Диацилглицериды как важные компоненты питания или предшественники канцерогенов: критический взгляд на неоднозначный вопрос

Полный текст

ВВЕДЕНИЕ

Ожирение приобретает угрожающие масштабы и признано неинфекционной эпидемией XXI века. Так, в отчётах Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) наглядно продемонстрировано, что в 2012 году в мире насчитывалось свыше 250 млн больных ожирением (более 7% населения) и 1 млрд имели избыточную массу тела (более 30% населения), а уже в 2016 году было зарегистрировано 650 млн больных ожирением (13% всего населения) и более 1,9 млрд — с избыточной массой тела (39% населения планеты). К 2025 году прогнозируется увеличение количества больных ожирением от 30 до 50% в экономически развитых странах [1].

Одновременно с ожирением растёт частота ассоциированных с ним инсулинорезистентности и сахарного диабета (СД), представляющих собой итог метаболических нарушений, которые неразрывно связаны с накоплением жировой ткани. Доказано, что ожирение наряду с артериальной гипертензией, курением, СД 2-го типа, дислипидемией является фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, установлена связь ожирения с прогрессированием хронической сердечной недостаточности, заболеваниями опорно-двигательного аппарата, некоторыми видами рака [2].

Распространённость ожирения в основном связана с чрезмерным потреблением высококалорийных продуктов, особенно продуктов с высоким содержанием жира, что вызывает дисбаланс между потреблением энергии и её расходом. Ограничение потребления энергии является основным методом создания отрицательного энергетического баланса, ведущего к потере веса. Однако из-за различной метаболической роли белков, жиров и углеводов диеты с одинаковым содержанием энергии, но с разным распределением макронутриентов могут по-разному влиять на метаболизм, аппетит, а следовательно, и скорость снижения веса. В исследованиях, посвящённых изучению соотношения пищевых макронутриентов для снижения массы тела, особое внимание уделяется полезной роли белка, соотношению углеводов и липидов в качестве важных факторов в управлении весом [3]. В настоящее время исследования сосредоточены на выявлении оптимального распределения макронутриентов для достижения устойчивого снижения веса с использованием диет как с ограничением энергии, так и без ограничений. Однако на настоящий момент недостаточно работ, позволяющих оценить долгосрочные эффекты различных подходов в питании людей с ожирением. Рекомендации и стратегии по лечению избыточного веса и ожирения у взрослых подчёркивают важность дальнейших исследований для выяснения оптимального вмешательства в диету и образ жизни [4].

В последние годы особый интерес вызывают липиды, подвергшиеся химической или ферментативной модификации (так называемые структурированные липиды), из-за способности снижать калорийность продуктов питания. В отличие от других заменителей жира, структурированные липиды обладают почти такими же свойствами, как и обычные пищевые жиры, но без ущерба для текстурных и органолептических свойств продуктов. К наиболее популярным из таких липидов можно отнести диацилглицериды (ДАГ), которые существуют в виде трёх стереоизомеров, а именно sn-1,2-ДАГ, sn-1,3-ДАГ и sn-2,3-ДАГ. Данные некоторых исследований показали, что потребление ДАГ способно подавлять накопление висцерального жира, снижать постпрандиальный уровень триацилглицеридов (ТАГ) и холестерина в сыворотке крови, а также благоприятно влиять на гликемический профиль [5, 6]. Такие свойства ДАГ связывают с его структурными особенностями, которые позволяют ему иначе метаболизироваться. Среди трёх стереоизомеров ДАГ особый интерес представляет sn-1,3-ДАГ, так как он максимально проявляет вышеупомянутые полезные эффекты для здоровья по сравнению с sn-1,2-ДАГ и sn-2,3-ДАГ [7]. В отличие от обычного растительного масла, в котором содержание ДАГ составляет от 2 до 10%, масло, синтезированное путём структурной модификации обычных жиров, может быть обогащено ДАГ до 80%. Тем не менее было обнаружено, что в процессе рафинации масла с высоким содержанием ДАГ могут образовываться побочные продукты, являющиеся вероятными канцерогенами [8].

Цель настоящего обзора — обобщить современные данные экспериментальных и клинических исследований о влиянии диацилглицеридов на углеводный и липидный обмен, массу тела, оценить возможность их добавления в различные пищевые продукты с позиции пользы и риска для здоровья.

