Vascular remodeling and endothelial dysfunction in patients with occupational chronic obstructive pulmonary disease caused by exposure to industrial aerosol nanoparticles

Full Text

ОБОСНОВАНИЕ

Значимость хронической обструктивной болезни лёгких (ХОБЛ) определяют большая распространённость (второе место среди хронических неинфекционных заболеваний бронхолёгочной системы [1]), инвалидизация и преждевременная смертность (третье место среди хронических неинфекционных заболеваний)¹. Прогнозируемый экономический ущерб от ХОБЛ в России — 378,9 млрд рублей (по данным 2022 года) [2]. Заболевание существенно сокращает трудовые ресурсы, что непосредственно связано с экономической безопасностью страны. Смертность лиц трудоспособного возраста (18–65 лет) составляет 4% или 22,5 случая на 100 000 человек [3].

Профессиональная хроническая обструктивная болезнь лёгких (ПХОБЛ) — неуклонно прогрессирующее тяжёлое заболевание, вызванное воздействием повреждающих частиц и газов производственной среды. В структуре профессиональной заболеваемости от воздействия химических факторов ПХОБЛ занимает второй ранг — её доля составляет 19,2%².

Ущерб от ХОБЛ связан не только с прогрессирующей дыхательной недостаточностью. Причиной не менее 50% случаев смерти больных являются коморбидные сердечно-сосудистые заболевания [4]. ХОБЛ увеличивает риск сердечной недостаточности [5], ишемической болезни сердца [6], артериальной гипертензии [7], фибрилляции предсердий [8]. В течение 6 мес. после обострения ХОБЛ средней тяжести риск острого инфаркта миокарда больше на 50%, после тяжёлого обострения — в 6,4 раза [9]. Сердечно-сосудистые заболевания и ХОБЛ оказывают друг на друга взаимоотягощающий эффект с увеличением риска смерти и снижением эффективности контроля заболеваний [7, 10]. Высокую частоту коморбидности ХОБЛ и кардиальной патологии связывают с воздействием на сосудистую стенку и миокард провоспалительных регуляторных молекул, попадающих в кровоток из лёгких и бронхов.

В случае ПХОБЛ вероятна значимость в развитии коморбидного заболевания как особенностей паттерна системного воспаления, так и прямого воздействия компонентов промышленных аэрозолей [11–13]. Так, частота атеросклероза у больных профессиональной пылевой патологией больше, чем у неэкспонированных лиц [12], наблюдаются также клинико-функциональные отличия сердечной недостаточности [13]. Воздействие металлов, кремниевой пыли, токсичных газов увеличивает риск артериальной гипертензии, атеросклероза, атеросклероз-ассоциированных заболеваний [13].

В состав многих промышленных аэрозолей входят частицы наноразмерного диапазона — менее 100 нм как минимум в одном из измерений. Особенности физических свойств, обусловленные размерами, определяют высокую биологическую активность таких частиц и потенциальный риск здоровью человека [14]. Наночастицы способны вызывать повреждение и воспаление бронхолёгочной системы и модифицировать фенотип ПХОБЛ. Кроме того, наночастицы проникают через альвеолы в кровоток и непосредственно взаимодействуют с сосудистой стенкой [15]. Механизмы такого взаимодействия изучены недостаточно. Вместе с тем известные свойства наночастиц позволяют предположить их самостоятельную значимость для развития патологии сосудистого русла при ПХОБЛ, что определяет актуальность исследований в данной области.

ЦЕЛЬ

Определить особенности ремоделирования артерий и функции эндотелия у больных ПХОБЛ, развившейся от воздействия аэрозолей, которые содержат наночастицы.

МЕТОДЫ

Дизайн исследования

Проведено одноцентровое наблюдательное когортное одномоментное выборочное исследование. Обследовали больных ПХОБЛ (основные группы) и больных ХОБЛ — курильщиков табака (группа сравнения). Диагноз ХОБЛ устанавливали на основании спирографического критерия: отношение постбронходилаторного объёма форсированного выдоха за первую секунду к форсированной жизненной ёмкости лёгких меньше 70% [16].

Критерии соответствия

Включённые в исследование больные соответствовали следующим критериям: возраст от 40 до 65 лет, мужчины и женщины, наличие письменного информированного согласия на участие.

Критерии для включения в основные группы (ПХОБЛ): работники предприятия машиностроения (код ОКВЭД 30.30.32), подвергавшиеся воздействию промышленных аэрозолей с ненамеренными наночастицами; работники других предприятий, занятые на рабочих местах с аналогичными производственными процессами и материалами; стаж работы участников исследования в указанных условиях — как минимум 10 лет; проявления хронических респираторных симптомов при стаже работы в данных условиях — как минимум в течение 5 лет.

Критерии включения в группу сравнения (ХОБЛ у курильщиков табака): отсутствие контакта с промышленными аэрозолями за весь период трудовой деятельности; курение табака (классических сигарет) минимум 10 лет; индекс пачка/лет минимум 10.

