REGULATORY ADAPTIVE STATUS IN DETERMING THE EFFECTIVENESS OF ZOFENOPRIL AND LISINOPRIL IN PATIENTS WITH CHRONIC HEART FAILURE WITH PRESERVED LEFT VENTRICULAR EJECTION FRACTION

Full Text

Актуальность Традиционно хроническая сердечная недостаточность (ХСН) и степень ее тяжести ассоциируются со снижением систолической функции левого желудочка (ЛЖ). Однако у части пациентов признаки недостаточности кровообращения проявляются и при незначительно измененных и нормальных показателях фракции выброса (ФВ) ЛЖ. Одной из основных причин ХСН c сохраненной фракцией выброса (ХСНсФВ) ЛЖ является гипертоническая болезнь (ГБ). Патогенез ХСНсФВ ЛЖ включает рост конечно-диастолического давления и нарушение податливости миокарда ЛЖ и застой крови в малом круге кровообращения, которые впоследствии приводят к появлению клиники сердечной недостаточности (одышка, отеки, ортопноэ). Эта форма сердечной недостаточности встречается у 20-30% больных с признаками сердечной декомпенсации [1, 2]. Эхокардиография с оценкой диастолической функции ЛЖ при тканевой и импульсноволновой допплерографии и исследование мозгового натрийуретического пептида (Brain natriuretic peptide, BNP) являются основными методами диагностики ХСНсФВ ЛЖ в настоящее время [3, 4]. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) доказали высокую эффективность в терапии ХСН [5, 6]. Внутригрупповая химическая неоднородность ингибиторов АПФ, вероятно, может обуславливать разнонаправленное действие на функциональное состояние организма. Результативность терапии ХСНсФВ ЛЖ должна оцениваться с учетом позитивного воздействия не только на органы-мишени, но и в целом на - его регуляторно-адаптивный статус (РАС). Оценить объективно и количественно РАС позволяет проба сердечно-дыхательного синхронизма (СДС), которая учитывает взаимодействие двух важнейших функций вегетативного обеспечения - сердечной и дыхательной. Ранее уже изучена зависимость РАС человека от пола и возраста, типологических особенностей личности, уровня тревожности. Динамика показателей РАС также исследована в различных сферах медицины [7]. Ранее не изучалось влияние ингибиторов АПФ на РАС пациентов с ХСНсФВ ЛЖ. Вместе с тем, выбор оптимальных ингибиторов АПФ, положительно действующих на органы-мишени и не ухудшающих функциональное состояние пациентов с ХСНсФВ ЛЖ, представляется актуальным. Цель исследования - сравнить эффективность применения зофеноприла и лизиноприла у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и сохраненной фракцией выброса левого желудочка на фоне гипертонической болезни, учитывая их влияние на регуляторно-адаптивный статус. Материал и методы В исследование включено 69 пациентов, рандомизированных (методом случайной выборки) в две группы. В первой группе (n=35) назначался зофеноприл (зокардис фирмы «Berlin-Chemie/Менарини», Германия), во второй группе (n=34) лизиноприл (диротон фирмы «Gedeon Richter», Венгрия). Начальные дозы зофеноприла составляли 15 мг/сут в 2 приема, лизиноприла - 5 мг/сут в 2 приема. Дозы титровались с интервалом 2-4 недели до 60 мг/сут и 40 мг/сут соответственно с учетом субъективной переносимости и показателей гемодинамики. В составе комбинированной терапии применялись небиволол (небилет фирмы «Berlin-Chemie/Менарини», Германия), а при наличии показаний аторвастатин (липримар фирмы «Pfizer», США), ацетилсалициловая кислота в кишечно-растворимой оболочке (тромбо АСС фирмы «Lannacher», Австрия) (табл. 1). Критерии включения: пациенты в возрасте от 40 до 70 лет с ХСН I-II функционального класса (ФК) по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца на фоне ГБ III стадии с сохраненной систолической функцией ЛЖ (ФВ ЛЖ ≥ 50%), которые в течение предшествующих 10 дней по независимым от исследователя причинам не принимали ни один из препаратов тестируемых групп и дали письменное согласие на участие в исследовании после ознакомления с его протоколом. Критерии исключения: острые церебральные и коронарные события в ближайшие 12 месяцев, ХСН III-IV ФК, любые формы стенокардии, артериальная гипертония 3 степени, синоатриальные и атриовентрикулярные блокады, кардио- и нейрохирургические вмешательства, дыхательная, почечная и печеночная недостаточность, злокачественные новообразования, аутоиммунные заболевания в фазе обострения, декомпенсированные эндокринные расстройства и электролитные нарушения, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, алкогольная и наркотическая зависимость, беременные и родильницы в период лактации. Исследование одобрено этическим комитетом федерального государственного