Efficiency and safety of direct oral anticoagulants in onco-associated venous thromboembolic complications: meta-analysis

Full Text

Актуальность

Венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), которые включают в себя тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), являются серьезной проблемой для пациентов с онкологическими заболеваниями. Онкологическое заболевание – независимый фактор риска ВТЭО, который диагностируется в несколько раз чаще (до семи, по данным разных авторов) у онкологических больных по сравнению с общей популяцией [1–3]. На злокачественные новообразования приходится 20–30% начальных случаев ВТЭО [4], а они встречаются примерно у 20% онкологических больных [5]. Возникновение ВТЭО, связанных с онкологическим процессом, является важным предиктором смерти в течение первого года после постановки диагноза [6]. Кроме того, ВТЭО – одна из основных причин смерти онкологических больных, получающих химиотерапию в амбулаторных условиях [7], а тромбоэмболии могут отсрочить или прервать начало адъювантной химиотерапии [8].

ВТЭО являются второй ведущей причиной смерти онкологических больных, уступая только самому злокачественному новообразованию [9].

Активный онкологический процесс запускает различные механизмы, влияющие на систему гемостаза, такие как выделение клетками новообразования тканевого фактора и ракового прокоагулянта, формирование нейтрофильных внеклеточных ловушек (neutrophil extracellular traps, NETs), а также активирует тромбоциты, который сопровождается дисфункцией эндотелия [10]

Профилактика и лечение ВТЭО антикоагулянтами у онкологических больных осложняется тем, что риск развития геморрагических осложнений у онкологических больных в три-четыре раза выше, чем у пациентов без злокачественного процесса [11].

Более десяти лет низкомолекулярные гепарины (НМГ) были золотым стандартом лечения онкоассоциированных ВТЭО. Эти рекомендации основаны на данных пяти рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых сравнивали НМГ и антагонисты витамина К (АВК) [12–16]. Кроме того, метаанализ этих РКИ, сравнивающих эффективность и безопасность НМГ и АВК, показал, что НМГ снижает частоту рецидивов ВТЭ по сравнению с АВК [17], но может повышать риск больших кровотечений.

Однако основным недостатком НМГ является парентеральная форма введения, определяющая недостаточно высокую комплаентность, значительно уступающую оральным антикоагулянтам.

Регистрация прямых оральных антикоагулянтов (ПОАК) определила новые возможности для лечения ВТЭО у онкологических больных. Результаты III фазы РКИ продемонстрировали не меньшую эффективность ПОАК по сравнению с варфарином в предотвращении рецидива ВТЭ, а также более низкую частоту кровотечений в общей популяции [18]. Но эти метаанализы не могут быть экстраполированы на популяцию больных со злокачественным новообразованием.

В настоящее время опубликованы результаты рандомизированных клинических исследований по изучению эффективности и безопасности ПОАК у онкологических больных SELECT-D [19, 20]; ADAM VTE [21] и CARAVAGGIO [22]; HOKUSAI-VTE Cancer [23], которые легли в основу данного анализа.

Цель исследования: анализ эффективности и безопасности прямых пероральных антикоагулянтов при лечении онкоассоциированных ВТЭО.

Материал и методы

Методология проведения данного этапа исследования выполнена в соответствии с положениями инструкции «Предпочтительные параметры отчетности для систематических обзоров и метаанализа (PRISMA)» [24].

Источник данных и поиск

В рамках первого этапа метаанализа был проведен систематический поиск литературы. Поиск проводился на английском языке в двух базах данных: Pubmed и Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) двумя исследователями по отдельности по следующим ключевым словам: venous thromboembolism or vte or venous thrombosis and cancer or neoplasma and direct oral anticoagulants or rivaroxaban or edoxaban or apixaban. В случае разногласий в выборе публикаций, согласие достигалось при помощи консенсуса. Дата обращения 2 мая 2020 года. Списки литературы проверялись вручную, а электронные архивы клинических исследований (ClinicalTrials.gov. http://www.clinicaltrial.gov, accessed May 2020. World Health Organization. International Clinical Trials Registry Platform Search Portal. http://apps.who.int/ trialsearch/Default.aspx, accessed May 2020) использовались для поиска дополнительных исследований по данной теме.

Систематический поиск литературы проведен в соответствии с рекомендациями PRISMA.

Отбор исследований

Исследования, включенные в метаанализ должны были удовлетворять следующим критериям: РКИ с оценкой эффективности и безопасности ПОАК у больных с онкоассоциированными ВТЭО в сравнении с терапией НМГ. Найденные исследования анализировались по следующим критериям: дизайн, число и характеристики включенных пациентов, вероятность систематических ошибок.