Критерии невключения: лица, имеющие другие хронические заболевания бронхолёгочной системы (допустимым было наличие простого бронхита и бронхиальной астмы); имеющие другие, кроме ХОБЛ, воспалительные заболевания; лица со злокачественными новообразованиями независимо от локализации; вибрационной болезнью; левожелудочковой сердечной недостаточностью стадий IIA–III; хронической болезнью почек стадии С5; циррозом печени класса В–С по классификации Чайлда–Пью; лица, не способные понимать и выполнять требования протокола исследования; имеющие противопоказания к диаг-ностическим процедурам исследования.

Условия проведения, исследование факторов внешней (производственной) среды

Исходно проведено исследование воздуха рабочей зоны предприятия машиностроения (код ОКВЭД 30.30.32). Отбор проб воздуха объёмом 200–600 л проводили с помощью электрического аспиратора ПУ-4Э («НИКИ МЛТ», Россия). Образец пропускали через склянку Дрекселя, наполненную поглотительным раствором (деионизованная вода объёмом 50 мл). Наноразмерную фракцию частиц выделяли методом фугования раствора в планетарной центрифуге в течение 10 мин со скоростью 1500 об./мин. Размеры частиц верхней части раствора определяли методом сканирующей электронной микроскопии в сочетании с энергодисперсионным анализатором (сканирующий электронный микроскоп Zeiss EVO MA 15; Carl Zeiss, Германия), увеличение в 2000–8000 раз. Общий химический (элементный) состав устанавливали методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно связанной плазмой на спектрометре высокого разрешения iCAP-6500 (Thermo Scientific, США).

Концентрация наночастиц составила от 5 до 625 нг/л. На рабочих местах плавильщиков и сварщиков преобладали наночастицы металлов (наибольшая массовая концентрация алюминия 0,0031 мкг/мл, железа 0,0042 мкг/мл, хрома 0,00021 мкг/мл), концентрация наночастиц кремния была минимальной. В дальнейшем для расчётов использовали суммарную концентрацию наночастиц металлов. На рабочих местах шихтовщиков, формовщиков, обрубщиков, шлифовщиков, наоборот, наибольшей была массовая концентрация наночастиц кремния — 0,035 мкг/мл, концентрация наночастиц металлов была минимальной. С учётом данных результатов были сформированы две исследуемые группы больных ПХОБЛ в зависимости от преимущественного содержания в аэрозолях наночастиц металлов или кремния.

Данные о концентрациях газов и пыли производственной среды без учёта размерных фракций получены из санитарно-гигиенических характеристик условий труда предприятия, составленных экспертами отдела надзора по гигиене труда, коммунальной гигиене Управления Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека по Новосибирской области при проведении экспертизы связи заболевания с профессией (проведена в центре профессиональной патологии г. Новосибирска — ГБУЗ НСО «Городская клиническая больница № 2»). На рабочих местах обследуемых были превышены предельно допустимые концентрации меди (максимальная разовая в 1,5 раза, среднесменная в 2,9 раза); марганца (максимальная разовая в 5,5 раза, среднесменная в 2,7 раза); пыли, содержащей диоксид кремния (максимальные разовые в 1,5–10,2 раза, среднесменные в 6,5–16,1 раза).

Все обследуемые работали в условиях физического перенапряжения, воздействия шума с превышением предельно-допустимых уровней в 1,1 × 1,3 раза. 90,9% больных группы ПХОБЛ, развившейся от аэрозолей с наночастицами кремния, подвергались воздействию локальной и/или общей вибрации с превышением предельно-допустимых уровней на 10–15%. 60,4% больных группы ПХОБЛ, развившейся от аэрозолей с наночастицами металлов, подвергались воздействию нагревающего микроклимата.

Продолжительность исследования

Исследование больных проведено в 2019–2023 гг.

Основной исход исследования

Оценивали различия показателей, характеризующих морфологию сосудистой стенки, кровоток, сосудистый тонус между этиологически обусловленными группами ПХОБЛ.

Методы регистрации исходов

Все диагностические мероприятия проводили в стабильную фазу ПХОБЛ, при отсутствии каких-либо острых и неотложных состояний, острых инфекций.

Для оценки особенностей структуры артериальных сосудов выполняли дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий, плечевых артерий; аорты — с цветным допплеровским картированием кровотока на аппарате Vivid S70N (GE Healthcare, США) с блоком регистрации электрокардиограммы, линейным датчиком с частотой 3–9 МГц — в продольном переднем, продольном латеральном и поперечном сечениях. Наличие атеросклеротической бляшки устанавливали при визуализации структуры, пролабирующей в просвет артерии на 0,5 мм или 50% толщины комплекса интима-медиа (ТКИМ), или структуры, выступающей в просвет сосуда на 1,5 мм и более. ТКИМ измеряли в дистальной части общей сонной артерии. Измерения проводили в конце диастолы. В допплеровском режиме оценивали признаки жёсткости артерий шеи: пульсаторный и резистивный индексы общей сонной артерии. Скорость распространения пульсовой волны анализировали методом допплерографии в режиме цветного допплеровского картирования на участке от нисходящего отдела дуги до бифуркации аорты [17].