бюджетного образовательного учреждения высшего образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 40 от 12.02.2016 г.). Исходно и через 6 месяцев фармакотерапии выполнялись: - оценка РАС на аппарате ВНС МИКРО (Россия) с применением пробы СДС и расчетом индекса РАС по формуле диапазон синхронизации (ДС) / длительность развития СДС на минимальной границе ДС × 100 = индекс РАС. При этом высокими считаются значения индекса РАС 100 и более, хорошими - 99-50, удовлетворительными - 49-25, низкими - 24-10, неудовлетворительными - менее 10. ВНС МИКРО позволяет одновременно регистрировать электрокардиограмму (ЭКГ), пневмограмму и отметки подачи комбинированного сигнала (зрительного и звукового). Исходно определяют показатели ЭКГ и пневмограммы в покое, затем испытуемому предлагается дышать в такт сигналу. Частота сигналов задается автоматически. В процессе исследования выполняется серия проб, продолжительностью 20-60 секунд, с 5% ростом частоты сигналов в последующей пробе до тех пор, пока регистрируется развитие синхронизма между интервалами R-R ЭКГ, идентичными элементами пневмограммы и отметками подачи комбинированного сигнала [8]; - эхокардиография в В- и М-режимах, с оценкой диастолической функции ЛЖ при импульсноволновой и тканевой допплерографии, на ультразвуковом аппарате TOSHIBA NEMIO XG (Япония) датчиком с частотой колебаний 3,5 МГц для определения функционального и структурного состояния сердца; - тредмил-тест на аппарате ST-1212 Dixion (Корея), с целью выявления скрытой коронарной недостаточности и оценки толерантности к физической нагрузке; - тест с шестиминутной ходьбой (ТШМХ) для верификации ХСН, определения ФК; - определение уровня N-концевого предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови на аппарате СOBAS E (Швейцария) для верификации ХСН, оценки ее выраженности и контроля эффективности фармакотерапии; - холтеровское мониторирование (ХМ) ЭКГ и суточное мониторирование артериального давления (СМ АД) на аппарате MEDITECH CARD(X)PLORE (Венгрия) для определения суточного профиля АД, выявления нарушений ритма сердца, контроля результативности терапии; - оценка качества жизни (КЖ) с применением Миннесотского опросника (MLHFQ) для пациентов с ХСН с целью контроля субъективного восприятия качества жизни и эффективности терапии. Статистическая обработка проводилась методами вариационной статистики с расчетом средней арифметической (М), стандартного отклонения средней арифметической (SD) и t-критерия Стьюдента после оценки выборки по критерию Колмогорова-Смирнова. Различия считались статистически значимыми при p<0,05. Анализировались данные пациентов, полностью выполнивших протокол исследования. Результаты По данным пробы СДС на фоне комбинированной терапии с применением зофеноприла увеличивались ДС (на 30,6%) и индекс РАС (на 41%). В результате терапии с применением лизиноприла увеличивались ДС (на 23,1%) и индекс РАС (на 35,4%). На фоне двух исследуемых схем терапии длительность развития СДС на минимальной границе ДС существенно не изменялась. Полученные результаты демонстрируют более выраженное повышение РАС на фоне терапии с применением зофеноприлом, в сравнении с терапией, включавшей лизиноприл (табл. 2). По данным эхокардиографии на фоне терапии с применением зофеноприла увеличивались пиковая скорость трансмитрального диастолического потока Е (VЕ) (на 11,8%), отношение VЕ к пиковой скорости трансмитрального диастолического потока А (VА) (VЕ/VА) (на 25%), пиковая скорость подъема основания левого желудочка в раннюю диастолу (Ve´) (на 77,1%); уменьшались толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) (на 5,9%), передне-задний диаметр левого предсердия (ЛП) (на 1,9%), отношение VЕ к Ve´ (VЕ/Ve´) (на 37,8%); значимо не изменялась VА. В результате терапии, включавшей лизиноприл увеличивались VЕ (на 9,2%), VЕ/VА (на 11,1%), Ve´ (на 61,5%), уменьшались толщина МЖП (на 11,2%), VЕ/Ve´ (на 39,4%), передне-задний размер ЛП (на 3,6%); значимо не изменялась VА. Следовательно, в обеих группах наблюдается сопоставимый регресс сердечного ремоделирования (табл. 3). По результатам тредмил-теста на фоне комбинированной терапии с применением зофеноприла повышалась максимальная нагрузка на 62,3%, снижалось двойное произведение на 12%, при терапии с применением лизиноприла повышалась максимальная нагрузка на 51,8%, снижалось двойное произведение на 13,3%. Дистанция ТШМХ увеличивалась в результате терапии с применением зофеноприла на 25,8%, при терапии включавшей лизиноприл - на 18,2%. Содержание NT-proBNР в плазме крови снижалось на фоне