ROLE OF LABORATORY METHODS IN INTEGRATED DIAGNOSTICS OF ACUTE MESENTERIAL ISCHEMIA

Full Text

Обзоры Актуальность проблемы острой мезентериальной ишемии (ОМИ) связана со сложностью ее диагностики и запоздалым проведением патогенетически обоснованных методов лечения. Это приводит к тому, что на фоне внезапного нарушения кровотока по брыжеечным сосудам, быстро происходит инфаркт кишечной стенки с развитием перитонита [1]. Как правило, данные нарушения происходят в бассейне верхней брыжеечной артерии (ВБА). Напротив, из-за хорошо развитой коллатеральной сети из ВБА, участки кишечника, кровоснабжаемые сосудами чревного ствола и нижней брыжеечной артерии, ишемическим расстройствам подвергаются редко [2]. Среди основных причин ОМИ выделяют эмболию, артериальный и венозный тромбоз, а также неокклюзионные поражения. Эмболические осложнения могут быть результатом отрыва тромбов из левого предсердия при фибрилляции предсердий, аневризмы левого желудочка, атеросклеротически измененной аорты, с митрального и аортального клапанов при наличии на них вегетаций. Эмболии часто подвергаются участки ВБА, находящиеся тотчас после деления крупных ее ветвей, при этом полностью или частично перекрывая просвет сосудов [3, 4]. Тромбоз ВБА нередко возникает в зонах тяжелого атеросклеротического поражения, в большинстве случаев в месте ее отхождения от аорты, чему способствуют обезвоживание, низкий сердечный выброс и гиперкоагуляция [5]. Неокклюзионная мезентериальная ишемия (НОМИ) может встречаться у пациентов, находящихся в критических состояниях с низким эффективным объемом кровообращения вследствие спазма брыжеечных артерий, в том числе при введении катехоламинов, а также абдоминального компартмент синдрома [6]. Помимо этого, развитие НОМИ возможно в случае бессимптомного атеросклероза брыжеечных сосудов на фоне гипотензии, гиповолемии или повышения внутрибрюшного давления [7]. Кишечная сосудистая сеть реагирует на снижение перфузионного давления уменьшением артериального сосудистого сопротивления и перераспределением кровотока в стенке кишки, обеспечивая доставку крови к наиболее метаболически активной слизистой оболочке [8, 9]. Кроме того, полнокровие капилляров повышает экстракцию кислорода из крови, что связано с увеличением времени прохождения эритроцитов по микроциркуляторному руслу [10]. В случае НОМИ этот адаптационный механизм поддерживает нормальную оксигенацию тканей при редукции кровотока на 75% в течение 12 часов, если перфузионное давление сохраняется на уровне 40 мм рт.ст., а объемная скорость кровотока составляет от 20 до 30 мл/мин/100 г [11]. Ухудшение указанных параметров приводит к сбою авторегуляции и стойкому сужению сосудов, способствуя расстройству кровообращения в кишечной стенке. Следует отметить, что уменьшение кровотока в проксимальных отделах мезентериального русла вызывает глубокую и распространенную трансмуральную ишемию, переходящую в гангрену. Напротив, при нарушении перфузии в артериолах, поражения оказываются поверхностными [12]. С другой стороны, из-за окислительного взрыва восстановление кровообращения может парадоксально усугубить повреждение кишки, вызывая приток и гибель нейтрофилов с выделением их ферментов [13]. Ишемические изменения кишечной стенки способствуют взаимодействию находящихся в ее просвете микроорганизмов и бактериальных антигенов с иммунной системой слизистой и подслизистой оболочек, вызывая нарушение эпителиального барьера [14]. Это приводит к проникновению в кровоток бактериального эндотоксина, продуктов деградации энтероцитов и активированных иммунных клеток, индуцируя системную воспалительную реакцию [15]. Дополнительное повреждающее воздействие на целостность кишечной стенки оказывают ферменты поджелудочной железы. Они разрушают белки типа Е-кадгерина, которые обеспечивают плотный контакт между энтероцитами [14, 16], увеличивая транслокацию бактерий и их производных. [17]. В экспериментах на животных было показано, что блокирование выделения