Для оценки функции эндотелия исследовали поток-опосредованную дилатацию плечевой артерии. Выполняли исходное дуплексное сканирование плечевой артерии, после чего в манжету, расположенную на дистальной трети плеча, на 3 мин нагнетали воздух до давления, на 50 мм рт. ст. превышавшего систолическое артериальное давление. Затем медленно осуществляли декомпрессию манжеты и через 1 мин оценивали диаметр плечевой артерии и процент его увеличения [18]. Исследовали молекулярные маркеры функции эндотелия: растворимую сосудистую молекулу адгезии-1 (soluble vascular cell adhesion molecule 1, sVCAM-1); фактор фон Виллебранда и маркеры фиброобразования: трансформирующий фактор роста β1 (transforming growth factor beta 1, TGF-β1), N-терминальный пропептид проколлагена 3-го типа (procollagen 3 N-terminal peptide, PIIINP), фактор роста фибробластов 2 (fibroblast growth factor 2, FGF-2). Для исследования маркеров применяли твердофазный иммуноферментный анализ «сэндвич»-типа на иммуноферментном 8-канальном планшетном фотометре EхреrtРlus (ASYS HITECH, Австрия). Концентрацию липопротеинов низкой плотности сыворотки крови определяли стандартным колориметрическим методом.

Кроме того, проведены комплексное исследование функции лёгких — спирография с пробой с бронхолитиком на спирографе МАС2-С («Белинтелмед», Республика Беларусь), бодиплетизмография, исследование диффузионной способности лёгких по монооксиду углерода методом одиночного вдоха (бодиплетизмограф PowerCube Body; Shiller, Германия).

Статистический анализ

Принципы расчёта размера выборки: необходимое число больных для включения в исследование оценивали по номограмме Альтмана исходя из мощности исследования 0,75.

Методы статистического анализа данных: программное обеспечение — SPSS Statistics 29 (IBM, США). Уровень статистической значимости для отклонения нулевой гипотезы р = 0,017 с учётом поправки Бонферрони.

Применяли стандартные методы описательной статистики, результаты представлены в виде медианы и межквартильного интервала (Ме [Q1; Q3]) для непрерывных переменных и в виде процентов/долей — для ординальных. Сравнение независимых выборок по непрерывным переменным проводили при помощи критерия Краскела–Уоллиса, по ординальным — при помощи критерия Пирсона χ², если общее количество наблюдений было не менее 50 и количество наблюдений каждого варианта значений составляло не менее 5. Взаимосвязи определяли в каждой исследуемой группе методом линейной регрессии. В качестве зависимых переменных взяты ТКИМ и поток-опосредованная дилатация плечевой артерии, для исключения влияния вмешивающихся факторов в модели включали параметры: объём форсированного выдоха за первую секунду, статус курения, артериальная гипертензия, воздействие вибрации (непрерывные переменные переводили в дихотомические).

РЕЗУЛЬТАТЫ

Участники исследования

В группу ПХОБЛ, развившуюся от воздействия аэрозолей с наночастицами металлов, включены 48 больных, по профессии литейщики (n = 29) и сварщики (n = 19); с наночастицами кремния — 55 больных, по профессии шихтовщики (n = 5), формовщики (n = 22), обрубщики (n = 10), шлифовщики (n = 18); в группу сравнения — 50 больных, курильщиков табака. Основные характеристики участников исследования представлены в табл. 1. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, продолжительности ХОБЛ, группы профессионального заболевания — по стажу работы. Одинаковой была доля больных с коморбидной артериальной гипертензией (контролируемой и неконтролируемой), ожирением, сахарным диабетом — возможными причинами сосудистого ремоделирования. При этом в группах ПХОБЛ была больше частота ишемической болезни сердца, фибрилляции предсердий, хронической болезни почек — возможных последствий сосудистого ремоделирования.

 

Таблица 1. Основные характеристики больных

Параметр	Профессиональная ХОБЛ (n = 103)		ХОБЛ у курильщиков табака (n = 50)	р
	Наночастицы металлов (n = 48)	Наночастицы кремния (n = 55)
Стаж работы, лет, Me [Q1; Q3]	23 [19; 26]	22 [20; 25]	Н/п	0,316
Мужчины, n/%	45/93,8	52/94,5	46/92,0	0,442
Женщины, n/%	3/6,2	3/5,5	4/8,0	0,439
Возраст, лет, Me [Q1; Q3]	57 [55; 63]	59 [54; 64]	60 [55; 63]	0,318
Доля курящих, n/%	15/31,23	18/32,73	50/1001, 2	0,001
Индекс пачка-лет, Me [Q1; Q3]	13 [11; 17]	14 [12; 16]	17 [13; 19]	0,142
Длительность курения, лет, Me [Q1; Q3]	25 [20; 27]	24 [21; 26]	25 [21; 26]	0,225
Длительность ХОБЛ, лет, Me [Q1; Q3]	12 [7; 15]	13 [9; 16]	14 [10; 16]	0,496
Стаж работы на момент дебюта симптомов профессиональной ХОБЛ, лет, Me [Q1; Q3]	11,0 [9, 0; 14, 5]	10 [8; 13]	Н/п	0,233
ОФВ1/ФЖЕЛ, %, Me [Q1; Q3]	65 [63; 67]2, 3	69 [66; 68]1, 3	62 [58; 68]1, 2	0,011
ФОЕ, %, Me [Q1; Q3]	195 [180; 210]2, 3	164 [155; 173]1, 3	172 [166; 182]1, 2	0,001
ДСЛсо/Va, %, Me [Q1; Q3]	33 [30; 37]2, 3	46 [42; 55]1, 3	57 [52; 66]1, 2	0,001
ХС-ЛНП, ммоль/л, Me [Q1; Q3]	2,5 [2, 1; 2, 9]	2,3 [2, 0; 2, 8]	2,6 [2, 0; 2, 9]	0,437
Коморбидность, n/%:
артериальная гипертензия контролируемая	12/25,0	16/29,1	15/30,0	0,260
артериальная гипертензия неконтролируемая	9/18,8	9/16,4	8/16,0	0,312
ишемическая болезнь сердца	5/10,43	9/16,43	3/6,01, 2	0,015
сердечная недостаточность	25/52,13	30/54,53	17/34,01, 2	0,009
фибрилляция предсердий	7/14,63	7/12,73	3/6,01, 2	0,010
хроническая болезнь почек II–IV стадии	31/64,62, 3	29/52,713	19/38,01, 2	0,009
атеросклероз сосудов нижних конечностей	2/4,2	4/7,2	2/4,0	н/п
ожирение	5/10,4	6/10,9	6/12,0	0,142
сахарный диабет	3/6,3	3/5,5	4/8,0	0,155