Основные критерии оценки

Первичная конечная точка – рецидив ВТЭО и/или геморрагические осложнения.

Конечная точка эффективности – ТГВ, ТЭЛА.

Конечная точка безопасности – массивное кровотечение. Для всех отобранных исследований определение массивных кровотечений было универсальным и соответствовало критериям, предложенным Международным обществом по тромбозу и гемостазу (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH).

Риск системной ошибки

Риск системной ошибки и качество методологии включенных в анализ исследований оценивались с помощью разработанного организацией «Кокрановское сотрудничество» инструмента оценки риска систематической ошибки на основе принципов Кокрановского руководства по систематическим обзорам медицинских вмешательств (The Cochrane Collaboration. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. http://www.cochrane-handbook.org). Общий риск системной ошибки определялся по следующим критериям: генерация случайной последовательности, сокрытие распределения, маскировка данных об используемых материалах для пациента и медицинского персонала, маскировка оценки исхода и неполные данные об исходе. Исследования, в которых риск по всем пяти критериям оставался низким, были классифицированы как исследования с низким риском системной ошибки. Исследования, в которых риск по какому-либо критерию был неясным или высоким, классифицировались как исследования с неясным или высоким риском системной ошибки.

Для синтеза количественных данных использовалось программное обеспечение RevMan (Review Manager, Cochrane Collaboration). Проверка статистической неоднородности исследований осуществлялась с помощью Q-теста на основе χ². P>0,100 в Q-тесте указывало на отсутствие существенной неоднородности исследований [25]. Если существенной неоднородности не обнаруживалось, то обобщенные относительные риски (ОР) с соответствующим 95% доверительным интервалом (ДИ) рассчитывались с помощью модели постоянных эффектов (метод Мантеля–Хэнзеля) [26]. В противном случае для вычисления обобщенных ОР использовалась модель случайных эффектов (метод ДерСимониана и Ларда). Степень неоднородности измерялась при помощи статистического индекса I2. Значение I2 меньше 25% соответствовало низкому уровню неоднородности, I2 в диапазоне от 25 до 50% считалось показателем умеренной неоднородности, а I2 больше 50% отражало высокую неоднородность. Достоверность обобщенных ОР определялась в соответствии с Z-тестом; при этом р<0,05 считалось статистически достоверным.

Результаты и обсуждение

Для проведения метаанализа выполнен поиск по ключевым словам. Обнаружено в базе данных MEDLINE 1417 ссылок. Дополнительно в Cochrane Central Register найдено 220 ссылок. Более тщательной оценке подвергнуто 30 публикаций (рис. 1).

 

 

Рис. 1. Блок-схема PRISMA для данного исследования.

РКИ – рандомизированное контролируемое исследование; ПОАК – прямые оральные антикоагулянты.

 

В соответствии с критериями включения для выполнения метаанализа включено четыре РКИ, в которых оценивали эффективность и безопасность ПОАК по сравнению с золотым стандартом – далтепарином, назначаемым по традиционной схеме для профилактики и лечения онкоассоциированных ВТЭО.

Все исследования многоцентровые рандомизированные с открытым дизайном:

• SELECT-D;
• HOKUSAI-VTE Cancer;
• ADAM VTE;
• CARAVAGGIO.

SELECT-D – многоцентровое рандомизированное открытое исследование, управляемое по событиям. В этом исследовании сравнивали ривароксабан (15 мг 2 раза в день в течение 3 нед., затем 20 мг в день в общей сложности 6 мес.) с далтепарином (200 МЕ/кг в день в течение 1 мес., затем 150 МЕ/кг в день в течение 5 мес.) у 406 пациентов с активным раком и ТЭЛА (симптоматической или случайной) или проксимальным ТГВ. Первичным исходом был рецидив ВТЭО. Ривароксабан имел более низкую частоту рецидивов ВТЭ, чем далтепарин (4% против 11%, ОР 0,43, 95% ДИ 0,19–0,99). Частота больших кровотечений существенно не различалась (4% против 6%, ОР 1,83, 95% ДИ 0,68–4,96). Однако частота небольших клинически значимых кровотечений была значительно выше в группе ривароксабана (13% против 4%, ОР 3,74, 95% ДИ 1,63–8,69). Общая выживаемость между двумя группами была одинаковой.

В продленную фазу исследования SELECT-D было включено 127 больных, у которых был ТГВ с исходом в венозную обструкцию или ТЭЛА (92 участника), рандомизированных на две группы. Через 6 мес. наблюдения, рецидив ВТЭО был зарегистрирован у 2 (4%) пациентов в группе ривароксабана, у 6 (14%) больных в группе плацебо, при этом ни у одного из участников в группе без лечения.