МЕТОДОЛОГИЯ ПОИСКА ИСТОЧНИКОВ

Для поиска использовали базы данных PubMed (MEDLINE), РИНЦ, EMBASE за период с 1980 по декабрь 2022 года, общее количество просмотренных работ — 641. Поисковые запросы осуществляли по ключевым словам: ожирение, диацилглицериды, масло, питание.

ОСОБЕННОСТИ РАСЩЕПЛЕНИЯ И ВСАСЫВАНИЯ ДИАЦИЛГЛИЦЕРИДОВ В ПИЩЕВАРИТЕЛЬНОМ ТРАКТЕ

Основную массу липидов в организме составляют жиры — ТАГ, служащие формой депонирования энергии. Гидролиз ТАГ в кишечнике происходит под действием специфичной панкреатической липазы (sn-1,3-панкреатическая липаза), в результате чего образуются 2-моноацилглицерин (2-МАГ) и свободные жирные кислоты, основная часть которых принимает участие в ресинтезе ТАГ. Повторно этерифицированные ТАГ циркулируют в лимфатических сосудах и крови в виде хиломикронов. Хотя в превращении ДАГ участвуют аналогичные желудочно-кишечные ферменты, существуют особенности их всасывания и метаболизма. Во-первых, ДАГ не следует пути повторного синтеза TAГ, который включает путь 2-МАГ. ДАГ, в частности 1,3-ДАГ, расщепляются до образования 1,3-MAГ в тонком кишечнике с помощью sn-1,3-специфической панкреатической липазы. По сравнению с 2-МАГ 1,3-МАГ плохо переэтерифицируется в ТАГ. Вместо этого 1,3-МАГ гидролизуются в свободную жирную кислоту, и лишь небольшая часть повторно синтезируется в ТАГ. Такой механизм препятствует образованию хиломикронов, а следовательно, снижается количество атерогенных липидов в крови. Во-вторых, метаболизм ДАГ связан с его субстратной специфичностью по отношению к ферменту диацилглицерол-ацилтрансферазе, который участвует в превращении ДАГ обратно в ТАГ. В экспериментальных исследованиях sn-1,3-ДАГ продемонстрировал низкую субстратную специфичность в отношении вышеупомянутого фермента, что препятствовало синтезу новых ТАГ [9].

ВЛИЯНИЕ ДИАЦИЛГЛИЦЕРИДОВ НА ЛИПИДНЫЙ ПРОФИЛЬ

Экспериментальные и немногочисленные клинические исследования показали, что потребление ДАГ (особенно sn-1,3-ДАГ) улучшает липидный профиль, нормализуя уровень холестерина и триглицеридов. Так, Н. Taguchi и соавт. выяснили, что приём ДАГ сопровождался улучшением липидного профиля крови за счёт снижения холестерина и хиломикронов у здоровых добровольцев [10].

Несколько позже эти же авторы на экспериментальных моделях мышей с СД и дефицитом аполипопротеина Е показали, что применение диеты, обогащённой ДАГ, приводит к улучшению липидного профиля за счёт уменьшения холестерина и липопротеинов, богатых триглицеридами, а также существенно снижает накопление жира в печени и уменьшает активность печёночного микросомального белка-переносчика триглицеридов [11].

R. Dhara и соавт. в 2013 году показали, что добавление в питание горчичного масла, богатого ДАГ, сопровождалось значительным снижением массы тела у крыс с нормо- и гиперхолестеринемией. При этом наблюдались уменьшение концентрации общего холестерина и значительное увеличение концентрации липопротеинов высокой плотности. Отмечено также снижение содержания липидов и ТАГ как в печени, так и в брыжейке [12]. Более всестороннее исследование, проведённое Т.К. Tang и соавт., продемонстрировало снижение концентрации липопротеинов низкой плотности в сыворотке крови у мышей при приёме масла с ДАГ и низкую экспрессию гена мРНК аполипопротеина В [13].

В исследовании B.L.A. Prabhavathi Devi и соавт. применялась диета, обогащённая ДАГ в сочетании с низкой дозой фитонутриентов. Показано снижение концентрации липопротеинов низкой плотности и триглицеридов в сыворотке крови и в печени крыс линии Wistar. Тем не менее авторы не исключают, что данные эффекты могли быть связаны с присутствием фитонутриентов в рационе питания, которые также способны влиять на липидный профиль [14].