Примечание. ХОБЛ — хроническая обструктивная болезнь лёгких; статистическая значимость различий значений по отношению к группам: ¹ — профессиональная ХОБЛ в условиях воздействия аэрозолей преимущественно с наночастицами металлов, ² — профессиональная ХОБЛ в условиях воздействия аэрозолей преимущественно с наночастицами кремния, ³ — ХОБЛ у курильщиков табака; н/п — не применимо. ОФВ₁ — объём форсированного выдоха за первую секунду, ФЖЕЛ — форсированная жизненная ёмкость лёгких, ФОЕ — функциональная остаточная ёмкость, ДСЛсо/Va — диффузионная способность лёгких с поправкой на альвеолярный объём, ХС-ЛНП — холестерин липопротеинов низкой плотности сыворотки крови.

 

Основные результаты исследования

При оценке результатов ультразвукового исследования сосудистой стенки выявлено максимальное увеличение ТКИМ, а также увеличение частоты случаев атеросклероза артерий шеи и процента сужения просвета артерий атеросклеротической бляшкой в группе ПХОБЛ, возникшей от воздействия аэрозолей с наночастицами кремния (табл. 2). В этой же группе была больше систолическая и меньше — средняя линейная скорость кровотока. Увеличение пульсаторного индекса и индекса резистивности брахиоцефальных артерий, скорости пульсовой волны в аорте при формировании ПХОБЛ в условиях воздействия аэрозолей с наночастицами свидетельствует об увеличении жёсткости артерий.

 

Таблица 2. Показатели ремоделирования сосудов и функции эндотелия в зависимости от этиологии хронической обструктивной болезни лёгких

