Substantiation of the method of local deep hypothermia for the relief of synovitis of the knee joint in patients with osteoarthritis

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Остеоартрит — самое частое заболевание суставов, которым страдают более 10% населения земного шара. По своей распространённости он лидирует среди других заболеваний опорно-двигательного аппарата. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения, число заболевших остеоартритом во всём мире увеличилось с 1990 по 2019 год на 48% [1, 2].

Коленный сустав является одним из крупных синовиальных суставов человека и наиболее часто вовлекается в патологический процесс с развитием остеоартрита и синовита [3, 4]. По данным разных авторов, частота синовита при остеоартрите составляет 20–80% [5, 6].

Воспаление синовиальной оболочки коленного сустава различной степени активности нередко служит главным доминирующим фактором развития основных клинических проявлений: боли, формирования воспалительного выпота, увеличения продолжительности утренней скованности, припухлости, отёка, уменьшения амплитуды движений в суставе и нарушения опороспособности конечности в целом [7, 8].

В настоящее время наличие синовиального воспаления рассматривается как мощный индуктор прогрессирования остеоартрита. Результаты современных исследований показывают, что воспалительный процесс играет важную роль в развитии остеоартрита и ему принадлежит инициирующая роль в дегенерации суставного хряща [9, 10].

Хроническое течение синовита меняет характер воспалительного процесса: он становится более стойким и резистентным к целому ряду лечебных методик [11]. Современная тактика лечения больных с остеоартритом, отягощённым синовиальным воспалением, зависит от этиологии основного заболевания, выраженности и длительности синовита, эффективности предшествующей терапии. Её разработка является приоритетной задачей. В клинической практике для купирования синовита используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [12], интраартикулярные инъекции глюкортикоидов [13] и медицинского озона [14], артроскопический лаваж [11]. В случае резистентности к медикаментозной терапии переходят к синовэктомии, в том числе радиосиновэктомии с применением радиофармпрепаратов [15].

В реальной клинической практике врачи первичного звена нередко сталкиваются со значительным усилением боли у пациентов на фоне неконтролируемого синовиального воспаления. Возникающие клинические трудности требуют от врача не только понимания вариантов развития воспаления и боли, но и выбора терапевтических методов, позволяющих назначить рациональную лечебную терапию. В арсенале практикующего врача пока нет надёжных и доступных лечебных методов, позволяющих купировать синовит в коленном суставе и объективно контролировать эффективность проводимой терапии. В связи с этим остаётся актуальным поиск новых методов лечения, обеспечивающих противовоспалительный и обезболивающий эффект для успешного купирования синовита в коленном суставе у пациентов с остеоартритом.

Среди многочисленных методов, применяемых в терапии заболеваний и травм опорно-двигательного аппарата, выделяются низкомолекулярные технологии, обладающие противовоспалительным и обезболивающим действием.

Установлено, что для достижения терапевтического эффекта от криотерапии температурный показатель кожи должен снижаться до 12–17 °С, при снижении температуры кожи ниже 10 °С могут возникнуть необратимые процессы [16].

Длительность одного сеанса при использовании разных способов низкотемпературных воздействий в зависимости от тяжести заболевания, режимов охлаждения и технических характеристик аппаратов может варьировать от нескольких секунд до десятков минут.

Так, при воздействии экстремально низкими температурами от –60 до –170 °С длительность процедуры может составлять 10–180 с, а охлаждение тканей распространяется на глубину до 2–3 мм [17, 18], при локальном криовоздействии умеренно низкими температурами от +15 до –20 °С длительность процедуры составляет 10–20 мин [19, 20], а при более мягком гипотермическом воздействии с помощью пузыря со льдом или ледяной крошки процедура длится от 20 мин до 2–3 ч с перерывами на несколько минут [21, 22].

При таких режимах температура понижается только в поверхностных слоях кожи и в субдермальных тканях, формируя неоднородный уровень гипотермии в пределах охлаждаемых поверхностей, а степень понижения температуры тканей никаким образом не контролируется.

Маловероятно, что температура тканей сустава, вовлечённых в патологический процесс, понизится до уровня функционального их «выключения». Очевидно, что имеющиеся методики в определённой степени способны понизить температуру околосуставных тканей, но вряд ли значимо повлияют на температуру глубоких внутрисуставных тканей, так как не относятся к методикам индукции гипотермии. Тем не менее при использовании всех методик холодового воздействия получен позитивный результат, проявляющийся в уменьшении болевого синдрома, увеличении подвижности, снижении отёчности [23, 24].

