Methods for monitoring the effectiveness of direct-acting anticoagulants in diabetic retinopathy

Full Text

ВВЕДЕНИЕ

Антикоагулянты — группа лекарственных средств, обладающих способностью влиять на процессы гемостаза. Данные препараты применяются при угрозе развития артериальных и венозных тромбозов. Поскольку повышенное тромбообразование встречается при многих заболеваниях, антикоагулянты используют в различных областях медицины [1]. Уже длительное время учёные ведут активный поиск наиболее действенных и безопасных антикоагулянтов с удобным режимом дозирования. Главным требованием является возможность эффективного контроля терапии путём определения особых биомаркёеров, отражающих качество проводимого лечения [2].

НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ (АНТАГОНИСТЫ ВИТАМИНА К)

Выделяют две основные группы антикоагулянтов — прямые и непрямые. К непрямым можно отнести антагонист витамина К варфарин. Данный препарат уже довольно давно является основным лекарственным средством для лечения и профилактики венозных тромбозов при различных сердечно-сосудистых заболеваниях [3]. Однако применение варфарина сопряжено с необходимостью регулярного контроля международного нормализованного отношения (МНО). Помимо этого, диапазон МНО для варфарина крайне мал (2,0–3,0), а на его эффективность могут влиять многие факторы — от диеты до генетических особенностей организма [3]. По данным некоторых исследований, варфарин также способен оказывать влияние на концентрацию провоспалительных цитокинов в сыворотке. Так, H. Shafiq с соавт. [4] установили, что при назначении низких доз варфарина происходит значимое снижение концентрации интерлейкина 6 (IL-6) и циклооксигеназы 2 в крови.

ПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Прямые антикоагулянты — гораздо более обширная группа по сравнению с непрямыми. Основным её представителем является Гепарин (и его производные). Главные трудности применения Гепарина — это парентеральный путь введения и необходимость контроля активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) [5]. Низкомолекулярные гепарины способны блокировать действие фактора Ха, что может служить биомаркёром их эффективности [1]. Гепариноид сулодексид — относительно новый препарат, способный ощутимо увеличивать АЧТВ и ТВ и снижать уровень фибриногена сыворотки. Не отмечено его влияния на биохимические показатели крови [6]. Кроме того, Гепарин и сулодексид обладают противовоспалительными, антиоксидантными и гиполипидемическими свойствами [7, 8].

ПРЯМЫЕ ОРАЛЬНЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ

Прямые оральные антикоагулянты (ПОАК) или новые оральные антикоагулянты (НОАК) — наиболее современные противосвёртывающие препараты. Главным их преимуществом называют отсутствие необходимости в контроле показателей гемостаза. Однако имеются данные, что в результате их применения возрастает риск развития малых кровотечений. Следовательно, назначение ПОАК должно проводиться под динамическим наблюдением [9]. Стандартные тесты контроля коагуляционной активности не могут точно охарактеризовать эффективность ПОАК, но изменяются под их действием [2]. Основные ПОАК: дабигатрана этексилат и мелагатран (ингибиторы тромбина); апиксабан и ривароксабан (ингибиторы фактора Ха) [10–13]. В Российской Федерации на сегодняшний день зарегистрированы и рекомендованы для применения в медицинской практике следующие НОАК: дабигатрана этексилат, апиксабан и ривароксабан [14].

Дабигатрана этексилат и мелагатран способны оказывать положительное влияние на течение атеросклероза, что было показано в некоторых экспериментальных исследованиях. Применение ингибиторов тромбина снижало содержание липидов в толще бляшки, а также уменьшало концентрацию воспалительных цитокинов и макрофагов [11, 15]. Тем не менее в настоящее время мелагатран не используется в клинической практике ввиду его высокого отрицательного влияния на печень при длительном применении [16].

В исследовании J.P. Antovic и соавт. [17] установлено, что АЧТВ, МНО и ТВ не могут являться биомаркёрами при приёме дабигатрана этексилата. Авторы определяли концентрацию лекарственного средства в плазме с помощью жидкостной хроматографии–масс-спектрометрии (LS–MS/MS), благодаря чему выяснили, что даже при высоких дозах препарата показатели коагулограммы не изменялись.