ферментов поджелудочной железы приводит к снижению выраженности этих проявлений [18]. Несмотря на то, что методы диагностики ОМИ универсальны, каждая из вызвавших ее причин имеет свои клинические особенности. Для острой эмболической окклюзии ВБА характерна триада признаков: сильная боль в животе при отсутствии мышечного напряжения передней брюшной стенки, жидкий стул и наличие сопутствующих заболеваний, способствующих развитию эмболических осложнений. В дальнейшем, после некоторого уменьшения болевого синдрома, развивается картина перитонита [5]. Тромбоз ВБА можно предполагать у больных, имеющих проявления хронической абдоминальной ишемии, при возникновении сильных болей в животе и атеросклеротических поражениях других сосудов. У находящихся в критическом состоянии пациентов симптоматика НОМИ может быть стертой. Ее вероятность высока в следующих ситуациях [5, 19]: ◆при острой сердечной недостаточности, требующей массивной инотропной поддержки или внутриаортальной баллонной контрпульсации; ◆после операций на сердце и аорте; ◆в случае гиповолемии после заместительной почечной терапии или массивной ожоговой травмы; ◆вследствие абдоминального компартмент синдрома, в частности после массивного кровотечения; ◆на фоне расслоения аневризм аорты A или B типа; ◆при тяжелом сепсисе. В современных клинических рекомендациях была проанализирована роль лабораторных методов в диагностике ОМИ [5, 19]. В частности, лейкоцитоз, превышающий 20×109/л., при соответствующей клинической картине может свидетельствовать о развитии ОМИ [20, 21]. Тем не менее, в исследовании N. Evennett и соавт. при чувствительности 0,80 (95% ДИ: 0,66-0,91) его специфичность оказалась 0,50 (95% ДИ: 0,31-0,69) [22]. S. Matsumoto и соавт. сообщили, что у 208 пациентов с клиническими признаками ОМИ показатель ROC анализа составил всего 0,54 (95% ДИ: 0,39-0,70) [23]. G. Thuijls и соавт. не выявили различий в количестве лейкоцитов в крови у больных с ОМИ и другой патологией (13,9 [1, 7-28, 0] × 109/л против 12,7 [3, 3-33, 7]× 109/л; P = 0,89) [24]. В ретроспективном исследовании, включающем 70 пациентов с ОМИ, значения отношения нейтрофилов к лимфоцитам превышающее 9,9 обладали хорошей чувствительностью и специфичностью для ее диагностики (соответственно 74,3% и 82,9%) [25]. Аналогичные результаты были получены в ретроспективном исследовании Y. Tanrıkulu и соавт., которые предлагают использовать данный показатель в качестве дифференциальной диагностики ОМИ с некрозами кишки, вызванными другими причинами [26]. При ОМИ повышение уровня амилазы может наблюдаться вследствие проникновения ее из просвета тонкой кишки через скомпрометированную стенку и трансперитонеальной абсорбции в лимфатическую систему и кровообращение. Еще одной возможной причиной гиперамилаземии у больных с ОМИ является острый ишемический панкреатит, возникший в результате шока, связанного с циркуляторными нарушениями в брыжейке, снижения перфузии по нижней панкреатодуоденальной артерии, а также обкрадывания кровотока из чревного ствола в верхнюю брыжеечную артерию через панкреатодуоденальные артерии при ее окклюзии. Кроме того, была показана прямая зависимость гиперамилаземии от протяженности инфаркта кишечника [19]. В то же время, другие исследования не выявили существенных различий в показателях амилазы у пациентов с острыми болями в животе ишемической и неишемической природы. Так в систематическом обзоре S. Khan и соавт. чувствительность ее значений для диагностики ОМИ варьировала от 25% (95% ДИ: 5,49-57,19%) до 50% (95% ДИ: 29,12-70,88%), а специфичность - от 63% (95% ДИ: 24,49-91,48%) до 71,4% (95% ДИ: 41,9-91,61%) [1]. Молочная кислота вырабатывается и метаболизируется в пируват преимущественно лактатдегидрогеназой. Один из двух ее стереоизомеров D-лактат, представляет собой основной продукт жизнедеятельности бактерий кишечника [27]. При ишемическом повреждении и избыточной его проницаемости концентрация D-лактата повышается как в портальном, так и системном