DIGOXINE IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE: PRO AND CONTRA

Abstract

Review of Russian and foreing clinical guidelines in aspect of digoxine use in chronic heart failure. Main clinical trials in this area are briefly discussed. Key questions of practical digoxine use at various categories of chronic heart failure patients are covered.

Full Text

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является широко распространённым заболеванием, определяющим значительную долю смертности и инвалидизации пациентов и требующим больших затрат на лечение. Это объясняет высокую актуальность и большое количество клинических исследований в этой области, данные которых в дальнейшем служат основой для создания клинических рекомендаций. Наибольшее количество клинических исследований проведено у пациентов с ХСН с низкой (или сниженной) фракцией выброса левого желудочка (ХСНнФВЛЖ), поэтому именно для данной категории больных практические алгоритмы, представленные в отечественных [1], европейских [2] и американских [3] рекомендациях, имеют наибольшую доказательную базу. Одним из компонентов фармакотерапии ХСН являются сердечные гликозиды (СГ), позиция которых за два века их применения значительно изменилась в связи с накоплением доказательных данных и появлением новых лекарственных групп. Однако, несмотря на высокую эффективность и безопасность, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), бета-блокаторы (ББ) и антагонисты минералкортикоидных рецепторов (АМКР) не решили всех проблем, что не позволило полностью отказаться от СГ. Воздействие СГ на сердечно-сосудистую систему не ограничивается положительным инотропным (при использовании в высоких дозах, >0,375 мг/сут дигоксина) эффектом и отрицательным хронотропным. Токсичность высоких доз СГ привела к тому, что в настоящее время дигоксин в основном используется в дозах 0,25 мг/сут (для больных с массой тела >85 кг до 0,375 мг/сут; при массе тела <65 кг или нарушении почечной функции или у больных старше 70 лет - до 0,125 мг/сут). При этом дигоксин даёт слабый положительный инотропный эффект и действует преимущественно как нейрогуморальный модулятор, не стимулируя нарушения ритма [4, 5]. Применение других препаратов из группы СГ не получило достаточного обоснования и крайне ограниченно. Положительное влияние дигоксина на симптоматику, качество жизни и переносимость физической нагрузки у больных с умеренной и тяжёлой ХСН было продемонстрировано в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях. В них преимущества дигоксина не зависели от ритма (синусовый или фибрилляция предсердий - ФП), причины ХСН (ишемическая или неишемическая) и сопутствующей терапии (на фоне ИАПФ или нет). К сожалению, количество рандомизированных клинических исследований, в которых изучались прогностические эффекты дигоксина (т.е. с жёсткими конечными точками), довольно ограниченно, в связи с чем существующие рекомендации имеют невысокий уровень доказательности (см. таблицу). Дигоксин при ХСНнФВЛЖ и синусовом ритме Единственное плацебо-контролируемое исследование дигоксина при ХСНнФВЛЖ у больных с синусовым ритмом, DIG, продемонстрировало, что, несмотря на отсутствие влияния на смертность, дигоксин статистически значимо снижает относительный риск госпитализаций на 30%, в том числе в связи с декомпенсацией ХСН [6].При ретроспективной оценке данных исследования DIG оказалось, что особенно эффективным применение дигоксина было у пациентов с выраженной ХСН III-IV ФК, ФВЛЖ<25% и кардиомегалией (кардиоторакальный индекс > 55%) [7]. Кроме того, показана принципиальная важность мониторинга концентрации дигоксина в плазме (КДП): у больных с КДП<0,9 нг/мл) риск смерти был ниже на 6%, а риск декомпенсации ХСН -на 30%, чем в группе плацебо. У больных с КДП 0,9-1,1 нг/мл не было показано статистически значимого влияния на прогноз, а её повышение >1,1 нг/мл увеличивало риск смерти на 11,8% [8]. Более 94% больных, участвовавших в исследовании DIG, получали ИАПФ. К сожалению, исследования эффектов дигоксина на фоне использования ББ при ХСН не проводились. Больные с ФВЛЖ>45% старше 64 лет (n=631) были включены в дополнительную ветвь исследования DIG, в котором статистически значимого улучшения прогноза с помощью дигоксина не показано, что делает его применение при ХСН с сохранной ФВЛЖ малообоснованным [9]. Дигоксин при ХСНнФВЛЖ и фибрилляции предсердий Рандомизированных контролируемых исследований дигоксина у больных с ХСН и ФП не проводилось. Результаты некоторых исследований заставляют опасаться потенциального повышения риска смерти и госпитализаций в связи с ХСН у больных с ФП, получающих дигоксин [10, 11]. Однако имеющиеся данные противоречивы. В частности, один из мета-анализов, объединивших несколько нерандомизированных исследований, продемонстрировал, что дигоксин не увеличивает смертность больных с ХСН и ФП [12]. Более того, в проспективном