М. Anikisetty и соавт. показали, что включение в рацион питания подсолнечного масла и масла рисовых отрубей, богатых ДАГ, в течение 12 нед значительно снижало ТАГ, общий холестерин в сыворотке крови, в печени и жировой ткани у крыс линии Wistar. Авторами были сделаны выводы о том, что масло, богатое ДАГ, уменьшает концентрацию некоторых прогностических биомаркёров сердечно-сосудистых заболеваний, таких как сывороточный С-реактивный белок, фактор некроза опухоли альфа, а также агрегацию тромбоцитов, выработку индуцируемой синтазы оксида азота (i-NOS — inducible nitric oxide synthase), циклооксигеназы-2 и число молекул адгезии сосудистых клеток 1-го типа (VCAM-1 — vascular cell adhesion molecule 1) [15].

СТИМУЛИРОВАНИЕ ПРОЦЕССОВ БЕТА-ОКИСЛЕНИЯ ПРИ ПРИЁМЕ ДИАЦИЛГЛИЦЕРИДОВ

Считается, что ДАГ способны подавлять накопление жира благодаря повышению скорости бета-окисления жирных кислот в печени. В результате бета-окисления жирные кислоты превращаются в кетоновые тела, а затем в ацетил-коэнзим А (ацетил-КоА), который служит быстрым источником энергии; следовательно, не происходит повторного образования молекулы ТАГ [13, 16]. Это подтверждено исследованиями Т. Murase и соавт., которые показали, что у крыс активность ацетилкоэнзима печени, участвующего в процессе бета-окисления, была выше, чем активность фермента, ответственного за синтез жирных кислот, при использовании диеты, содержащей ДАГ. Авторами сделаны выводы о том, что ДАГ усиливает окисление и уменьшает синтез жирных кислот в печени. Кроме того, ими выявлено, что употребление в пищу ДАГ сопровождается усилением экспрессии некоторых генов, ответственных за метаболизм липидов, например, гена разобщающего белка 2 (UCP2, uncoupling protein 2), в тонком кишечнике [17].

Результаты клинического исследования с использованием ДАГ, проведённого Т. Yasukawa и К. Yasunaga, позволили сделать вывод о том, что приём масла ДАГ в течение 14 дней стимулирует окисление жира за счёт увеличения скорости метаболизма. Эффект ДАГ в повышении расхода энергии, окисления жиров и дыхательного коэффициента более значителен у людей с избыточным весом. Усиление быстрого окисления жиров после лечения ДАГ по крайней мере частично объясняет значительную потерю массы тела, связанную с ДАГ. Тем не менее эти результаты не могут быть окончательным, так как большинство тестов на скорость метаболизма в покое проводились в течение короткого периода времени [18].

ВЛИЯНИЕ ДИАЦИЛГЛИЦЕРИДОВ НА МАССУ ТЕЛА

Контролируемые исследования позволили сделать вывод о благоприятном действии масла, обогащённого ДАГ, в качестве дополнительной терапии в лечении ожирения. В большинстве этих исследований показана сильная корреляционная связь между приёмом ДАГ от 6 нед до 6 мес и снижением массы тела, распределением подкожного и висцерального жира, уменьшением окружности талии у лиц с избыточным весом или ожирением [5, 19, 20]. Опубликованы результаты клинических и доклинических исследований, некоторые из которых показали, что ДАГ, обогащённые жирными кислотами со средней длиной цепи, более эффективны в снижении индекса массы тела по сравнению с ДАГ, обогащёнными жирными кислотами с длинной цепью. H. Kim и соавт. сделали вывод о том, что включение жирных кислот со средней длиной цепи в ДАГ намного лучше снижает массу тела, поскольку они легче метаболизируются в организме по сравнению с жирными кислотами с длинной цепью [21].

ВЛИЯНИЕ ДИАЦИЛГЛИЦЕРИДОВ НА МЕТАБОЛИЗМ ГЛЮКОЗЫ

Показано, что использование в пищу масла с высоким содержанием ДАГ может быть эффективным в профилактике осложнений СД 2-го типа за счёт снижения уровня инсулина натощак и индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR — homeostatic assessment of insulin resistance) [6, 22]. Этот эффект был прямо пропорционален наблюдаемому при употреблении ДАГ снижению веса, что, вероятно, и способствовало улучшению метаболизма глюкозы. Тем не менее в исследовании J.S. Zheng и соавт. показано, что снижение инсулинорезистентности зависит от исходного индекса массы тела пациента с СД 2-го типа с максимальной выраженностью только у лиц с нормальной массой тела, в отличие от больных с избыточным весом или ожирением. Последующее трёхлетнее наблюдение продемонстрировало задержку прогрессирования почечной недостаточности у пациентов с диабетической нефропатией, которые принимали ДАГ в течение 3 мес, что наиболее вероятно обусловлено снижением уровня ТАГ в сыворотке крови [6].

