Review of alternative antimicrobial therapies

Full Text

Введение

Резистентность к противомикробным препаратам — одна из наиболее сложных современных проблем мирового здравоохранения. Около 700 тыс. человек на планете ежегодно умирают из-за инфекций, которые вызваны микроорганизмами, устойчивыми к антибактериальным препаратам. К 2050 году показатель ежегодной смертности от бактерий с устойчивостью к антибиотикам может достичь 1,91 млн человек¹.

В настоящее время наблюдается рост числа антибиотикорезистентных штаммов бактерий. Всемирная организация здравоохранения опубликовала обновлённый Список приоритетных бактериальных патогенов 2024 года, включающий 15 семейств антибиотикорезистентных бактерий, выделенных в группы критического, высокого и среднего уровней приоритетности [1, 2]. Среди них особенно выделяются грамотрицательные бактерии, устойчивые к антибиотикам последнего поколения; устойчивые к лекарствам Mycobacterium tuberculosis и другие патогены с высоким уровнем устойчивости, такие как Salmonella, Shigella, Neisseria gonorrhoeae, Pseudomonas aeruginosa и Staphylococcus aureus. Включение этих патогенов в список подчёркивает их глобальное влияние с точки зрения бремени на системы здравоохранения, а также актуализирует вопросы, касающиеся терапии и профилактики²,³.

В настоящее время «перспективными альтернативными средствами антимикробной терапии являются: антитела, пробиотики, иммуностимуляторы, фотосенсибилизаторы, бактериофаги, фаголизины, антимикробные пептиды, антибиоплёночные соединения, ингибиторы помп множественной лекарственной устойчивости, иммуносупрессанты, вакцины, липосомные ловушки для токсинов» [3]. При этом поиск новых путей преодоления резистентности продолжается.

Методология поиска источников

В ходе настоящего исследования применяли метод классического анализа отечественной и зарубежной литературы за 2010–2024 гг., основанный на актуальных данных по антибиотикорезистентности и альтернативных путях её преодоления.

Поиск научной литературы проводили в базах цитирования eLIBRARY.RU, PubMed, Scopus, Web of Science по следующим ключевым словам: альтернативные средства борьбы с бактериальной устойчивостью, моноклональные антитела, бактериофаги, антивирулентные агенты, антимикробные пептиды и белки, пробиотики и микробиом-модулирующие вещества, антибиотикорезистентность.

Альтернативные средства антимикробной терапии

Рост количества устойчивых бактериальных штаммов обусловил потребность в создании новых противомикробных средств для лечения инфекций [4]. Эпидемии и пандемии последних лет продемонстрировали, что инфекционные заболевания представляют глобальную угрозу для общественного здоровья, и это усиливает необходимость создания современных и эффективных противомикробных препаратов [5].

В настоящее время разработка новых антибактериальных препаратов осложнена несколькими факторами. Прежде всего большинство антибиотиков нацелены лишь на три ключевых прокариотических процесса: 1) биосинтез белка; 2) репликация дезоксирибонуклеиновой кислоты; 3) биосинтез клеточной стенки бактерий [6]. Основные методы воздействия на данные мишени уже были найдены ранее. Более того, спонтанные мутации бактерий способны в кратчайшие сроки нивелировать результаты многолетних научных изысканий, значительно повышая риски и стоимость разработок. Дополнительную сложность создаёт тот факт, что для обнаружения даже одного нового антибиотика требуется скрининг около миллиона актиномицетов [7], что многократно повышает стоимость исследования.

Изучение новых терапевтических направлений стало насущной необходимостью в условиях растущей устойчивости к антибиотикам. Поскольку традиционные антибиотики не справляются с увеличивающимися микробными угрозами, учёные разрабатывают различные подходы: начиная от фаготерапии и антимикробных пептидов и заканчивая иммунотерапией и модуляцией микробиома [8]. Эти новые альтернативы открывают многообещающие возможности для решения насущной проблемы глобального здравоохранения, связанной с устойчивостью к антибиотикам, и дают надежду в борьбе с инфекционными заболеваниями⁴.

Альтернативные средства антимикробной терапии, находящиеся на разных этапах фармацевтической разработки, представлены в Приложении 1.