Имеются также сообщения о неэффективности криотерапии при её краткосрочном применении (длительностью несколько минут). Как отмечают авторы работы [25], различий в облегчении боли и улучшении функции сустава и качества жизни у пациентов с остеоартритом коленного сустава между основной (исследуемые получали криотерапию в виде пакетов с измельчённым льдом) и контрольной группой (использовали пакеты с песком) не выявлено.

В зависимости от глубины гипотермии развивается в разной степени выраженное локальное состояние гипобиоза, длительность которого оказывает принципиальное влияние на выраженность оперативных реакций местной терморегуляции. Локальное охлаждение вызывает уменьшение чувствительности болевых рецепторов и активности воспалительных реакций за счёт снижения кровотока, замедления метаболизма клеток и изменения свойств тканевой жидкости [26, 27].

Терапевтические эффекты гипотермии поградиентно нарастают по мере снижения температуры клеток и тканей, тормозя метаболически обусловленные механизмы патогенеза повреждения. В частности, в соответствии с правилом Вант-Гоффа, изменение температуры в клетке на 10 °С способно изменить скорость ферментативных реакций почти в 4 раза [28]. Исходя из этого, можно предположить, что при температурном оптимуме для ферментативных реакций 37 °С снижение температуры на 20 °С (до 17 °С) позволяет понизить локальный уровень метаболизма в 6–8 раз, т.е. достичь состояния, максимально близкого к полной депрессии метаболизма.

Очевидно, чтобы сформировать пролонгированный противовоспалительный эффект в суставе, необходимо более длительное понижение температуры именно глубоких тканей сустава, а не кожи, причем до определённого, а не произвольно выбранного или случайно достигаемого уровня. Экстремально низкие значения температуры ограничивают длительность процедуры и мало влияют на температуру внутрисуставных тканей.

С учётом имеющейся клинической задачи по купированию синовита в коленном суставе у пациентов с остеоартритом на кафедре общей патологии и патологической физиологии имени В.А. Фролова и на кафедре травматологии и ортопедии Российского университета дружбы народов разработан способ терапии поражений коленных суставов путём индукции локальной глубокой гипотермии (ЛГГ) [29]. В качестве сустава-мишени был выбран коленный сустав, в котором наиболее часто развивается остеоартрит с синовитом [30].

Несмотря на неослабевающий научный интерес к низкотемпературным технологиям, существует недостаток информации об использовании их при патологии суставов, более того, мало ссылок на протоколы исследований, в которых изучалась бы эффективность и продолжительность терапевтических эффектов и их зависимость от продолжительности низкотемпературного воздействия.

Цель исследования — обосновать применение разных низкотемпературных режимов локальной глубокой гипотермии у пациентов с остеоартритом коленных суставов, отягощённым синовитом, и изучить их клиническую эффективность и безопасность.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено проспективное исследование на основе случайной выборки. До его начала все пациенты были ознакомлены с правилами проведения ЛГГ и подписали информированное согласие.

Критерии соответствия

Критерии включения пациентов в исследование:

1) достоверный диагноз «остеоартрит коленных суставов», установленный в соответствии с критериями Американской коллегии ревматологов [31] (для определения рентгенологической стадии использовали классификацию по J.H. Kellgren и J.S. Lawrense [32];

2) мужской и женский пол, возраст >18 лет;

3) наличие острого или стойкого хронического рецидивирующего синовита;

4) ВАШ больше 50 мм;

5) наличие клинических признаков синовита: увеличение сустава в объёме, экссудативный выпот, изменение ритма болей, появление или нарастание утренней скованности, местное повышение температуры кожи над поражённым суставом;

6) наличие результатов УЗИ и МРТ, на которых установлены признаки синовита.

Критерии исключения:

1) аллергия на холод;

2) заболевания периферических сосудов (болезнь Рейно, варикозная болезнь, облитерирующий эндартериит);

3) серповидно-клеточная анемия;

4) заболевания, связанные с повышенной свёртываемостью крови;

5) тяжёлая коморбидная патология, препятствующая визитам пациента на сеансы ЛГГ.

Условия проведения

Исследование выполнено в период с 2019 по 2021 год в Клинико-диагностическом центре Медицинского института Российского университета дружбы народов.