циркуляторном русле. Например, его уровень был увеличен у оперированных по поводу аневризм брюшной аорты, сопровождающихся перевязкой нижней брыжеечной артерии [28], а также у больных с ОМИ [13, 29]. Содержащаяся в клетках L-лактатдегидрогеназа, способствует синтезу L-лактата, который значительно увеличивается при гипоперфузии тканей и клеточной гипоксии [13]. Тем не менее, при ОМИ в отличие от D-лактата, он при высокой чувствительности имеет низкую специфичность. Кроме того, в данной патологической ситуации, несмотря на высокую концентрацию в портальной крови, из-за эффективного метаболизма в печени системный уровень L-лактата долгое время остается невысоким, что затрудняет раннюю диагностику заболевания до развития необратимых изменений в кишечнике [5]. В то же время, наличие лактат ацидоза в сочетании с абдоминальной болью может являться показанием для МСКТ с ангиографией брыжеечных сосудов [19]. Расположенные на кончиках ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки энтероциты экспрессируют кишечной белок, связывающий жирные кислоты (I-FABP). Из-за того, что при нарушении мезентериального кровообращения они страдают в первую очередь, сывороточный уровень I-FABP быстро возрастает уже через 60 минут после начала ишемии [30]. В дальнейшем он выделяется почками, что позволяет обнаруживать его не только в сыворотке, но и в моче [31]. В то же время, в перитонеальной жидкости I-FABP выявляется поздно, как правило, в запущенных случаях [13]. Мета-анализ девяти исследований, включающих 1246 больных, в котором изучалась точность определения сывороточного уровня I-FABP в выявлении ОМИ, показал, что область под кривой (AUC ROC) была 0,86 (95% ДИ: 0,83-0,89), объединенная чувствительность 0,80 (95% ДИ: 0,72-0,86) и специфичность 0,85 (95% ДИ, 0,73-0,93) [32]. Это предполагает, что I-FABP является полезным инструментом для подтверждения ОМИ при дифференциальной диагностике с другими острыми хирургическими заболеваниями. Причем, его сывороточный уровень одинаково статистически значимо повышается как у пациентов с ишемией слизистой оболочки, так и с трансмуральным повреждением [33]. Известно, что плазменные уровни продукта распада стабилизированного фибрина D-димера, увеличиваются при всех клинических состояниях, связанных с образованием и последующим растворением тромбов [34]. Можно предположить, что у больных с острой абдоминальной патологией определение его значений будет полезным для ранней диагностики окклюзионной ОМИ. Это было подтверждено в работе T. Block и соавт., в которой концентрация D-димера, превышающая 0,9 мг/л, была связана с чувствительностью, специфичностью и точностью 0,60, 0,82 и 0,79 соответственно [35]. В то же время, в мета-анализе 12 исследований, включающих в общей сложности 1300 пациентов с подозрением на ОМИ оказалось, что AUC D-димера составила 0,81 (95% ДИ: 0,78-0,84), при хорошей чувствительности и низкой специфичности - 0,94 (95% ДИ: 0,87-0,97) и 0,50 (95% ДИ: 0,40-0,61) соответственно [32]. При сравнении точности и полезности различных серологических маркеров оказалось, что для ранней диагностики ОМИ D-димер имел меньшее значение, чем D-лактат и I-FABP (OR 5,77, AUC 0,53; OR 10,75, AUC 0,86; OR 8,82, AUC 0,87; OR 7,62, AUC 0,78, соответственно) [22]. Это показывает, что исследование D-димера наиболее целесообразно для исключения окклюзионной ОМИ, нежели для постановки окончательного диагноза [36]. Выявить ее можно посредством доплерсонографии, с учетом того, что она позволяет визуализировать только проксимальные сегменты ВБА [37]. Наиболее информативным методом в данном случае является МСКТ с ангиографией, которая служит стандартом диагностики разных видов ОМИ [38]. Оптимальной считается реконструкция изображений в сагиттальной, корональной и поперечной плоскостях. Эмболическая окклюзия часто выглядит как овальный дефект наполнения контраста, расположенного в некальцифицированной средней или дистальной части основного ствола ВБА [39, 40]. Тромботические