 дней, артериоспазм сетчатки выявлялся в 100% случаев. При проведении оксигенотерапии методом ИВЛ от 10 до 20 дней артериоспазм сетчатки был отмечен в 69,5% случаев. При длительности ИВЛ от 5 до 10 дней артериоспазм зарегистрирован в 45,8% случаев. Таким образом, отмечено явное ухудшение гемодинамики в сосудистом участке сетчатки после кислородовспоможения. Выявлено, что у детей с ранним гестационным сроком (24-26 нед), артериоспазм сетчатки отмечен в 100% случаев. У более зрелых детей, рождённых на 29-30-й неделе гестации, артериоспазм выявлялся только в 40% случаев. Степень ангиоспазма была тем выше, чем меньше был гестационый возраст ребёнка, сопровождающийся незрелыми механизмами ауторегуляция сосудов,. Для исключения влияния возраста на размер сосудов мы исследовали их изменения в сравнении с ростом дика зрительного нерва (отношение диаметра сосудов к диаметру диска зрительного нерва). По мере взросления ребёнка и созревания механизмов ауторегуляции ангиоспазм уменьшался. У детей, рождённых на 25-26-й неделе гестационного возраста, артерии были меньше (0,026 ± 0,004) по сравнению с таковыми у детей, рождённых на 27-28-й неделе (035 ± 0,006), р = 0,02. К 29-30-й неделе, когда созревание системы ауторегулции сосудов достигает нормы, отмечается адекватная её реакция на кислород и исчезает ангиоспазм (0,044 ± 0,005), р = 0,004 [5-8]. Таким образом, исследования показали, что ауторегуляция в области глазного дна, имеющей сосуды, незрелая и их реакция на кислород неадекватная. В группе детей, у которых в последующем развилась РН, выраженная спастическая реакция артерий отмечалась даже на фоне сниженных значений парциального давления кислорода капиллярной крови (менее 40 мм рт. ст.). Но ауторегуляция постепенно зреет к сроку рождения доношенного ребенка и по нашим данным уже к 30-й неделе гестационного возраста механизмы сохранения гомеостазиса (ауторегуляция сосудов) адекватно реагируют на кислород и ангиоспазм, выступающий как защита тканей от кислорода, и вызванное им нарушение гемодинамики исчезают (циркуляторные расстройства). Для развития РН важен не столько ангиоспазм, сколько степень его выраженности, т.е. степень нарушения гемодинамики. Степень артериоспазма сетчатки соотносится с вероятностью развития РН. Нами установлен критический допплерографический показатель индекса резистентности в глазной и передней мозговой артериях, он выше 0,8, что является предвестником развития РН и патологического ангиогенеза. Впервые нами показано, что стекловидное тело является резервуаром для кислорода и агрессивной средой для сетчатки в условиях гипероксигенации организма. Установлено, что при неадекватных параметрах оксигенации на ранних этапах выхаживания недоношенных детей в стекловидном теле резко повышается содержание кислорода и остаётся высоким ещё в течение нескольких часов после отмены оксигенотерапии. После прекращения оксигенации кислород стекловидного тела продолжает отрицательно воздействовать на сетчатку в течение 3-6 ч. Неадекватная работа ауторегуляции у недоношенных детей, незрелость гипероксического драйва, недостаточная работа гиперкапнического драйва (снижающая ангиоспастический эффект кислорода) приводят к превалированию ангиоспазма у недоношенных детей. Учитывая неустойчивую работу лёгких, сердца, ферментных систем, неадекватная ауторегуляция усугубляет гипоксию тканей глаза. Нами установлено, что чем меньше гестационный возраст ребенка, тем менее совершенны эти драйвы, тем более выражены ангиоспазм и ухудшение гемодинамики, тем больше угроза развития РН. При этом необходимо учитывать агрессивную роль стекловидного тела. В таких сложных условиях развивается ангиогенез в сетчатке недоношенного ребенка. Обсуждение Недоношенный ребенок рождается не готовым к жизни в атмосфере воздуха, и окружающая среда является для него агрессивной. Он попадает в условия