HOKUSAI-VTE Cancer – многоцентровое рандомизированное открытое исследование со слепой оценкой.

В этом исследовании рандомизировано 1050 онкологических больных раком с проксимальным ТГВ и ТЭЛА, которым назначен на 5 дней НМГ с последующим переходом на пероральный антикоагулянт эдоксабан (60 мг 1 раз в день) или подкожное введение дальтепарина (200 МЕ/кг 1 раз в день в течение 1 мес., затем 150 МЕ/кг 1 раз в день) в течение 6–12 мес. Оценивалась первичная конечная точка – рецидивирующая ВТЭО или обширное кровотечение. Эдоксабан не уступал далтепарину (12,8% против 13,5%, p=0,006 для не меньшей эффективности). Рецидивы ВТЭО достоверно не различались между эдоксабаном и далтепарином (7,9% против 11,3%, p=0,09). Обильные кровотечения чаще возникали в группе эдоксабана по сравнению с далтепарином (6,9% против 4,0%, p=0,04). Клинически значимое незначительное кровотечение также было выше в группе эдоксабана (14,6%) по сравнению с группой далтепарина (11,1%). Общая выживаемость между двумя группами была одинаковой.

ADAM VTE – многоцентровое открытое, рандомизированное исследование, в котором сравнивали ПОАК и НМГ для лечения связанных с раком ВТЭО, первичным исходом которых было сильное кровотечение, с рецидивом ВТЭО и комбинацией большого кровотечения и клинически значимого небольшого в качестве вторичных исходов. В этом контролируемом исследовании фазы IV сравнивали апиксабан (10 мг 2 раза в день, затем 5 мг 2 раза в день) с далтепарином (200 МЕ/кг в день в течение 1 мес., затем 150 МЕ/кг 1 раз в день ежедневно) в течение 6 мес. у 300 пациентов с онкоассоциированными венозными тромбоэмболиями. Назначение апиксабана был связано со значительно меньшим количеством рецидивов ВТЭО по сравнению с далтепарином (3,4% против 14,1%, ОР 0,26, 95% ДИ 0,09–0,80, p=0,02). Обширные кровотечения существенно не различались между группами апиксабана и далтепарина (0,0% против 2,1%, p=0,01), равно как и частота комбинированного большого кровотечения и клинически значимого небольшого (6,2% против 6,3%, ОР 0,91, 95% ДИ 0,41–1,94, р=0,88). Общая выживаемость между двумя группами была одинаковой.

CARAVAGGIO – многоцентровое рандомизированное открытое исследование. Рандомизировано 1170 пациентов с активным раком и с анамнестическим указанием на заболевание, которое сопровождалось ТГВ или ТЭЛА. Цель исследования – доказать не меньшую эффективность стандартной дозы апиксабана по сравнению с далтепарином в рамках 6-месячного курса лечения онко-ассоциированного тромбоза.

Оценивали первичную конечную точку эффективности, которая включала ТГВ нижних конечностей или легочную эмболию, а также симптоматический ТГВ верхних конечностей. Статистически значимых различий выявлено не было (ОР 0,63; 95% ДИ 0,37–1,07; р<0,001 для не меньшей эффективности; р=0,09 для большей эффективности). В отношении риска развития рецидива ВТЭО, апиксабан сопоставим с далтепарином. Статистически значимых различий по большим и клинически значимым небольшим кровотечениям (ОР 0,82; 95% ДИ 0,40–1,69; р=0,60 и ОР 1,42; 95% ДИ 0,88–2,30) не обнаружено.

Включенные в метаанализ РКИ представлены в табл. 1.

 