исследовании, проведённом у 268 больных, госпитализированных в связи с декомпенсацией ХСН, было показано, что за 3,3 года наблюдения риск смерти у пациентов с ФП был статистически значимо ниже при применении дигоксина (18,6 и 46,6% у больных, не получавших дигоксин, p=0,048). У больных с синусовым ритмом влияния дигоксина на смертность не обнаружено [13]. У больных с декомпенсацией ХСН и тахисистолией вследствие ФП на первый план выходит не положительное инотропное действие дигоксина, а вызываемое им за счёт замедления атриовентрикулярного проведения (отрицательный дромотропный эффект) и парасимпатической активации урежение частоты желудочкового ответа. При этом увеличение продолжительности диастолы повышает количество гемодинамически эффективных сокращений, уменьшает дефицит пульса, что делает ритм более регулярным [14-18]. Это определяет преимущество дигоксина перед ББ, в меньшей степени влияющих на атриовентрикулярную проводимость, у подобных больных. Возможно, этим объясняются результаты метаанализа, в котором не удалось показать положительное влияние ББ на прогноз больных с ХСНнФВЛЖ и ФП [19]. Ретроспективный анализ данных исследования AFFIRM, в котором дигоксин применяли для лечения пациентов с ФП (необязательно с ХСН), также не выявил его статистически значимого влияния на прогноз [20]. В европейских рекомендациях оговаривается, что оптимальная частота желудочкового ответа у больных с ХСН и ФП не определена, однако имеются данные о том, что её жёсткое поддержание на том же уровне, что у больных с синусовым ритмом, может быть опасным [2]. Обычно рекомендованные значения составляют 60-70 в 1 мин в покое, однако результаты одного исследования свидетельствуют о том, что приемлемой может считаться частота желудочкового ответа вплоть до 110 в 1 мин [21]. Эта позиция нуждается в дальнейшем изучении. Тактика применения дигоксина и мониторинг Интоксикация и желудочковые нарушения ритма чаще возникают у женщин, чем у мужчин, в связи с чем у женщин обычно применяются меньшие дозы [15]. В рекомендациях американских экспертов отмечается, что дигоксин рассматривается как дополнительная возможность для больных, у которых, несмотря на оптимальную медикаментозную терапию, сохраняются симптомы ХСН; или в качестве начальной терапии, до развития эффектов ИАПФ, ББ и АМКР, для коррекции симптоматики. Если больной получает дигоксин, но не ИАПФ или ББ, дигоксин не отменяют, при этом начинают лечение основными препаратами. Контроль над частотой желудочкового ответа (особенно при физической нагрузке) у больных с ХСН и ФП более эффективен при добавлении к дигоксину ББ. Дигоксин не назначают больным с выраженной синоатриальной или атриовентрикулярной блокадой, если не установлен электрокардиостимулятор. Требуется особая осторожность при одновременном назначении дигоксина с другими препаратами, угнетающими функцию синусового или АВ-узла (амиодарон, ББ). При лечении ХСН нагрузочные дозы дигоксина не применяются [3]. Обычно используются дозы дигоксина, позволяющие поддерживать его КДП на уровне 0,5-0,9 нг/мг, хотя проспективных исследований, поддерживающих эту позицию, нет. Ретроспективные данные свидетельствуют о том, что улучшения прогноза и клинической картины при превышении этих значений не происходит. Манифестация гликозидной интоксикации обычно происходит при превышении КДП>2 нг/мл [8, 15], однако может возникнуть и при более низких значениях КДП, особенно при сопутствующей гипокалиемии, гипомагниемии или гипотиреозе. Повышение КДП и вероятности интоксикации происходит при одновременном использовании с дигоксином кларитромицина, эритромицина, итраконазола, циклоспорина, пропаценона, верапамила, хинидина и дронедарона. При использовании этих препаратов необходимо уменьшение дозы дигоксина. Как показывают недавние исследования, определение КДП целесообразно при достижении стабильного состояния пациента, поскольку забор крови у декомпенсированного больного с постоянно изменяющейся схемой фармакотерапии может приводить к неправильному измерению, что снижает безопасность лечения [22]. Одним из побочных эффектов дигоксина может стать анемия, что требует соответствующего контроля. В недавнем ретроспективном исследовании дигоксин, в отличие от других изученных лекарств, был статистически значимо связан с развитием анемии. Это объясняется тем, что прямо или косвенно дигоксин взаимодействует более чем с 800 генами человека, в том числе и со связанными с транспортом железа [23]. Таким образом, дигоксин, не являясь средством первого ряда в лечении ХСНнФВЛЖ, остаётся средством, уменьшающим выраженность симптоматики и улучшающим течение заболевания. Дигоксин должен применяться с осторожностью, оптимальным является контроль его концентрации в крови. При применении дигоксина у больного, принимающего амиодарон, антагонисты кальция, антиаритмические препараты и другие, должно учитываться его взаимодействие с ними.