относительной гипероксии по сравнению с внутриматочной средой, степень которой возрастает в результате кислородотерапии, применяющейся при выхаживании недоношенных детей. Кислород крайне необходим для жизни, но повышение или снижение его уровня в крови и тканях может быть причиной патологии вплоть до гибели. Постоянство кислорода очень важно для жизни человека и животных. В организме есть две системы, направленные против гипероксии и гипоксии. Их баланс обеспечивает гомеостазис живого организма, в том числе и тканей глаза. К сожалению, в глазу недоношенного ребенка уникальная, трагическая обстановка - есть «две сетчатки» с двумя противоположными проблемами: одна гибнет от гипероксии, другая - от гипоксии. Два процесса протекают в глазу недоношенного ребенка одновременно, стимулируя одновременно две системы сохранения гомеостазиса с противоположным действием. Доминирование одной из них направляет ангиогенез по разным направлениям. При преждевременном рождении ребёнка васкуляризация сетчатки не завершена и аваскулярная зона может занимать до 65% [14]. В 70% случаев васкуляризация сетчатки завешается успешно. Нормальный путь ангиогенеза, по нашему мнению, протекает если гипоксия в аваскулярной сетчатки занимает доминирующее место в глазу и начинает стимулировать систему борьбы с циркуляторной гипоксией. Это приводит к возрастанию гипоксиндуцированного фактора (HIF-1а, 1в), который стимулирует выработку VEGFххх, инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1) и плацентарного фактора - происходит блокировка трансаминазы и деполиризация стенки сосудов, повышение активности эндотелиальных клеток, образование новых сосудов. При достаточной плотности сосудов, когда парциальное напряжение кислорода в клетках достигает нормы, вырабатывается VEGFxxxb, который тормозит ангиогенез. Патологический ангиогенез, как показали наши исследования, вызывает сосудистая часть сетчатки, где незрелая ауторегуляция сосудов неадекватно жёстко борется с кислородом, приводя к выраженному ангиоспазму, циркуляторным расстройствам, запустеванию сосудов, задерживая ангиогенез в бессосудистой сетчатке, которая гибнет от циркуляторной гипоксии. В 1 фазу РН кислород (гипер- и/или даже нормооксия) воздействует на сетчатку с сосудами и стимулирует систему, борющуюся с гипероксигенацией. Это приводит при наличии незрелой ауторегуляция этих сосудов (она созревает к 30-й неделе постконцептуального возраста) к выраженному неадекватному ангиоспазму вплоть до ишемических инфарктов, запустевает часть сосудов. Задерживается ангиогегенез, и циркуляторная гипоксия становится тотальной и в сосудистой и бессосудистой сетчатке, расширяется зона гипоксии, и с большой задержкой начинают накапливаться гипоксиндуцированные факторы HIF1, 2, 3. При РН задыхается большая часть сетчатки, а гипероксигенация в маленьком отрезке глаза с сосудами разрушает гипоксиндуцированный фактор (альфа HIF1, чрезвычайно неустойчивый к кислороду, и в аэробных условиях происходит его деградация), что задерживает запуск системы нормального ангиогенеза. Затягивается физиологический восстановительный ангиогенез до тех пор, пока проблема не достигает огромного кризисного прорыва, ведущего к мощному выбросу VEGF. Работы Л.А. Катаргиной, Н.А. Осиповой [12, 13] показали, что в период гипероксии отмечен очень низкий уровень сосудистого эндотелиального фактора, запускающего ангиогенез. Практически только через месяц (доклинический период) его уровень достигает критического уровня и происходит включение неадекватного и патологического ангиогенеза, который не останавливается по достижении нормы кислородного снабжения тканей. Продолжается избыточный ангиогенез, стимулируемый VEGFxxx, и не тормозится ферментом VEGFхххб. Ангиогенез начинается с запозданием, и к этому времени происходит разрастание веретенообразных и мезенхимальных клеток сетчатки