Описание медицинского вмешательства

В исследование включено 90 пациентов, которых разделили на три группы по 30 человек в каждой в зависимости от длительности воздействия гипотермии. Женщин было большинство — 66 человек (73,3%), мужчин — 24 человека (26,7%), средний возраст пациентов составил 61,8±2,3 года. По результатам рентгенологического обследования степень изменений в суставах соответствовала II–III стадиям. Наличие синовита выявлено у всех пациентов, включённых в исследование, и подтверждено клинически и по результатам УЗИ и МРТ. Результаты клинических характеристик исследуемых групп приведены в табл. 1.

 

Таблица 1. Клиническая характеристика исследуемых групп

Table 1. Clinical characteristics of the studied groups

Показатели	І группа (n=30)	ІІ группа (n=30)	ІІІ группа (n=30)
Пол: мужской (n=27) женский (n=63)	8 22	9 21	7 23
Возраст, годы	61,3±3,1	62,1±2,1	62,2±1,9
Длительность остеоартрита, годы	7,0±1,2	6,9±1,8	7,1±1,1
Длительность синовита, мес	6,3±1,1	6,2±1,3	6,1±1,2
Рентгенологические стадии: І ІІ ІІІ ІV	0 14 16 0	0 15 15 0	0 14 16 0

 

В нашем исследовании для ЛГГ мы использовали аппарат терапевтической гипотермии АТГ-01 («КриоТехноМед», Россия), генерирующий умеренно низкие температуры. Этот прибор относится к изделиям медицинской техники и включён в номенклатуру разрешённых для применения в медицинской практике. Принцип действия аппарата основан на управляемом и контролируемом охлаждении аппликатора, обеспечивающего контактное отведение тепла от тканей организма. Аппарат снабжён системой контроля температуры, имеющей опции сигнала тревоги и отключения системы циркуляции при избыточном охлаждении.

Для определения оптимального времени экспозиции (индукции) ЛГГ выбраны три режима: 30, 60 и 90 мин. Минимальное время (30 мин) определяли с учётом технического обеспечения аппарата (которое позволяет снизить температуру в тканях сустава в пределах 1 °С в 1 мин в течении первых 15 мин с +32 до +14 °С) и терапевтической фазы гипотермии длительностью 15 мин. Основанием для выбора режимов 60 и 90 мин явилось формирование более длительного периода стабильной гипотермии и удержания его в течение 30–60 мин.

Для сравнения терапевтических эффектов от установленных режимов все пациенты были разделены на три группы. В І группе (n=30) длительность процедуры составила 30 мин, во ІІ группе (n=30) — 60 мин, в ІІІ группе (n=30) — 90 мин. Каждому пациенту провели 10 сеансов ЛГГ. Процедуры выполняли 1 раз в день с возможным перерывом на выходные или праздники не более 2 дней.

Низкотемпературное воздействие должно быть максимально адресовано очагу воспаления. В нашем исследовании ЛГГ была адресована верхнему завороту коленного сустава. Для отведения тепла от тканей сустава использовали аппликатор-манжету с разветвлённой сетью каналов, по которым во время процедуры принудительно циркулирует хладоноситель с регулируемой температурой. Каналы равномерно распределяются по всему объёму аппликатора с таким расчётом, чтобы обеспечить максимальную площадь контакта с суставом.

Контроль эффективности терапии с применением ЛГГ оценивали по динамике альгофункционального индекса Лекена [33], а также по интенсивности боли в суставе по 100-балльной ВАШ в миллиметрах [34] и по снижению потребности в приеме НПВП. Все пациенты на момент включения в исследование и в период его проведения принимали НПВП в пересчёте на диклофенак 100 мг. Отказ пациентов от приёма или уменьшение потребности в НПВП свидетельствовали о снижении воспаления и боли и рассматривались как положительный терапевтический эффект от ЛГГ.

При синовите формируется выпот в верхнем завороте коленного сустава. Для контроля регресса выпота в коленном суставе измеряли его окружность у верхнего края надколенника (в сантиметрах) до и после ЛГГ.

Для контроля глубины охлаждения тканей сустава использовали СВЧ-радиотермометрию (РТГ). Метод РТГ позволяет измерять температуру не только периартикулярных, но и интраартикулярных тканей коленного сустава с помощью контактного радиодатчика на глубине 3–5 см [35].