Параметр	Профессиональная ХОБЛ (n = 103)		ХОБЛ у курильщиков табака (n = 50)	р
	Наночастицы металлов (n = 48)	Наночастицы кремния (n = 55)
ТКИМ ОСА, мм, Me [Q1; Q3]	0,9 [0, 7; 1, 0]2	1,2 [0, 9; 1, 5]1, 3	0,8 [0, 7; 0, 9]2	0,009
Доля больных с ТКИМ ОСА больше 0,9 мм, n/%	21/43,92	39/70,91, 3	19/38,02	0,005
Атеросклеротическая бляшка брахиоцефальных артерий, n/%	11/22,92	23/41,81, 3	9/18,02	0,003
Гемодинамически значимая атеросклеротическая бляшка брахиоцефальных артерий, n/%	3/6,3	5/9,0	2/4,0	н/п
Степень стеноза брахиоцефальных артерий в области атеросклеротической бляшки, %, Me [Q1; Q3]	35 [29; 41]2	55 [49; 61]1, 3	30 [25; 42]2	0,001
Систолическая линейная скорость кровотока в ОСА, см/с, Me [Q1; Q3]	67,7 [52, 6; 69, 4]2	72,1 [70, 3; 79, 1]1, 3	68,9 [55, 3; 70, 6]2	0,001
Средняя линейная скорость кровотока в ОСА, см/с, Me [Q1; Q3]	38,5 [35, 8; 41, 2]2, 3	31,1 [27, 4; 36, 2]1, 3	42,6 [39, 2; 47, 5]1, 2	0,005
PI ОСА, Me [Q1; Q3]	1,2 [1, 1; 1, 4]2	1,5 [1, 3; 1, 7]1, 3	1,1 [1, 1; 1, 3]2	0,001
RI ОСА, Me [Q1; Q3]	0,64 [0, 60; 0, 66]2, 3	0,69 [0, 65; 0, 70]1, 3	0,61 [0, 56; 0, 64]2, 3	0,010
Систолическая линейная скорость кровотока в НСА, см/с, Me [Q1; Q3]	66,2 [63, 8; 68, 1]2	70,3 [68, 6; 74, 9]1, 3	65,4 [62, 7; 67, 9]2	0,001
Средняя линейная скорость кровотока в НСА, см/с, Me [Q1; Q3]	28 [24, 6; 31, 5]2, 3	24 [20, 3; 27, 1]1, 3	30,4 [27, 9; 35, 3]1, 2	0,009
PI НСА, Me [Q1; Q3]	1,3 [1, 2; 1, 4]2, 3	1,6 [1, 4; 1, 8]1, 3	1,2 [1, 1; 1, 2]1, 2	0,002
RI НСА, Me [Q1; Q3]	0,69 [0, 64; 0, 74]2, 3	0,73 [0, 70; 0, 79]1, 3	0,66 [0, 60; 0, 69]2, 3	0,009
Систолическая линейная скорость кровотока в ВСА, см/с, Me [Q1; Q3]	65,2 [60, 7; 68, 1]2	68,4 [65, 0; 74, 1]1, 3	65,9 [62, 4; 67, 7]2	0,010
Средняя линейная скорость кровотока в ВСА, см/с, Me [Q1; Q3]	30,6 [27, 4; 36, 2]2	25,1 [21, 7; 29, 3]1, 3	31,2 [26, 8; 35, 5]2	0,009
PI ВСА, Me [Q1; Q3]	1,3 [1, 2; 1, 4]2	1,7 [1, 5; 1, 8]1, 3	1,3 [1, 2; 1, 3]2	0,001
RI ВСА, Me [Q1; Q3]	0,69 [0, 65; 0, 71]2	0,72 [0, 70; 0, 78]1, 3	0,68 [0, 66; 0, 70]2	0,009
Систолическая линейная скорость кровотока в позвоночной артерии, см/с, Me [Q1; Q3]	42,1 [40, 5; 43, 9]2	45,4 [42, 6; 47, 1]1, 3	41,0 [39, 3; 43, 2]2	0,003
Средняя линейная скорость кровотока в позвоночной артерии, Me [Q1; Q3]	19,3 [18, 1; 21, 4]2	17,7 [16, 4; 18, 5]1, 3	21,7 [19, 6; 23, 3]2	0,001
PI позвоночной артерии, Me [Q1; Q3]	1,2 [1, 1; 1, 3]2	1,5 [1, 3; 1, 6]1, 3	1,2 [1, 1; 1, 2]2	0,001
RI позвоночной артерии, Me [Q1; Q3]	0,72 [0, 68; 0, 76]2, 3	0,78 [0, 74; 0, 81]1, 3	0,75 [0, 70; 0, 77]1, 2	0,009
Скорость распространения пульсовой волны в аорте, м/с, Me [Q1; Q3]	9,3 [8, 9; 10, 7]2, 3	12,6 [11, 2; 14, 1]1, 3	7,2 [6, 9; 8, 4]1, 2	0,001
Поток-опосредованная дилатация плечевой артерии, %, Me [Q1; Q3]	3,8 [3, 3; 4, 6]2, 3	2,5 [2, 1; 3, 4]1, 3	4,7 [4, 5; 5, 3]1, 2	0,001
Растворимая сосудистая молекула адгезии 1, пг/мл, Me [Q1; Q3]	18,5 [13, 3; 23, 1]2, 3	46,1 [37, 8; 55, 2]1, 3	12,9 [6, 28; 17, 6]1, 2	0,001
Фактор фон Виллебранда, ЕД/л, Me [Q1; Q3]	4,9 [3, 7; 6, 2]2, 3	7,5 [6, 0; 7, 3]1, 3	3,1 [2, 3; 3, 8]1, 2	0,001

Примечание. Профессиональная ХОБЛ — профессиональная хроническая обструктивная болезнь лёгких; статистическая значимость различий значений по отношению к группам: ¹ — профессиональная ХОБЛ в условиях воздействия аэрозолей преимущественно с наночастицами металлов, ² — профессиональная ХОБЛ в условиях воздействия аэрозолей преимущественно с наночастицами кремния, ³ — ХОБЛ у курильщиков табака; ТКИМ — толщина комплекса интима-медиа, ОСА — общая сонная артерия, ВСА — внутренняя сонная артерия, НСА — наружная сонная артерия, PI — пульсаторный индекс (pulsatile index), RI — индекс резистивности (resistivity index).

 

В группе ПХОБЛ, развившейся от воздействия аэрозолей с наночастицами металлов, в сравнении с группой ХОБЛ у курящих наблюдали уменьшение средней линейной скорости кровотока в общих и наружных сонных артериях, увеличение индекса резистивности в общих и наружных сонных и позвоночных артериях, пульсаторного индекса в наружных сонных артериях, что также свидетельствует о большей степени ремоделирования и увеличении жёсткости стенок.

Выявлены статистически значимые различия между исследуемыми группами по скорости распространения пульсовой волны в аорте. Максимальные значения наблюдали в группе ПХОБЛ от воздействия аэрозолей с наночастицами кремния, средние — с наночастицами металлов и минимальные — у курильщиков табака.