в виде вала, который направляет новообразованные сосуды по патологическому пути - в стекловидное тело. В случае прогрессирования РН наблюдается прорастание новообразованных сосудов в стекловидное тело (интравитреальная неоваскуляризация), что при отсутствии адекватного и своевременного лечения либо при агрессивном течении РН является причиной развития отслойки сетчатки и необратимого нарушения зрительных функций, вплоть до слепоты [15-17]. И здесь возникает третья проблема первой фазы РН - кислородная агрессия стекловидного тела на сетчатку, установленная нами, стимулирующая работу системы борьбы с гипероксией. Ангиогенез при РН (Сидоренко Е.И. 2016-2017 гг.) I. Доклиническая фаза - гипероксия, неадекватная работа системы защиты от гипероксигенации. ◆Гипероксигенация ◆Разрушение НIF - задержка ангиогенеза ◆Незрелая ауторегуляця сосудов сетчатки ◆Выраженный ангиоспазм - циркуляторные расстройства ◆Усугубление циркуляторной гипоксии - формирование вала из веретенообразных и мезенхимальных клеток в сетчатке. ◆Агрессивная роль кислорода стекловидного тела. II. Вторая фаза - вазопролиферации. Гипоксия - работа системы борьбы с циркуляторной гипоксией. 1. Нарастание количества HIF1, 2, 3 2. Стимуляция выработки VEGF, IGF 3. Взаимодействие между VEGF и рецептором эндотелия активирует остаток тирозина, находящегося в интрацитоплазматической части рецептора и запускает различные сигнальные каскады в эндотелиальных клетках, такие как пролиферация, миграция и увеличение сосудистой проницаемости. 4. Образование новых сосудов из уже существующих является сложным многоклеточным феноменом, включающим пролиферацию капиллярных эндотелиальных клеток, инвазию их в сосудистый матрикс и образование капиллярных трубок. 5. В случае прогрессирования РН наблюдается прорастание новообразованных сосудов в стекловидное тело (интравитреальная неоваскуляризация), что при отсутствии адекватного и своевременного лечения либо при агрессивном течении РН является причиной развития отслойки сетчатки и необратимого нарушения зрительных функций, вплоть до слепоты. Таким образом, глаз недоношенного ребёнка разрывается двумя противоположными процессами: аваскулярная зона требует кислорода, другая страдает и борется с гипероксигенацией и сдерживает оксигенацию тканей всей сетчатки, усугубляя гипоксию бессосудистой сетчатки. Если побеждает система борьбы с циркуляторной гипоксией, то в 70-80% случаев завершается нормальный ангиогенез. Если доминирует система борьбы с кислородом, в силу недоразвития ауторегуляции, неоваскуляризация задерживается, прорывается выстрелом и принимает патологическое течение. Превалирование системы борьбы с гипероксигенацией приводит к подавлению системы борьбы с циркуляторной гипоксией, задержке выработки VEGF и начала ангиогенеза, расширению зоны гипоксической сетчатки. Не исключено, что в это время разрастание веретенообразных и мезенхимальных клеток создаёт вал, препятствующий нормальному росту сосудов и способствующий переходу их в стекловидное тело. В заключение хочется отметить, что большинство исследований патогенеза посвящено острой 2-й фазе РН, хотя вся проблема закладывается в доклиническом периоде, которому мы уделяем большое внимание. В этот критический период, который занимает почти месяц, никто не помогает ребенку и даже вынуждены, спасая жизнь ребёнку, вредить кислородовспоможением. Нам думается, что понимание механизма патологического развития РН поможет разрабатывать пути коррекции этих проблем. Благодарность выражаю своим сотрудникам: доцентам кафедры Г.В. Николаевой, Е.Е. Сидоренко, ассистенту кафедры Л.И. Амханицкой.

About the authors

E. I Sidorenko

«The N.I. Pirogov Russian National Research Medical University» of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: sidorenkoei@mail.ru
117997, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files