Безопасность и переносимость ЛГГ оценивали по частоте возникновения нежелательных реакций, которые могли развиться в период и после проведения процедуры.

Пациенты всех трёх групп наблюдались в течение года после завершения курса ЛГГ. В этот период была проведена регистрация результатов продолжительности ремиссии. Полученные результаты исследования вносили в специализированную карту пациента и учитывали при статистическом анализе.

Статистический анализ

Статистическую обработку осуществляли с помощью парного t-критерия Стьюдента и стандартной программы Statistica 8.0. Статистически значимыми считались результаты при р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Пациенты всех групп были полностью сопоставимы между собой по возрасту, полу, длительности остеоартрита и синовита. Технические параметры проведения ЛГГ были также сопоставимы во всех трёх группах по площади, глубине охлаждения и скорости отведения тепла от сустава. Группы различались между собой лишь по длительности ЛГГ.

До начала исследования показатели выраженности боли в покое, при движении и ночью по ВАШ и с помощью альгофункционального индекса Лекена в группах статистически значимо не различались (р <0,001).

В результате проведённого курса ЛГГ у пациентов всех групп отмечалось улучшение. Существенная положительная динамика наблюдалась по шкале ВАШ и альгофункциональному индексу Лекена, причём во всех трёх группах различие между исходным и конечным значением этих параметров было статистически значимым (р <0,001). Важным и значимым является снижение всех значений боли по ВАШ в покое, во время ходьбы, ночью. Так, в результате снижения ночной боли в всех группах в среднем на 25% пациенты стали намного реже отмечать эпизоды ночного пробуждения из-за боли. Результаты всех методов исследования, используемых до и после ЛГГ, отражены в табл. 2. Как видно из таблицы, исходно показатели околосуставной и внутрисуставной температуры у пациентов трёх групп значимо не различались. В результате проведения ЛГГ наибольшее снижение температуры отмечено в ІІІ группе: околосуставной — на 27% и внутрисуставной — на 40%.

Потребность в приёме нестероидных противовоспалительных препаратов

Длительность приёма НПВП варьировала от 1 до 2 мес. Оценка динамики приёма показала снижение дозы препарата уже после третьей процедуры во всех группах. В ІІІ группе к концу лечения только 16,7% пациентов принимали НПВП по потребности (эпизодически). ЛГГ позволила части пациентов отказаться от приёма НПВП или снизить их потребность до 50 мг и принимать эпизодически (по потребности). Результаты приёма НПВП у пациентов трёх групп отражены в табл. 2.

 

Таблица 2. Результаты показателей боли по визуально-аналоговой шкале, альгофункциональному индексу Лекена, показателей окружности сустава, околосуставной и внутрисуставной температуры, потребности в нестероидных противовоспалительных препаратах

Table 2. Results of pain indicators on a visual-analog scale, the algofunctional Leken index, joint circumference indicators, periarticular and intraarticular temperature, the need for the need for nonsteroidal anti-inflammatory drugs

Показатели	І группа (n=30) t=30 мин			ІІ группа (n=30) t=60 мин			ІІІ группа (n=30) t=90 мин
	до ЛГГ	после ЛГГ	р	до ЛГГ	после ЛГГ	р	до ЛГГ	после ЛГГ	р
Боль в покое по ВАШ	65,4±2,1	22,5±1,4	<0,001	66,3±1,4	20,1±1,6	<0,001	65,6±2,4	18,2±1,5	<0,001
Боль при движении по ВАШ	87,5±2,2	24,3±1,5	<0,001	88,1±1,9	22,2±1,6	<0,001	88,2±2,7	20,1±1,2	<0,001
Боль ночная по ВАШ	68,7±1,8	18,2±1,9	<0,001	67,9±1,1	17,8±1,2	<0,001	68,8±2,2	16,8±1,5	<0,001
Альгофункциональный индекс Лекена	11,9±0,4	5,1±1,4	<0,001	11,2±0,6	3,8±1,9	<0,001	11,4±0,8	3,1±1,5	<0,001
Окружность сустава, см	44,3±1,8	42,4±1,3	<0,05	43,5±1,9	40,2±1,5	<0,05	45,1±1,2	40,1±1,3	<0,05
Околосуставная температура T °med	35,3±0,5	13,4±0,8	<0,001	35,1±0,9	11,8±0,6	<0,001	35,8±0,8	9,8±0,9	<0,001
Внутрисуставная температура T °med	32,3±0,8	17,6±1,2	<0,001	32,2±0,4	14,6±0,7	<0,001	32,4±0,5	12,8±0,6	<0,001
Потребность в НПВП, 100 мг в пересчёте на диклофенак, абс. число/%	90/100	16/53,3 — отказ; 14/46,7 — эпизодически		90/100	22/73,3 — отказ; 8/26,7 — эпизодически		90/100	25/83,3 — отказ; 5/16,7 — эпизодически

Примечание. ЛГГ — локальная глубокая гипотермия, ВАШ — визуально-аналоговая шкала, НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты.