ДИАЦИЛГЛИЦЕРИДЫ И ПАТОЛОГИЯ КОСТНОЙ ТКАНИ

В исследовании H.S. Choi и соавт. показано, что ДАГ способствовали увеличению минеральной плотности и улучшению микроструктуры костей [23]. Они способны снижать глюкозо- и липотоксичность, что уменьшает выраженность окислительного стресса в клетках костной ткани. Благодаря этому повышается активность остеобластов и снижается — остеокластов, тем самым предотвращается резорбция кости. Тем не менее возможное положительное влияние ДАГ на костную ткань требует дальнейшего изучения, поскольку исследование H.S. Choi и соавт. является на сегодняшний момент единственным в своём роде.

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ДИАЦИЛГЛИЦЕРИДОВ В ПИЩЕВЫХ ПРОДУКТАХ

Показанные выше эффекты ДАГ в отношении нормализации веса вызвали большой интерес учёных-технологов в плане возможного добавления их в различные пищевые продукты [19, 24]. ДАГ были одобрены в качестве пищевого ингредиента в 2006 году для использования в растительном масле, заправках для салатов, майонезе, напитках и хлебобулочных изделиях. Было подано несколько патентов на продукты на основе ДАГ, такие как питательные напитки и батончики, выпечка (кексы, маффины, пирожные, хлеб, тесто для печенья, масло). В пищевой промышленности ДАГ помимо прочего чаще всего используется в качестве эмульгатора. Сегодня ДАГ наряду с МАГ доминируют на 70% мирового рынка пищевых эмульгаторов. Тем не менее одной из проблем, связанных с использованием ДАГ в пищевых продуктах, является цена, которая может быть высокой, поскольку жиры и масла должны пройти дополнительный этап процесса модификации для получения ДАГ. Кроме того, некоторые потребители могут усомниться в «натуральности» масла с высоким содержанием ДАГ по сравнению с обычными растительными маслами.

ИЗУЧЕНИЕ БЕЗОПАСНОСТИ ДИАЦИЛГЛИЦЕРИДОВ

Поскольку ДАГ присутствуют в значительном количестве обычных пищевых продуктов и имеют долгую историю использования, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) рассматривало их в качестве кандидатов в перечень продуктов общепризнанной безопасности (GRAS — generally recognized as safe). Первоначально в состав перечня GRAS претендовали две категории применения ДАГ: как составная часть масла и маргарина для использования в процессе приготовления пищевых продуктов в домашних условиях. В дальнейшем в течение нескольких лет категории применения ДАГ для GRAS были расширены: масло для приготовления в домашних условиях, маргариновый спред, хлебобулочные изделия, приправы и продукты быстрого приготовления.

Энергетическая ценность ДАГ эквивалентна обычному растительному маслу, для которого она составляет 120 ккал на порцию [25]. Тем не менее, как было показано выше с позиции физиологов, биохимиков и т.д., метаболизм ДАГ отличается от такового для ТАГ. Однако и для рядового потребителя, использующего масло для жарки или в качестве основного ингредиента в готовой пище, это также разные продукты. Первым рекламным слоганом масла с ДАГ стало: «С меньшей вероятностью откладывается в виде жира». При получении достаточных доказательств был разработан второй слоган — «При использовании ДАГ в качестве компонента рациональной диеты можно поддерживать нормальный вес». Более поздние исследования ДАГ легли в основу третьего постулата: «Триглицериды в крови снижаются на фоне приёма ДАГ». Важно подчеркнуть: вышеупомянутые утверждения действительно основываются на результатах доклинических и клинических исследований, которые продемонстрировали убедительные доказательства того, что ДАГ снижают риск заболеваний, связанных с нарушениями метаболизма, особенностями образа жизни.