Таблица 1

Рандомизированные контролируемые исследования, включенные в исследование

РКИ	Select-D	HOKUSAI-VTE Cancer	ADAM VTE	CARAVAGGIO
Дизайн	Многоцентровое РКИ, открытое	Многоцентровое РКИ, открытое	Многоцентровое РКИ, открытое	Многоцентровое РКИ, открытое
Препарат	Ривароксабан	Эдоксабан	Апиксабан	Апиксабан
Доза препарата	15 мг 2 раза в сут. 21 день затем 20 мг 1 раз в сут.	5 дней НМГ, затем 60 мг 1 раз в сут.	10 мг 2 раза в сут. 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сут.	10 мг 2 раза в сут. 7 дней, затем 5 мг 2 раза в сут.
Контроль	Далтепарин 200 МЕ/кг в течение 30 дней, затем 150 МЕ/кг (суточная доза не более 18 000 МЕ; допустимо снижение дозы или временное прекращение введения при падении количества тромбоцитов
Критерии включения	Активный рак, симптоматичный или инцидентный ТГВ и ТЭЛА	Активный рак, симптоматичный или инцидентный ТГВ и ТЭЛА	Активный рак и любое ВТЭО (ТГВ верхних и нижних конечностей, церебральных вен, ТЭЛА)	Активный рак или анамнестический рак, симптоматичный или инцидентный ТГВ и ТЭЛА
Длительность наблюдения	6 мес.	6–12 мес.	6 мес.	6 мес.
Активный рак	Нет данных	98,3% эдоксабан vs 97,5% далтепарин	Нет данных	97% апиксабан vs 97,6% далтепарин
Первичная конечная точка	Рецидив ВТЭО	Комбинация рецидива ВТЭО и большого кровотечения	Большое кровотечение	Рецидив ВТЭО
Конечные точки эффективности	ТГВ, ТЭЛА, венозный тромбоз другой локализации (в том числе спланхнический)	ТГВ, ТЭЛА, любая смерть при невозможности исключить ВТЭО	ТГВ, ТЭЛА, фатальная ТЭЛА, артериальное тромботическое событие	ТГВ нижних или верхних конечностей, ТЭЛА
Конечные точки безопасности	Большое кровотечение, небольшое клинически значимое кровотечение, летальный исход	Большое кровотечение, небольшое клинически значимое кровотечение, летальный исход	Большое кровотечение, небольшое клинически значимое кровотечение, малое кровотечение, летальный исход	Большое кровотечение, ЖКК, небольшое клинически значимое кровотечение, летальный исход
Метастазирование	58% ривароксабан vs 58% далтепарин	52,5% эдоксабан vs 53,4% далтепарин	65% апиксабан vs 66% далтепарин	67,5 апиксабан vs 68,5% далтепарин
Онкопроцесс ЖКТ	34% ривароксабан vs 35% далтепарин	22,2% эдоксабан vs 19,1% далтепарин	Нет данных	25% апиксабан vs 24,9% далтепарин

Примечание: ВТЭО – венозные тромбоэмболические осложнения; ЖКК – желудочно-кишечные кровотечения; ЖКТ – желудочно-кишечный тракт; НМГ – низкомолекулярные гепарины; РКИ – рандомизированное контролируемое исследование; ТГВ – тромбоз глубоких вен; ТЭЛА – тромбоэмболия легочной артерии.

 

Методологическое качество РКИ может значительно смещать оценки показателей эффективности и безопасности, а также существенно влиять на достоверность полученных результатов. Выполнение метаанализа сопряжено с анализом риска возникновения систематической ошибки. Анализу подверглись следующие компоненты дизайна включенных РКИ:

1) методы рандомизации;

2) сокрытие результатов рандомизации;

3) «ослепление» пациентов, медперсонала, исследователей оценивающих исходы; 4) восполнение недостающих данных;

5) представление результатов;

6) общая оценка без учета конфликта интересов.

Во всех включенных исследованиях подробно описана процедура рандомизации. Результаты оценки методологического качества представлены в табл. 2.

 

Таблица 2

Оценка методологического качества включенных исследований

Параметр	Select-D	HOKUSAI-VTE Cancer	ADAM VTE	CARAVAGGIO
Метод рандомизации	0	0		0
Сокрытие рандомизации	0	0	0	0
Ослепление пациентов и медицинского персонала	2	2	2	2
Ослепление лиц, оценивающих эффект вмешательства	0	0	0	0
Пропускданных в исхода	0	0	0	0
Представление результатов исследования	0	0	0	0
Общая оценка без учета конфликта интересов		С	С	С
Конфликт интересов	2	2	2	2
Общая оценка	С	С	С	С

Примечание: 0 — риск возникновения систематической ошибки низкий; 2 — риск возникновения систематической ошибки высокий; С — высокий общий риск систематических ошибок.

 

 

Рис. 2. Частота развития венозных тромбоэмболических осложнений.

Здесь и на рис. 3–11: ПОАК – прямые оральные антикоагулянты

 

 

Рис. 3. Частота развития тромбоза глубоких вен.

 

 

Рис. 4. Частота развития фатальной или нефатальной ТЭЛА.

 

При выполнении метаанализа оценены следующие конечные точки эффективности: действенность ПОАК в лечении ВТЭО, ТГВ и ТЭЛА.