Note: ЛГГ — local deep hypothermia, ВАШ — Visual Analogue Scale, НПВП — nonsteroidal anti-inflammatory drugs.

 

Переносимость и нежелательные реакции

Пациенты трёх групп успешно завершили полный курс ЛГГ согласно протоколу. Случаев прерывания лечения или отклонения от протокола из-за неэффективности или непереносимости, а также «выпадения» из-под наблюдения не отмечено. Проведена детальная оценка динамики субъективных ощущений у всех пациентов во время ЛГГ. При наложении аппликатора после начала ЛГГ пациенты в первые 30–60 с отмечали под ним лёгкий холод, к которому быстро адаптировались, у части больных возникало ощущение мягкого покалывания, жжения или пощипывания. Через 3–5 минут появлялось приятное ощущение лёгкого тепла под аппликатором. После окончания процедуры ЛГГ большинство пациентов отмечали приятное тепло или прохладу, незначительное онемение в области контакта аппликатора с кожей коленного сустава. Ощущение лёгкого онемения после ЛГГ объясняется периартикулярным анестезирующим эффектом, который сохранялся в течение нескольких часов после процедуры. После процедуры в месте наложения аппликатора также возникала гиперемия, которая соответствовала форме и размеру аппликатора и сохранялась в течение 1–3 ч.

Исследование длительности ремиссии

Эффективность проводимого лечения оценивали в динамике по длительности ремиссии в течение 12 мес. Не зафиксирован рецидив синовита во всех трёх группах в течение первых 3 мес у 100% пациентов. Рост рецидивов синовита отмечен через 3 мес в І группе, во ІІ и ІІІ группах — через 6 мес. Через 12 мес показатель длительности ремиссии в І группе составил 10% (3 пациента), во ІІ группе — 73,3% (23 пациента) в ІІІ группе — 86,6% (26 пациентов). Динамика роста количества рецидивов синовита в группах отражена на рис. 1. При этом необходимо отметить, что рецидив синовита после гипотермии протекал со значительно меньшими клиническими проявлениями.

 

Рис. 1. Динамика длительности ремиссии у пациентов с остеоартритом коленных суставов, осложнённым синовитом, после гипотермии.

Fig. 1. Dynamics of the duration of remission in patients with knee osteoarthritis complicated by synovitis after hypothermia.

 

ОБСУЖДЕНИЕ

В настоящей работе нами проведено первичное исследование эффективности и безопасности ЛГГ у пациентов с остеоартритом коленных суставов, отягощённым синовитом. Максимальный терапевтический эффект во всех трёх группах мы наблюдали в первые три месяца после завершения курса ЛГГ: существенное снижение интенсивности боли при движении в покое и ночью и отсутствие симптомов синовита. В эти три месяца мы регистрировали 100% ремиссию в трёх группах, что сопоставимо с результатами использования внутрисуставных инъекций с глюкокортикоидами [36]. После трёх месяцев отмечается динамика роста синовита. Наименьший процент рецидивов синовита установлен у пациентов ІІІ группы, к концу наблюдения он составил 13% (4 пациента).