Ривароксабан и апиксабан также снижают концентрацию маркёров воспаления и показателей системы гемостаза, что было показано в исследовании H. Katoh и соавт. [18]. Спустя 6 мес после курса лечения активность провоспалительных цитокинов снижалась, а показатели коагулограммы значительно возрастали по сравнению с началом терапии. Авторы делают вывод, что ингибиторы фактора Ха обладают не только антикоагулянтным, но и противовоспалительным действием.

В другом исследовании изучали роль ривароксабана в процессах ангиогенеза при сахарном диабете. В эксперименте установлено, что ривароксабан стимулировал выработку фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS), благодаря чему запускались процессы неоваскуляризации [19].

Ингибиторы фактора Ха также снижают развитие атеросклероза путём уменьшения концентрации липидов в бляшках и продукции воспалительных молекул (MMP-9, IL-1β, IL-6 и TNF-α) [20, 21].

F. Al-Aieshy с соавт. [22] сравнивали концентрации апиксабана и ривароксабана, определённые с помощью LS–MS/MS, с показателями системы гемостаза (анти-фактор Ха, протромбиновое время (ПВ)-МНО и АЧТВ). Установлено, что анти-Ха-анализ наиболее чувствителен к применению данных препаратов, тогда как ПВ-МНО и АЧТВ изменялись только при их высоких концентрациях [22, 23].

Поскольку стандартные коагуляционные тесты не позволяют качественно и количественно оценить показатели гемостаза при приёме ПОАК, были предприняты попытки использовать принципиально новый метод — тест «Тромбодинамика». В исследовании [24] изучаются такие параметры, как время роста сгустка (V), время задержки роста сгустка (Tlag), начальная скорость роста сгустка (Vi), стационарная скорость роста сгустка (Vst), размер сгустка (CS), плотность сгустка (D). Данный тест может являться крайне перспективным способом контроля эффективности применения ПОАК.

ГИРУДИНЫ

Использование гирудинов в современной практике не получило столь широкого распространения по сравнению с остальными антикоагулянтами. Рекомбинатный бивалирудин — зарубежный препарат, применяемый парентерально при острых сердечно-сосудистых событиях [25]. Он является единственным антикоагулянтом, который можно использовать при гепарининдуцированной тромбоцитопении [26]. Лабораторный контроль применения бивалирудина заключается в определении активированного времени свёртывания, которое должно составлять 365±100 с через 5 мин после струйного введения препарата [27].

Существует также препарат из группы гирудинов для приёма внутрь — пиявит (не зарегистрирован в Государственном реестре лекарственных средств). Возможности применения пиявита распространяются на многие области медицины, однако специфических биомаркёров его эффективности нет.

Некоторыми авторами изучалось влияние пиявита на различные показатели системы гемостаза при беременности. Так, Ю.С. Казеннова в работе [28] исследовала концентрацию фибриногена, АЧТВ, агрегацию тромбоцитов с аденозиндифосфатом, протромбиновый индекс и тромбоэластографию при синдроме задержки развития плода. Пиявит оказывал значимое положительное влияние на все эти показатели. Ю.А. Пискунова [29] выявила существенное снижение гиперагрегации, индуцированной адреналином, аденозиндифосфатом и коллагеном, а также уменьшение концентрации продуктов деградации фибриногена и фибрина под действием пиявита.

В исследовании Е.В. Михайловой и соавт. [30] установлено, что пиявит положительно влияет на показатели липидного обмена, снижает гиперкоагуляцию крови и улучшает её фибринолитическую активность. Тромбопластино- и тромбинообразование, время коагуляции, общее время свёртывания, АЧТВ, протромбиновое время и время лизиса сгустка значимо увеличивались под влиянием пиявита, а концентрация фибриногена уменьшалась. Таким образом, авторы делают вывод, что пиявит можно рекомендовать для назначения в составе комплексной терапии при лечении сахарного диабета.

А.Р. Гилязова и А.Н. Самойлов [31] определили, что при диабетической ретинопатии (ДР) на фоне применения пиявита улучшались показатели гликозилированного гемоглобина, протромбинового индекса и снижалось время свёртывания. Уменьшалась также концентрация атерогенных липопротеинов низкой плотности и повышалась — липопротеинов высокой плотности.