терапии зофеноприлом на 39,4%, а на фоне терапии лизиноприлом - на 38,1%. Показатель MLHFQ снижался при терапии с применением зофеноприла на 66,2%, а при терапии с применением лизиноприла - на 52,2%. Следовательно, в обеих группах отмечается сопоставимое снижение нейрогуморальной активности, однако терапия с применением зофеноприла сопровождается более выраженными повышением толерантности к нагрузке и улучшением качества жизни, в сравнении с терапией с включавшей лизиноприл (табл. 4). Данные ХМ ЭКГ и СМ АД (табл. 5, 6) свидетельствуют об адекватном контроле артериальной гипертензии у пациентов обеих групп. Через 6 месяцев наблюдения на фоне комбинированной фармакотерапии с применением зофеноприла у 31% пациентов отмечалось снижение ФК ХСН от II к I, у 11% ХСН не регистрировалась; в результате фармакотерапии с применением лизиноприла у 26% пациентов уменьшался ФК ХСН от II к I, у 9% ХСН не регистрировалась. Обсуждение По современным представлениям ингибиторы АПФ являются препаратами первой линии при лечении пациентов с ХСН, в том числе и ХСНсФВ ЛЖ [9, 10]. Зофеноприл - высоколипофильный ингибитор АПФ, содержащий в своем составе сульфидрильную группу (SH). Благодаря своему химическому составу зофеноприл обладает более длительным торможением активности АПФ в сердце и более выраженным релаксирующим влиянием на миокард, а также мощным антиоксидантным действием [11]. В многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании SMILE (The Survival of Myocardial Infarction Long term Evaluation) было показано, что на фоне терапии зофеноприлом у пациентов отмечалось достоверное уменьшение риска развития внезапной смерти, инфаркта миокарда, острых сосудистых катастроф, увеличение продолжительности и качества жизни, реже развивалась резистентная к фармакотерапии тяжелая ХСН. Лизиноприл - единственный гидрофильный ингибитор АПФ, содержащий карбоксильную группу (CO2). Препарат обладает такими фармакокинетическими характеристиками, как отсутствие метаболизма в печени, выведение почками, отсутствие влияния пищи на всасываемость [12]. В исследованиях ALLHAT (Antihypertensive and Lipid Lowering to prevent Heart Attack Trial), TPOPHY (Trial of Preventing Hypertension), GISSI-3 (Gruppo Itiliano per lo Studio della Soprwivenza nell’infarto Miocardico) лизиноприл убедительно продемонстрировал высокую клиническую эффективность у больных с ГБ (достижение целевых значений АД, замедление развития микроваскулярных осложнений), а также доказал выраженную органопротективную активность. Влияние медикаментозной терапии на РАС пациентов с сердечно-сосудистой патологией ранее продемонстрировано в ряде исследований [13, 14]. У пациентов с ХСН при увеличении ФК от I ко II и от II к III выявлялось достоверное снижение РАС [15, 16]. В нашем исследовании, комбинированная терапия с применением лизиноприла показала улучшение структурных и функциональных показателей миокарда ЛЖ, оптимизацию суточного профиля АД, повышение толерантности к физической нагрузке, снижение уровня NT-proBNРв плазме крови, а также улучшение КЖ и повышение РАС. В группе пациентов, принимавших зофеноприл, отмечались сопоставимые антигипертензивные, органопротективные и нейромодулирующие эффекты. Однако при лечении зофеноприлом регистрировались более выраженные положительное воздействие на РАС, увеличение толерантности к физической нагрузке и улучшение КЖ. Такие свойства зофеноприла, как высокая липофильность и антиоксидантная активность, вероятно, обусловливают полученные различия. Выводы 1. Обе схемы комбинированной терапии оказывали сопоставимые однонаправленные органопротективные, антигипертензивные и нейромодулирующие эффекты. 2. Зофеноприл, в сравнении с лизиноприлом, более выражено повышал РАС, увеличивал толерантность к нагрузке и улучшал КЖ. 3. В сравнении с лизиноприлом, применение зофеноприла у пациентов с ХСНсФВ ЛЖ на фоне ГБ III стадии может быть предпочтительней, учитывая более выраженное положительное влияние на РАС. 4. В работе представлен новый методологический подход к определению эффективности терапии у пациентов с ХСНсФВ ЛЖ, основанный на объективной количественной оценке РАС.

About the authors

S. N Nedvetskaya

Kuban State Medical University

Email: svetlana-90@mail.ru
350063, Krasnodar, Russian Federation

I. Z Shubitidze

Regional clinical hospital № 2

350012, Krasnodar, Russian Federation

V. G Tregubov

Kuban State Medical University

350063, Krasnodar, Russian Federation

V. M Pokrovsky

Kuban State Medical University

350063, Krasnodar, Russian Federation

References

Supplementary files