нарушения обычно проявляются в виде фиксированного сгустка в начальном отделе кальцифицированной стенозированной ВБА. Тем не менее, при НОМИ из-за отсутствия необходимой динамики кровотока МСКТ с ангиографией имеет низкую диагностическую ценность. В этом случае, хорошим подспорьем может быть мезентерикоангиография, которая позволяет дифференцировать различные виды ОМИ и считается единственным способом идентификации неокклюзионных поражений. Их признаками являются [41]: ◆сужения в местах отхождения ветвей ВБА, ◆расширенные и стенозированные участки мезентериальных артерий в виде «ленты сосисок», ◆спазм брыжеечных аркад, ◆нарушение заполнения интрамуральных сосудов, ◆рефлюкс контраста в брюшную аорту. Кроме указанных выше, в литературе были изучены биомаркеры ОМИ, клиническая ценность которых в настоящее время продолжает обсуждаться. К ним, в частности, относятся индикаторы гипоксии, воспаления и деструкции кишечной стенки. Ишемически модифицированный альбумин образуется при ишемии любого генеза и характеризуется уменьшением способности альбумина связывать ионы переходных металлов. Его специфическая кинетика значительно увеличивается у больных с ОМИ и прогрессирует параллельно с ее развитием [42]. Глутатион С трансфераза (ГСТ) относится к группе мультифункциональных димерных белков, действующих как ферменты или связывающие белки при многих процессах биотрансформации. Чрезвычайно активна α-ГСТ в слизистой оболочке кишечника и может служить биомаркером оксидативного стресса, характерного для ее ишемических повреждений [35]. При развитии ОМИ внутрипросветный липополисахарид воздействует на расположенные, главным образом, в эпителии дистального отдела подвздошной кишки энтероэндокринные L-клетки и запускает секрецию глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1). Вне зависимости от метаболизма в печени, его концентрация в плазме быстро и значительно повышается, что является перспективным в своевременной диагностике этого заболевания [43]. Хотя маркеры воспаления неспецифичны для ОМИ, в ряде случаев они изучались при дифференциальной диагностике с другими острыми хирургическими заболеваниями [21]. Так для нее с высокой чувствительностью и специфичностью было характерно увеличение уровня интерлейкина-6 (ИЛ-6) более 27,7 пг/мл (The value of plasma neurotensin and cytokine measurement). Кроме того, роль ИЛ-6 косвенно подтверждается повышением его концентрации после пережатия брюшной аорты во время протезирования с 11,28 ± 3,4 пг/мл до 109 ± 85,9 пг/мл (р <0,002) [44]. В исследованиях у животных с моделью ОМИ другой прогностический маркер инфекционно-воспалительных заболеваний гепарин-связывающий белок существенно повышался на шестой час после перевязки ВБА, что происходило медленнее по сравнению со значениями ИЛ-6 [45, 46]. Подтип растворимого CD-14 пресепсин отражает моноцитарную активацию и применяется в диагностике и прогнозировании исхода у пациентов с тяжелым сепсисом или септическим шоком [47]. В тоже время, J. Stroeder и соавт. в проспективном исследовании показали корреляцию его уровня с тяжестью ОМИ, развившейся после операций на сердце с искусственным кровообращением, которая была оценена по данным ангиографии брыжеечных артерий [48]. Прокальцитонин высвобождается паренхимой печени при патологических состояниях в ответ на стимуляцию бактериальными эндотоксинами, TNF-α и ИЛ-6, с периодом полувыведения 24 ч. C. Cosse и соавт. проанализировали два доклинических (эксперименты на новозеландских кроликах) и пять клинических исследований, посвященных возможности использования прокальцитонина для диагностики ОМИ [49]. Модель создавалась посредством лигирования 10-сантиметрового сегмента подвздошной кишки и (в некоторых случаях) брыжеечной артерии, а также перевязкой ВБА. В клинической практике прокальцитонин был исследован у 659 пациентов для диагностики ишемии тонкой и толстой кишки разной этиологии. Хотя при диагностике ишемии и некроза были получены его разные пороговые