Было показано, что ПОАК снижают относительный риск повторных ВТЭО по сравнению с далтепарином на 38% [ОР=0,62; 95% ДИ (0,43–0,91); р=0,01] (рис. 2). Аналогичные результаты получены при оценке частоты повторных тромбозов. ПОАК статистически достоверно превосходят далтепарин и снижают риск ТГВ на 40% [ОР=0,60; 95% ДИ (0,40–0,90); р=0,01] (рис. 3). Однако в эффективности предотвращения повторных ТЭЛА, сравниваемые технологии сопоставимы [ОР=0,89; 95% ДИ (0,52–1,51); р=0,66] (рис. 4).

В качестве конечных точек безопасности рассматривались массивные кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения (ЖКК) и клинически значимые небольшие кровотечения. ПОАК оказались сопоставимы по безопасности в сравнении с далтепарином по частоте развития массивных кровотечений [ОР=1,33; 95% ДИ (0,84–2,11); р=0,23] (рис. 5). Далтепарин был сопоставим по безопасности с ПОАК в отношении развития ЖКК [ОР=1,91; 95% ДИ (0,96–3,82); р=0,07] (рис. 6). В то же время ПОАК повышали частоту развития клинически значимых небольших кровотечений [ОР=1,58; 95% ДИ (1,11–2,24); р=0,01] (рис. 7).

Традиционно в рамках анализа чувствительности цензурируются результаты исследований, имеющих значимые методологические недостатки. Все РКИ, включенные в метаанализ, имели сопоставимый методологический уровень, малую выборку участников и высокий риск систематической ошибки. Поэтому в рамках данного анализа было принято решение цензурировать результаты тех исследований, которые показывали существенное превосходство ПОАК, поскольку это искажало общий результат метаанализа.

 

 

Рис. 5. Частота развития массивных кровотечений.

 

 

Рис. 6. Частота развития желудочно-кишечных кровотечений.

 

 

Рис. 7. Частота развития клинически значимых небольших кровотечений.

 

 

Рис. 8. Анализ чувствительности (частота повторных венозных тромбоэмболических осложнений).

 

 

Рис. 9. Анализ чувствительности (частота повторных тромбозов глубоких вен).

 

 

Рис. 10. Анализ чувствительности (частота массивных кровотечений).

 

 

Рис. 11. Анализ чувствительности (частота развития желудочно-кишечных кровотечений).

 

В ходе анализа чувствительности действенности были цензурированы результаты исследования SELECT-D. Тем не менее ПОАК показывали преимущество над дальтепарином по частоте повторных ВТЭО [ОР=0,66; 95% ДИ (0,43–1,03); р=0,07], но без статистической значимости (рис. 8). Сопоставимые результаты были получены и по частоте повторных ТГВ [ОР=0,62; 95% ДИ (0,37–1,05); р=0,07] (рис. 9).

При проведении анализа чувствительности при оценке безопасности были цензурированы результаты исследования CARAVAGGIO, поскольку только в этом исследовании апиксабан был сопоставим по безопасности с далтепарином. Анализ чувствительности показал, что ПОАК повышают относительный риск массивных кровотечений [ОР=1,66; 95% ДИ (1,05–2,62); р=0,03] (рис. 10) и массивных кровотечений из ЖКТ [ОР=2,77; 95% ДИ (1,35–5,68); р=0,01] (рис. 11).

Заключение

Результаты данного исследования показали, что применение ПОАК при онкологических заболеваниях демонстрируют высокий профиль эффективности и безопасности в сравнении с золотым стандартом фармакотерапии онкоассоциированных ВТЭО – далтепарином.

ПОАК – более эффективная альтернатива НМГ, при этом ПОАК сопоставимы по безопасности с далтепарином по частоте массивных кровотечений.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила 05.10.20

Принята к печати 28.10.20

About the authors

Vladimir I. Petrov

Volgograd State Medical University

Email: shov_med@mail.ru

MD, PhD, DSc, Professor, Academician of RAS

Russian Federation, 400131, Volgograd

Aleksandr N. Akinchits

Volgograd State Medical University

Email: shov_med@mail.ru

MD, PhD, DSc

Russian Federation, 400131, Volgograd

Olga V. Shatalova

Volgograd State Medical University

Author for correspondence.
Email: shov_med@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7311-4549

MD, PhD, DSc, Professor

Russian Federation, 400131, Volgograd

Vladislav S. Gorbatenko

Volgograd State Medical University

Email: shov_med@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6565-2566

MD, PhD

Russian Federation, 400131, Volgograd

Anastasiya S. Gerasimenko

Volgograd State Medical University

Email: shov_med@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7957-3770
Russian Federation, 400131, Volgograd

References

Supplementary files