БИОМАРКЁРЫ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ

Общеизвестно, что сахарный диабет характеризуется развитием метаболических нарушений, гиперхолестеринемией и дисбалансом системы гемостаза [32, 33]. Вследствие этого страдают сосуды микроциркуляторного русла, в том числе сетчатки, что приводит к развитию грозного осложнения — ДР [34]. На фоне данного заболевания резко повышаются одни показатели коагулограммы (протромбиновый индекс, концентрация фибриногена) и понижаются другие (МНО, ТВ, АЧТВ). Кроме того, существуют достоверные данные о существенном увеличении активности фактора фон Виллебранда, антитромбина III, фактора VIII и протеина C. При проведении теста индуцированной агрегации тромбоцитов также выявляется высокая предрасположенность к тромбообразованию [35]. Нарушение кровотока в ретинальных сосудах приводит к появлению сосудистых аномалий в виде микроаневризм; шунтов, идущих в обход ишемизированных зон; неоваскуляризации. Кроме того, нарушение целостности сосудистых стенок обусловливает появление диабетического макулярного отёка [36, 37]. При офтальмоскопии зона отёка определяется наличием кольца «твёрдых» экссудатов, представляющих собой отложения белков и липидов, вышедших из капилляров сетчатки [38, 39]. Для более точной оценки этих изменений используют специальные методы исследования: флуоресцентную ангиографию и оптическую когерентную томографию, в том числе в режиме ангиографии. Немаловажен и тот факт, что при ДР в тканях сетчатки наблюдаются признаки хронического воспаления с высвобождением специфичных провоспалительных медиаторов [40–46].

Исходя из вышесказанного, следует отметить, что в лечении ДР важную роль играют препараты, назначаемые для коррекции липидного статуса, в частности фенофибрат [44]. Кроме него, поскольку наблюдаются нарушения в свёртывающей системе крови, назначаются антикоагулянты, так как они способны нормализовывать гемостазиограмму и содержание специфичных маркёров гиперкоагуляции, что в свою очередь приводит к уменьшению количества описанных изменений и, как следствие, снижению риска стойкой утраты зрительных функций [47]. Так, в национальном руководстве «Офтальмология» для терапии ДР рекомендуют зарубежный препарат сулодексид (Вессел Дуэ Ф), который можно принимать внутрь или в виде внутримышечных инъекций [48]. В приказе Министерства здравоохранения РФ «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при диабетической ретинопатии и диабетическом макулярном отёке» в качестве антикоагулянтной терапии также рекомендуют применение сулодексида¹.

Ввиду развития хронического воспалительного процесса в микроциркуляторном русле и ишемии в тканях сетчатки важными маркёрами поражения ретинальных сосудов при диабете служат провоспалительные цитокины (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-17) и VEGF во внутренних средах глаза (стекловидное тело, внутриглазная жидкость) с помощью иммуноферментного анализа. Для снижения инвазивности исследования было предложено использовать более доступные среды — слёзную жидкость и сыворотку крови [49]. Однако необходимо учитывать, что довольно трудно выявить роль отдельных молекул в развитии ДР, так как они обладают большим количеством патогенетических эффектов, способных перекрывать друг друга [50].

Поскольку в лечении ДР применяют антикоагулянты, возникает ещё большая необходимость в контроле реологических свойств крови при данном заболевании. С этой целью можно использовать различные показатели в зависимости от типа принимаемых препаратов. Так, для варфарина основным является контроль МНО [3], для гепарина и его производных — АЧТВ [5, 6]. ПОАК главным образом воздействуют на активность фактора Ха и на основные показатели нового теста «Тромбодинамика», но в то же время могут изменять и показатели стандартных методов определения коагуляционной активности [10, 11, 22–24]. Гирудины оказывают влияние на коагулограмму в целом, на анти-Ха-активность и агрегацию тромбоцитов [27–31]. Кроме того, многие антикоагулянты имеют свойство снижать концентрацию провоспалительных цитокинов, факторов роста и конечных метаболитов оксида азота в сыворотке крови, что может быть перспективным направлением для определения данных маркёров и в слёзной жидкости [4, 18–21].

Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что пациентам с ДР в зависимости от принимаемых препаратов необходимы контроль коагулограммы, активности фактора Ха и агрегации тромбоцитов как основных биомаркёров нарушения баланса гемостаза. Кроме того, определение в слезе интерлейкинов (IL-6, IL-8), VEGF и метаболитов NO (eNOS) может дать более широкое представление о патогенезе этого грозного осложнения диабета.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Ответить на вопрос, какие показатели (биомаркёры) являются важными в оценке контроля эффективности применения антикоагулянтов для лечения диабетической ретинопатии, сложно. В зависимости от используемого лекарственного средства применяют различные тесты. При стационарной терапии используют гепарины, для которых важен контроль активированного частичного тромбопластинового времени. В домашних условиях наиболее популярным препаратом является варфарин, соответственно необходим контроль международного нормализованного отношения, в том числе с использованием специальных переносных тест-систем. При приёме прямых оральных антикоагулянтов можно использовать анализы на активность фактора Ха и стандартную коагулограмму. Гирудины же, по результатам многих исследований, оказывают положительное влияние на индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Помимо изучения реологических свойств крови при применении антикоагулянтов для лечения диабетической ретинопатии перспективно определение в слёзной жидкости конечных стабильных метаболитов оксида азота (eNOS), факторов роста новообразованных сосудов (VEGF) и индукторов воспалительной активности (IL-6, IL-8). Перечисленные методы исследования помогут выявить биомаркёры, необходимые для более тонкой диагностики поражений микроциркуляторного русла при сахарном диабете, в том числе и в сосудах сетчатки.

ДОПОЛНИТЕЛЬНО

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведённым исследованием и публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. И.В. Воробьева — концепция и дизайн исследования, редактирование, ответственность за целостность всех частей статьи; В.В. Бирюков — сбор и обработка материала, обзор литературы, написание и редактирование текста, ответственность за целостность всех частей статьи; М.А. Фролов — концепция и дизайн исследования, ответственность за целостность всех частей статьи; А.М. Фролов — концепция и дизайн исследования, ответственность за целостность всех частей статьи; У.С. Пляскина — сбор и обработка материала, ответственность за целостность всех частей статьи; С. Шаллах — сбор и обработка материала, ответственность за целостность всех частей статьи; З.М. Нуридинова — сбор и обработка материала, ответственность за целостность всех частей статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

ADDITIONAL INFORMATION

Funding source. This study was not supported by any external sources of funding.

Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.

Authors’ contribution. I.V. Vorobyeva — the concept and design of the study, editing, responsibility for the integrity of all parts of the article; V.V. Biryukov — the collection and processing of material, literature review, writing and editing the text, responsibility for the integrity of all parts of the article; M.A. Frolov — the concept and design of the study, responsibility for the integrity of all parts of the article; A.M. Frolov — the concept and design of the study, responsibility for the integrity of all parts of the article; U.S. Plyaskina — the collection and processing of material, responsibility for the integrity of all parts of the article; S. Shallah — the collection and processing of material, responsibility for the integrity of all parts of the article; Z.M. Nuridinova — the collection and processing of material, responsibility for the integrity of all parts of the article. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

 

¹ Приказ Министерства здравоохранения РФ от 24 декабря 2012 г. N 1492н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи при диабетической ретинопатии и диабетическом макулярном отёке». Режим доступа: https://base.garant.ru/70344052/

About the authors

Vladimir V. Biryukov

Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba; Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: Vladusmirgerb@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-4130-6511
SPIN-code: 4523-5303

graduate student

Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya street, 117198 Moscow; Moscow

Irina V. Vorobyeva

Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

Email: irina.docent2000@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2707-8417
SPIN-code: 1693-3019

MD, Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya street, 117198 Moscow

Mikhail A. Frolov

Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

Email: frolovma@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-9833-6236
SPIN-code: 1697-6960

MD, Dr. Sci. (Med.), professor

Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya street, 117198 Moscow

Alexander M. Frolov

Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

Email: Frolov_sasha@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-0988-1361
SPIN-code: 6338-9946

MD, Cand. Sci. (Med.), associate professor

Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya street, 117198 Moscow

Ulyana S. Plyaskina

Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

Email: plyaskina.ulyana@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-9483-1571
SPIN-code: 3004-8545

graduate student

Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya street, 117198 Moscow

Sami Shallah

Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

Email: samishallah@hotmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3576-293X
SPIN-code: 5213-1262

graduate student

Syrian Arab Republic, 6 Miklukho-Maklaya street, 117198 Moscow

Zarrina M. Nuridinova

Peoples’ Friendship University of Russia named after Patrice Lumumba

Email: 1052212610@rudn.ru
ORCID iD: 0009-0002-6852-9296

resident

Russian Federation, 6 Miklukho-Maklaya street, 117198 Moscow

References

Supplementary files