Таким образом, ультразвуковые характеристики, отражающие ремоделирование (фиброз и атеросклероз) сосудов, были выражены в большей степени при ПХОБЛ в сравнении с ХОБЛ у курильщиков табака, причём преимущественно при ПХОБЛ, развившейся от воздействия аэрозолей с наночастицами кремния.

Исследование молекулярных факторов выявило у больных ПХОБЛ в условиях воздействия аэрозолей с наночастицами кремния профиброзный цитокиновый паттерн крови и максимальный уровень маркера активного фиброобразования. Так, концентрация TGF-β1 равнялась 944,6 [864, 5; 966, 7] пг/мл; FGF-2 — 16,3 [13, 0; 19, 6] пг/мл; PIIINP — 92,1 [82, 8; 101, 4] нг/мл. Для сравнения: при ПХОБЛ в условиях воздействия аэрозолей с наночастицами металлов концентрации указанных молекул составили 713,0 [688, 2; 736, 6] пг/мл; 1,5 [1, 41; 1, 62] пг/мл и 156,7 [141, 5; 171, 9] нг/мл соответственно, в группе сравнения — 732,8 [654, 4; 811, 6] пг/мл; 8,3 [5, 7; 11, 3] пг/мл и 28,5 [16, 6; 42, 3] нг/мл соответственно; р < 0,017; различия статистически значимы между всеми группами.

Поток-опосредованная дилатация плечевой артерии была минимальной у больных ПХОБЛ, возникшей от воздействия аэрозолей с наночастицами кремния, что свидетельствует о наибольшей степени эндотелиальной дисфункции. Промежуточные значения зарегистрированы во второй группе ПХОБЛ (с наночастицами металлов), максимальные — в группе сравнения. Оценка молекулярных факторов также определила наибольшие концентрации маркеров нарушения функции и повреждения эндотелия, sVCAM-1 и фактора фон Виллебранда при развитии ПХОБЛ в условиях воздействия аэрозолей с наночастицами кремния.

По данным регрессионного анализа, массовые концентрации наночастиц промышленных аэрозолей и стаж работы были взаимосвязаны с характеристиками ремоделирования сосудов и функции эндотелия. При повышении концентраций наночастиц увеличивалась ТКИМ и уменьшалась поток-опосредованная дилатация плечевой артерии. Наиболее тесные ассоциации определены для наночастиц кремния (табл. 3 и 4).

 

Таблица 3. Взаимосвязи факторов окружающей среды и толщины комплекса интима-медиа общей сонной артерии

Независимая переменная (фактор внешней среды)	В	Стандартная ошибка В	R	R2	R2корр	р
ПХОБЛ, развившаяся от воздействия аэрозолей с наночастицами металлов
Концентрация наночастиц металлов, мг/мл	0,008	0,001	0,61	0,37	0,36	0,001
Концентрация меди максимальная разовая, мг/м3	0,002	0,001	0,16	0,03	0,03	0,327
Концентрация меди среднесменная, мг/м3	0,001	0,001	0,18	0,03	0,03	0,322
Концентрация марганца максимальная разовая, мг/м3	0,003	0,002	0,15	0,02	0,02	0,406
Концентрация марганца среднесменная, мг/м3	0,002	0,001	0,19	0,04	0,03	0,185
Стаж работы, лет	0,009	0,002	0,53	0,28	0,27	0,002
Индекс пачка/лет	0,008	0,001	0,20	0,04	0,03	0,192
ПХОБЛ, развившаяся от воздействия аэрозолей с наночастицами кремния
Концентрация наночастиц кремния, мг/мл	0,005	0,001	0,70	0,49	0,47	0,001
Концентрация кремнийсодержащей пыли максимальная разовая, мг/м3	0,003	0,002	0,18	0,032	0,031	0,207
Концентрация кремнийсодержащий пыли среднесменная, мг/м3	0,004	0,002	0,21	0,044	0,043	0,170
Стаж работы, лет	0,025	0,008	0,40	0,16	0,14	0,002
Индекс пачка/лет	0,003	0,001	0,23	0,06	0,04	0,296

Примечание. ПХОБЛ — профессиональная хроническая обструктивная болезнь лёгких, В — коэффициент регрессии, R — коэффициент детерминации, R² — квадрат коэффициента детерминации, R²_корр — корректированный квадрат коэффициента детерминации.

 

Таблица 4. Взаимосвязи факторов окружающей среды и поток-опосредованной дилатации плечевой артерии

Независимая переменная (фактор внешней среды)	В	Стандартная ошибка В	R	R2	R2корр	р
ПХОБЛ, развившаяся от воздействия аэрозолей с наночастицами металлов
Концентрация наночастиц металлов, мг/мл	−0,010	0,003	0,72	0,52	0,51	0,001
Концентрация меди максимальная разовая, мг/м3	−0,001	0,001	0,09	0,008	0,007	0,762
Концентрация меди среднесменная, мг/м3	−0,002	0,001	0,15	0,023	0,022	0,412
Концентрация марганца максимальная разовая, мг/м3	−0,003	0,002	0,14	0,020	0,019	0,395
Концентрация марганца среднесменная, мг/м3	−0,001	0,001	0,11	0,012	0,011	0,429
Стаж работы, лет	−0,012	0,002	0,75	0,56	0,55	0,001
Индекс пачка/лет	−0,025	0,004	0,70	0,49	0,48	0,001
ПХОБЛ, развившаяся от воздействия аэрозолей с наночастицами кремния
Концентрация наночастиц кремния, мг/мл	−0,029	0,003	0,85	0,72	0,71	0,001
Концентрация кремнийсодержащей пыли максимальная разовая, мг/м3	−0,015	0,002	0,54	0,29	0,28	0,001
Концентрация кремнийсодержащий пыли среднесменная, мг/м3	−0,021	0,001	0,75	0,56	0,55	0,001
Стаж работы, лет	−0,015	0,005	0,83	0,69	0,68	0,001
Индекс пачка/лет	−0,023	0,003	0,71	0,50	0,50	0,001