Министерство здравоохранения, труда и социального обеспечения Японии в 1999 году одобрило ДАГ как пищевой продукт для специального медицинского использования (FOSHU — food for specified health use). После получения статуса FOSHU профессиональная ассоциация японских врачей также предположила, что потребление ДАГ полезно для здоровья человека. В 2000-х годах продажи ДАГ в Японии составляли около 80% масла премиум- класса, что равнялось примерно 14% всего японского рынка пищевых масел стоимостью 10 млрд йен. В последующем масло с высоким содержанием ДАГ получило разрешение на продажу в различных странах мира, таких как США, Европейский союз, Канада, Австралия/Новая Зеландия и Бразилия [26]. В то время исследования ДАГ в отношении их канцерогенности, генотоксичности, общей токсичности, проведённые на животных и людях в течение короткого или длительного периода времени, показали, что ДАГ безопасны для потребления [27, 28]. Кроме того, было сделано заключение, что масло с ДАГ не оказывает мутагенного и генотоксического действия вне зависимости от степени его нагрева в процессе приготовления пищи [29]. Тем не менее только в сентябре 2009 года Kao Corporation (Япония) приостановила продажу масла с ДАГ после того, как Федеральный институт оценки рисков Германии (German Federal Institute for Risk Assessment) выразил обеспокоенность по поводу глицидоловых эфиров (ГЭ), обнаруженных при переработке пищевых масел с ДАГ. Было высказано предположение, что свободная форма глицидола, образующаяся в результате гидролиза ГЭ в организме, является потенциальным канцерогеном [30]. Поскольку считается, что ДАГ является одним из предшественников образования ГЭ (при высокотемпературной обработке масла в процессе физической рафинации), масло, обогащённое ДАГ, характеризуется наиболее высоким уровнем образования ГЭ по сравнению с обычными рафинированными жирами и маслами. Исследования показали, что содержание ГЭ в масле с ДАГ примерно в 10–40 раз выше, чем в обычном растительном масле, и составляет около 269 и 6,7–22,8 мкг/г соответственно [8]. Сложные эфиры 2,3-эпокси-1-пропанола (глицидола) первоначально использовались в качестве сырья и стабилизаторов в производстве полимеров в косметической и фармацевтической промышленности. Впоследствии ГЭ были обнаружены в рафинированных пищевых маслах и жирах или в содержащих их продуктах [31–34]. Исследования показывают, что к образованию ГЭ приводит термическая обработка и, в частности, процесс дезодорации при переработке масла [35]. R. Inagaki и соавт. продемонстрировали высокие концентрации ГЭ в образцах мяса, нагреваемых при высоких температурах. Состав термоформованных ГЭ соответствовал жирнокислотному составу ненагретых образцов. Данный факт указывает на то, что жирные кислоты и триглицериды в пищевых продуктах могут быть преобразованы в ГЭ [36]. Изучение канцерогенности показало, что подкожное введение глицидил олеата или стеарата незначительно увеличивало частоту развития локальных опухолей у мышей [37, 38]. На основании этих исследований Международное агентство по изучению рака (International Agency for Research on Cancer, IARC) определило глицидил олеат и стеарат как вещества, «не поддающиеся классификации в отношении их канцерогенности для человека». Исследования генотоксичности глицидил линолеата, проводившиеся с применением теста Эймса на пяти штаммах, теста на хромосомные аберрации в клетках лёгких китайских хомячков и образование микроядер у мышей, позволили предположить, что глицидил линолеат следует считать не генотоксичным, поскольку положительный результат в тесте Эймса был связан с высвобождением глицидола [39]. Выявлены мутагенные эффекты глицидола in vitro в тестах с метаболической активацией и без неё, а также широкий спектр генотоксических эффектов в клетках млекопитающих (генетические мутации, хромосомные аберрации, обмен сестринскими хроматидами, незапланированный синтез ДНК). Тесты на генотоксичность in vivo были менее убедительными. Сообщалось о некоторых положительных результатах анализа микроядер у мышей после внутрибрюшинного введения глицидола [40]. После подтверждения канцерогенности у мышей и крыс IARC оценило глицидол как «вероятно канцерогенный для человека» (категория 2А), хотя эпидемиологические данные всё еще отсутствовали.

В 2012 году было проведено клиническое исследование с участием сотрудников Kao Corporation для изучения последствий приёма ДАГ. При этом не выявлено существенной разницы в концентрациях в крови соединения глицидола — N-(2,3-дигидроксипропил) валина (diHOPrVal) — до и после использования ДАГ, что позволило предположить минимальную возможность высвобождения и последующего всасывания глицидола из ГЭ при переваривании ДАГ в кишечнике [41]. Тем не менее результаты этого исследования не позволяют сделать окончательный вывод, что ДАГ действительно безопасны для употребления, поскольку размер выборки был относительно невелик (15 человек в основной группе и 42 человека в группе контроля), а сама выборка ограничивалась только сотрудниками Kao Corporation. Кроме того, в исследовании могли принять участие лица, которые ранее употребляли масло с ДАГ, но прекратили не менее чем за 4 мес до включения в исследование, следовательно, уже могли иметь некоторое количество diHOPrVal в организме.