значения, прогностические характеристики оказались похожими. Так, наименьшая чувствительность (72-83%) наблюдалась при низких пороговых значениях прокальцитонина (0,25-0,57 нг/мл), когда имела место ишемия тонкой кишки, тогда как наибольшая (95-100%) - при его высоких пороговых значениях (>2 нг/мл) в случае ишемии толстой кишки и некрозе [50]. Кроме хорошей прогностической ценности уровень прокальцитонина коррелирует с протяженностью поражения кишечника и смертностью [51]. Из глютамина в клетках эпителия тонкой кишки синтезируется α-аминокислота цитруллин и, достигая системного кровообращения, метаболизируется почками. При отсутствии почечной недостаточности его значения коррелируют с функциональной массой энтероцитов [52]. Это было доказано как в эксперименте на крысах с моделью ОМИ, так и в клинике у страдающих ей пациентов, где уровень цитруллина в плазме оказался существенно снижен и напрямую зависел от её продолжительности [21]. Для серологической диагностики ОМИ можно исследовать значения гладкомышечного протеина 22 кДа. Вместе с тем, следует отметить, что его показатели были клинически значимыми только в случаях трансмурального ишемического повреждении кишечной стенки [53]. Ранняя реваскуляризация кишечника при ОМИ является ключевым фактором снижения связанных с ней осложнений и летальности. Тем не менее, на начальных стадиях заболевание не имеет специфических признаков, что затрудняют ее диагностику. Общеклинические исследования и ультрасонография позволяют лишь исключить другие острые хирургические заболевания, а доплерография не всегда информативна. Единственным способом выявления нарушений брыжеечного кровотока является МСКТ с ангиографией, а при неокклюзионных поражениях - мезентерикоангиография, которые в обычной клинической практике применить не всегда возможно. Это определяет необходимость изучения лабораторных методов в комплексном обследовании при подозрении на ОМИ. В идеале они должны обладать высокой специфичностью к тканям кишечника, а внутриклеточное содержание изучаемых биомаркеров в его стенке присутствовать в достаточном количестве и не разрушаться при прохождении через печень. Среди наиболее изученных данным критериям в полной мере соответствуют I-FABP, α-глутатион-S-трансфераза, D-лактат и глюкагоноподобный пептид-1. После широкого тестирования и стандартизации можно предположить, что их применение позволит расширить комплекс диагностических мероприятий и даст возможность провести своевременное лечение, направленное на восстановление брыжеечного кровотока, и улучшить прогноз у больных с ОМИ. Выводы 1. Среди методов лабораторной диагностики ОМИ наиболее приемлемо определение концентрации в крови I-FABP, α-глутатион-S-трансферазы, D-лактата, глюкагоноподобного пептида-1 и D-димера. 2. Преимуществом этих биомаркёров является раннее повышение их сывороточного уровня параллельно с развитием ишемии слизистой оболочки кишечника вследствие отсутствия метаболизма в печени. 3. Одним из недостатков указанных методов может быть неопределенные пороговые значения данных показателей для диагностики ОМИ. Кроме того, целесообразность исследования D-димера ограничена исключением её окклюзионных причин.

About the authors

Dmitry V. Belov

Federal Center for Cardiovascular Surgery; South Ural State Medical University

Email: belof20@ya.ru
candidate of medical sciences, Associate Professor of the Department of Hospital Surgery, cardiovascular surgeon, Federal Center for Cardiovascular Surgery, 454003, Chelyabinsk, Russian Federation 454003, Chelyabinsk, Russian Federation; 454092, Chelyabinsk, Russian Federation

D. V Garbuzenko

South Ural State Medical University

454092, Chelyabinsk, Russian Federation

O. P Lukin

Federal Center for Cardiovascular Surgery; South Ural State Medical University

454003, Chelyabinsk, Russian Federation; 454092, Chelyabinsk, Russian Federation

S. S Anufrieva

South Ural State Medical University

454092, Chelyabinsk, Russian Federation

References