Одним из симптомов активности синовиального воспаления при остеоартрите является гипертермия в области сустава вследствие повышения температуры сустава. По данным термографии, при синовите у больных с остеоартритом околосуставная температура увеличивается более чем на 2 °С (Тmax) и составляет 35,8 °С и более [37, 38]. В нашем исследовании мы выявили зависимость развития терапевтических эффектов от длительности ЛГГ. Лучшие показатели снижения боли (по ВАШ) и улучшение функциональной активности (по альгофункциональному индексу Лекена) были получены при длительности ЛГГ 90 мин: за этот период происходило более значительное снижение внутрисуставной температуры — до 12,8±0,6, которое сохранялось до конца процедуры. Температурная зависимость коленного сустава у пациентов с остеоартритом от длительности криовоздействия была показана в исследовании F.G. Oosterveld и J.J. Rasker [39]. Авторы сообщают, что при использовании пузыря с ледяной крошкой (температура около 0 °С) температура поверхности кожи снижается с 32,2 до 16,0 °С, а внутрисуставная температура через 3 ч охлаждения ― с 35,5 до 29,1 °С. Экстремальная криотерапия за короткий период приводила к понижению температуры на поверхности кожи с 32,6 до 9,8 °С, а внутрисуставной температуры ― с 35,8 всего лишь до 32,5 °С.

Необходимо отметить положительное влияние ЛГГ на применение НПВП. Полное прекращение или уменьшение суточной потребности до 50 мг и приём по потребности следует рассматривать как дополнительный позитивный момент применения ЛГГ, поскольку это снижает риск развития патологий сердечно-сосудистой системы и желудочно-кишечного тракта. В своём исследовании Т.А. Дашина и Л.Г. Агасаров [40] отмечают, что применение криотерапии у пациентов с остеоартритом коленных суставов не уступает по своей эффективности приёму НПВП.

Эффективность криотерапии изучалась при многих заболеваниях и патологических состояния опорно-двигательного аппарата. Результаты нашего исследования согласуются с данными других исследований, в которых продемонстрированы высокая клиническая эффективность и безопасность разных методов криотерапии. Так, эффективность локальной криотерапии при остеоартрите коленных суставов подтверждена тремя клиническими исследованиями, результаты которых были обобщены в кокрановском обзоре [41].

Важным результатом настоящей работы стало подтверждение безопасности ЛГГ — участники исследования не отметили нежелательных реакций. Наши данные подтверждаются результатами других работ, анализирующих использование криотерапии у больных с остеоартритом. Так, в своем исследовании В.Ю. Новиков и Г.Н. Пономаренко [42] применяли локальную воздушную криотерапию продолжительностью 12 мин с температурой минус 5 °С, в другом исследовании В.Д. Сидоров и С.Б. Першин [43] использовали способ гипербарической газовой криотерапии длительностью 20–40 с при температуре минус 78 °С. Авторы данных исследований наряду с хорошим терапевтическим эффектом отмечают хорошую переносимость этих способов пациентами.

Следует предположить, что развитие терапевтических эффектов от ЛГГ связано с более продолжительным низкотемпературным воздействием на синовиальное воспаление, которое позволяет временно прервать патогенетические реакции, протекающие непосредственно в полости сустава. Данное предположение требует дальнейшего изучения терапевтических механизмов ЛГГ.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Результаты нашего исследования показали хорошую эффективность и безопасность локальной глубокой гипотермии у пациентов с остеоартритом коленных суставов, отягощённым синовитом. Рекомендуемая экспозиция процедуры, которая позволяет добиться наиболее длительного периода ремиссии синовита в коленном суставе, составляет 90 мин.

About the authors

Vasily P. Tereshenkov

Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

Email: bizuy105@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-9502-4106

MD, cand. sci. (med.), associate professor

Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya street, Moscow 117196

Oleg A. Shevelev

Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba; Federal Scientific and Clinical Center of Resuscitation and Rehabilitation

Email: shevelev_o@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6204-1110
SPIN-code: 9845-2960

MD, dr. sci. (med.), professor

Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya street, Moscow 117196;

Nikolay V. Zagorodniy

Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba; National Medical Research Center of Traumatology and Orthopedics named after N.N. Priorov

Email: zagorodniy51@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6736-9772
SPIN-code: 6889-8166

MD, dr. sci. (med.), professor, associate member of Russian Academy of Sciences

Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya street, Moscow 117196

Nadezhda A. Khodorovich

Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

Email: khodorovich_na@rudn.university
ORCID iD: 0000-0002-1289-4545
SPIN-code: 6237-9153

MD, dr. sci. (med.), professor

Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya street, Moscow 117196

Alexander A. Akhpashev

Peoples' Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba;
Academy of Postgraduate Education of the Federal Scientific and Clinical Center for Specialized Types of Medical Care and Medical Technologies

Author for correspondence.
Email: akhpashev@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2938-5173
SPIN-code: 9965-1828

MD, cand. sci. (med.), associate professor

Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya street, Moscow 117196

References

Supplementary files