В ряде исследований показано, что ДАГ не оказывают влияния на развитие предраковых и неопластических поражений желудочно-кишечного тракта [42], а также на развитие эмбриона/плода в экспериментальных моделях на животных [43]. При этом положительные эффекты ДАГ, описанные ранее, могли быть результатом относительно небольшой продолжительности доклинических исследований, вследствие чего ГЭ могли не успеть оказать своего возможного негативного влияния.

В 2018 году в Европейском союзе введено нормирование содержания эфиров глицидола (в пересчёте на свободную форму) в пищевых маслах и маслах, использующихся для производства детского питания, на уровне 1,0 и 0,5 мг/кг масла соответственно [44]. В России эти же показатели внесены в Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к продукции (товарам), подлежащей санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю) решением Коллегии Евразийской экономической комиссии от 6 августа 2019 г. № 132 [45].

На сегодняшний день безопасность ДАГ все ещё не доказана, и во всём мире они не возвращаются в продажу. Основным остаётся вопрос о состоянии здоровья людей, которые ранее употребляли ДАГ [46]. До сих пор не проведено никаких серьёзных исследований последствий их применения в пищу. Изучение эффектов ГЭ побудило пищевую промышленность, в которой традиционно использовались масло и жиры, сосредоточить внимание на стратегиях предотвращения или смягчения этих последствий путём изменения процесса рафинации или модифицирования оборудования для дезодорации, чтобы уменьшить или устранить технологические контаминанты.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Применяемые в настоящее время диеты для снижения массы тела, нормализации углеводного и липидного обмена основаны на ограничении калорийности пищи путём уменьшения содержания в ней жиров. Учёные уже много лет изменяют структуру жиров и масел, так как структурированные липиды способны снижать калорийность продуктов питания. Когда растительное масло, состоящее на 80% из диацилглицеридов, было одобрено для продажи в Японии и США, потребители захотели попробовать эти новые продукты на волне обнародования их положительных свойств. В некоторых странах пищевые продукты, содержащие диацилглицериды, были промаркированы таким образом, чтобы информировать потребителя о потенциальных преимуществах и последствиях для здоровья. Однако такое положение было недолгим — до определения в 2009–2010 гг. глицидоловых эфиров в качестве технологических контаминантов в рафинированных пищевых маслах, включая масло с диацилглицеридом. Высказаны опасения по поводу возможного воздействия на организм человека глицидоловых эфиров, канцерогенные свойства которых были показаны в исследованиях на животных. Своеобразный вызов для химиков-технологов — изучить вклад состава и структуры масел в образование глицидоловых эфиров. Таким образом, до тех пор, пока не будут внедрены инновационные методики предотвращения образования глицидоловых эфиров из масел с диацилглицеридом, возможность их применения в качестве предпочтительных жиров в питании лиц с метаболическими нарушениями остаётся неопределённой.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с проведённым исследованием и публикацией настоящей статьи.

Вклад авторов. А.В. Будневский, В.И. Попов — разработка концепции, обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, редактирование статьи; Е.С. Овсянников, Е.С. Дробышева, С.Н. Фейгельман — обзор литературы, сбор и анализ литературных источников, написание текста статьи. Все авторы подтверждают соответствие своего авторства международным критериям ICMJE (все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией).

Об авторах

Андрей Валериевич Будневский

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: budnev@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-1171-2746
SPIN-код: 7381-0612
ResearcherId: L-7459-2016

д-р мед. наук, профессор

Россия, Воронеж

Евгений Сергеевич Овсянников

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: ovses@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8545-6255
SPIN-код: 7999-0433

д-р мед. наук, профессор

Россия, Воронеж

Валерий Иванович Попов

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: 9038504004@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-5386-9082
SPIN-код: 8896-9019

д-р мед. наук, член-корреспондент РАН, профессор

Россия, Воронеж

Елена Сергеевна Дробышева

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Email: e.drobysheva76@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2132-8374
SPIN-код: 5342-2742

канд. мед. наук, доцент

Россия, Воронеж

Софья Николаевна Фейгельман

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко

Автор, ответственный за переписку.
Email: s.feygelman@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4128-6044
SPIN-код: 1645-1203
Россия, Воронеж

Список литературы

Дополнительные файлы