Примечание. ПХОБЛ — профессиональная хроническая обструктивная болезнь лёгких, В — коэффициент регрессии, R — коэффициент детерминации, R² — квадрат коэффициента детерминации, R²_корр — корректированный квадрат коэффициента детерминации.

 

Концентрации кремнийсодержащей пыли в воздухе рабочей зоны, измеренные без учёта размерных фракций, были ассоциированы с признаками эндотелиальной дисфункции, но не влияли на показатели структурного ремоделирования сосудов. Концентрации металлов в воздухе рабочей зоны не были связаны с исследованными сосудистыми параметрами.

Определены также ассоциации концентраций наночастиц кремния с молекулярным маркером фиброобразования — PIIINP [регрессионный коэффициент (В) 2,1; коэффициент детерминации (R²) 0,92; р < 0,001] и признаками вовлечения в воспаление эндотелия — sVCAM-1 (В = 1,6; R² = 0,85; р = 0,001). При оценке концентраций пыли без учёта размерных фракций данные закономерности не повторялись (p > 0,05).

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования

Выявлены различия ремоделирования сосудов и эндотелиальной дисфункции в этиологически обусловленных группах ХОБЛ, отличия по данным показателям профессионального заболевания и ХОБЛ у курильщиков табака. Выявлены регрессионные взаимосвязи сосудистого синдрома с характеристиками условий труда, в том числе с массовыми концентрациями наночастиц.

Обсуждение основного результата исследования

Клиническая значимость эндотелиальной дисфункции и ремоделирования артерий (ТКИМ, жёсткости сосудов и др.) определяется их ассоциацией с неблагоприятными сердечно-сосудистыми событиями и артериальной гипертензией [19, 20]. По результатам исследований общей популяции больных ХОБЛ (без учёта фенотипа) доказано наличие сосудистого ремоделирования, статистически значимо зависящего от функции лёгких [21, 22]. Наиболее убедительные данные показаны относительно увеличения жёсткости сосудов и ТКИМ [21–23]. Известно также о нарушении функции эндотелия как об одном из важных звеньев патогенеза ХОБЛ [18, 24]. Так, снижение поток-опосредованной дилатации плечевой артерии ассоциировано с лёгочной гипертензией и снижением функции лёгких [16, 25].

В данном исследовании дополнительно установлено, что этиологически обусловленные фенотипы ПХОБЛ, вызванные аэрозолями с наночастицами металлов или кремния, имеют разную выраженность сосудистого ремоделирования и эндотелиальной дисфункции и одновременно отличаются по данным характеристикам от ХОБЛ у курильщиков табака. Показана взаимосвязь с интенсивностью и продолжительностью воздействия ненамеренных наночастиц. Ассоциации, выявленные для наночастиц, отличались от таковых для общей массы аэрозоля. Таким образом, ремоделирование сосудов и дисфункция эндотелия у больных ПХОБЛ в условиях воздействия промышленных аэрозолей, по всей вероятности, связаны в том числе с воздействием частиц наноразмерной фракции. Для качественного управления риском здоровью работающих целесообразно проводить мониторинг не только общих концентраций вредных веществ, но и концентраций наночастиц, в том числе с целью оценки сердечно-сосудистого риска. Необходимы дальнейшие разработки средств индивидуальной защиты органов дыхания, способных снизить интенсивность воздействия наночастиц.

Максимальную выраженность структурных изменений сосудов (ТКИМ, пульсаторного индекса и индекса резистивности, косвенно отражающих жёсткость стенки) и снижения функции эндотелия наблюдали в случаях формирования ПХОБЛ в результате воздействия аэрозолей с наночастицами кремния. Учитывая увеличение в данной группе сывороточных концентраций TGF-β1, FGF-2, PIIINP, можно предположить, что в комплексе биомеханизмов ремоделирования сосудов при воздействии частиц кремния наноразмерного диапазона значимым является фиброобразование. Максимальное увеличение концентраций в крови фактора фон Виллебранда и sVCAМ подтверждает активацию клеток эндотелия [26]. Выявленные различия и ассоциации могут быть объяснены прямым воздействием наночастиц на сосудистую стенку или воздействием, опосредованным особенностями эндотипа ПХОБЛ (также обусловленными свойствами аэрозоля [15]).

Полученные данные о тяжести поражения сосудов определяют необходимость рассматривать больных с фенотипом ПХОБЛ, развившейся от воздействия кремнийсодержащей пыли, как группу сердечно-сосудистого риска. Для ранней диагностики и лечения сосудистого поражения необходим регулярный ультразвуковой мониторинг артерий шеи. Изучение взаимосвязей с интенсивностью и продолжительностью воздействия наночастиц ставит вопрос о включении дуплексного сканирования сосудов в программы периодических медицинских осмотров работающих, если производственные процессы предполагают контакт работника с наночастицами.

Ограничения исследования

Основные ограничения исследования связаны с одноцентровым дизайном, использованием небольшого числа гигиенических характеристик наночастиц. Целесообразны дальнейшие многоцентровые исследования различных производств с выбросом в воздух рабочей зоны ненамеренных наночастиц.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

При формировании ПХОБЛ в условиях контакта с аэрозолями, содержащими наночастицы, увеличивается выраженность ремоделирования сосудов и дисфункции эндотелия, в большей степени при воздействии наночастиц кремния, что необходимо учитывать в программах диспансерного наблюдения.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Вклад авторов. Л.А. Шпагина, М.А. Зенкова, А.И. Сапрыкин, И.С. Шпагин, Е.Б. Логашенко, О.С. Котова, Е.В. Аникина — концепция и дизайн исследования; Л.А. Шпагина, М.А. Зенкова, А.И. Сапрыкин, Е.Б. Логашенко, И.С. Шпагин, О.С. Котова, А.Р. Цыганкова, Г.В. Кузнецова, Е.Г. Кондюрина, В.В. Зеленская, Е.В. Аникина, Н.В. Камнева, В.А. Сергеев, Т.Н. Суровенко — сбор, анализ и интерпретация данных; Л.А. Шпагина, Е.Б. Логашенко, И.С. Шпагин, О.С. Котова, В.А. Сергеев — написание текста. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом Новосибирского государственного медицинского университета (протокол № 121 от 21.11.2019).

Источники финансирования. Исследование и публикация осуществлены при поддержке Российского научного фонда (проект № 19-74-30011).

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Все данные, полученные в настоящем исследовании, доступны в статье.

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали внешний рецензент, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

¹ Global burden of disease study 2021. Режим доступа: https://vizhub.healthdata.org/gbd-compare/ Дата обращения 27.07.2024.

² О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2023 году: Государственный доклад. Москва: Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека, 2024. Режим доступа: https://rospotrebnadzor.ru/documents/details.php?ELEMENT_ID = 27779 Дата обращения 27.07.2024.

About the authors

Lyubov A. Shpagina

Novosibirsk State Medical University

Author for correspondence.
Email: lashpagina@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0871-7551
SPIN-code: 5773-6649

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Novosibirsk

Marina A. Zenkova

Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: marzen@niboch.nsc.ru
ORCID iD: 0000-0003-4044-1049
SPIN-code: 2284-2692

Dr. Sci. (Biology), Professor, Corresponding Member of the Russian Academy of Sciences

Russian Federation, Novosibirsk

Anatoly I. Saprykin

Nikolaev Institute of Inorganic Chemistry of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: saprykin@niic.nsc.ru
ORCID iD: 0000-0002-8999-8457
SPIN-code: 4688-9801

Dr. Sci. (Engineering)

Russian Federation, Novosibirsk

Evgenia B. Logashenko

Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: evg.log@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8977-5395
SPIN-code: 7408-9400

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Novosibirsk

Ilya S. Shpagin

Novosibirsk State Medical University

Email: doctor_ilya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3109-9811
SPIN-code: 2892-6184

MD, Dr. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Novosibirsk

Olga S. Kotova

Novosibirsk State Medical University

Email: ok526@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-0724-1539
SPIN-code: 2488-0659

MD, Dr. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Novosibirsk

Alfia R. Tsygankova

Nikolaev Institute of Inorganic Chemistry of the Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences

Email: mkb-2@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7126-276X
SPIN-code: 6619-9694

Cand. Sci. (Chemistry)

Russian Federation, Novosibirsk

Elena G. Kondyurina

Novosibirsk State Medical University

Email: econdur@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3250-3107
SPIN-code: 8665-9138

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Novosibirsk

Vera V. Zelenskaya

Novosibirsk State Medical University

Email: v.zelenskaya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0344-9412
SPIN-code: 9151-5099

MD, Dr. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Novosibirsk

Galina V. Kuznetsova

Novosibirsk State Medical University

Email: doktor67@list.ru
ORCID iD: 0000-0001-7428-9159

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Novosibirsk

Ekaterina V. Anikina

Novosibirsk State Medical University

Email: mkb-2@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-6047-1707
SPIN-code: 3847-0025
Russian Federation, Novosibirsk

Natalya V. Kamneva

Novosibirsk State Medical University

Email: natali.spor@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0003-3251-0315
SPIN-code: 8868-3043

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Novosibirsk

Valery A. Sergeev

Novosibirsk State Medical University

Email: valerasergeev030197@yandex.ru
ORCID iD: 0009-0007-6984-4294
Russian Federation, Novosibirsk

Tatyana N. Surovenko

Pacific State Medical University

Email: mkb-2@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-7676-3213
SPIN-code: 6169-4476

MD, Dr. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Vladivostok

References

Supplementary files