Моноклональные антитела и их комбинации

Моноклональные антитела — один из современных инструментов для лечения различных заболеваний, включая инфекционные. Перспективы их применения обусловлены такими свойствами, как гомогенность, селективность и более низкий потенциал перекрёстной реактивности⁵.

Высокая специфичность моноклональных антител, особенно когда они нацелены на высоковариабельные антигены, такие как капсулы и O-антигены, сужает спектр их применения [9]. Однако прогресс в диагностике, позволяющий точно идентифицировать патоген, который вызывает инфекцию, помогает использовать моноклональные антитела в качестве новых терапевтических средств. Моноклональные антитела обладают исключительным разнообразием (до 10¹² различных молекул), что значительно увеличивает вероятность обнаружения эффективных антибактериальных препаратов среди потенциальных кандидатов [10, 11].

Однако сложности механизма действия и процесса производства антибактериальных моноклональных антител влияют на то, что лишь немногие проходят клинические испытания, и на сегодняшний день только три из них получили одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Соединённых Штатов Америки: раксибакумаб⁶ и обилтоксаксимаб⁶ для лечения ингаляционной формы сибирской язвы [12], безлотоксумаб для профилактики рецидивирующих инфекций Clostridium difficile [9].

Согласно данным приложения 1, десять средств на основе антител и их комбинаций находятся на стадии клинической разработки. Причём восемь из них являются узконаправленными, поскольку нацелены на определённые патогены. В разработке находятся три перспективных лекарственных соединения против S. aureus — тозатоксумаб⁶ (AR-301), сувратоксумаб⁶ (AR-320) и 9MW1411, два против P. aeruginosa — Resp-X, панобакумаб⁶ (AR-101), по одному против Campylobacter jejuni и Escherichia coli (LMN-101), против Acinetobacter baumannii (AR-401), против Clostridioides difficile (IM-01) и два антитела (CMTX-101 и TRL1068) против биоплёнок, состоящих из различных грамположительных и грамотрицательных бактерий.

Значимую перспективу имеют несколько разработок компании Aridis (США): тозатоксумаб⁶ (AR-301), сувратоксумаб⁶ (AR-320) и панобакумаб⁶ (AR-101).

AR-301 защищает клетки хозяина от разрушения, опосредованного альфа-токсином, сохраняя иммунные клетки человека. Механизм действия AR-301 не зависит от профиля устойчивости к антибиотикам S. aureus, он активен против инфекций, вызванных как метициллин-резистентными S. aureus (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA), так и метициллин-чувствительными S. aureus. Получены значимые данные двух фаз клинического исследования по оценке безопасности, фармакокинетики и эффективности однократной дозы AR-301 в качестве дополнительной терапии к стандартным антибиотикам у пациентов (n=174) с диагнозом «пневмония, ассоциированная с искусственной вентиляцией лёгких, вызванной S. aureus»). Показано, что AR-301 хорошо переносится в общей популяции полного набора данных анализа. В популяции с микробиологически подтверждённым полным набором данных анализа (n=120) наблюдалась клинически значимая тенденция к излечению на 21-е сутки на уровне 11,3% (p=0,23) [12].

Подобно AR-301, AR-320 также нацелен на порообразующий α-токсин S. aureus. Основное показание — профилактика внутрибольничной пневмонии [13].

AR-101 эффективен в отношении клинических изолятов P. aeruginosa с множественной лекарственной устойчивостью. Препарат предназначен для дополнительной терапии первой линии пациентам реанимационных отделений с тяжёлым течением пневмонии, вызванной P. aeruginosa. В ходе второй фазы клинических испытаний AR-101 показал положительные результаты у пациентов с внутрибольничной пневмонией и пневмонией, связанной с искусственной вентиляцией лёгких⁷.

Несколько исследований описывают случаи недостаточной эффективности наработанных антител, несмотря на обнадёживающие данные по безопасности в клинических исследованиях I фазы: ни гремубамаб⁶ (MEDI3902), ни AR-105 не удовлетворяли первичной конечной точке в клинических исследованиях II фазы с участием пациентов с пневмонией, вызванной P. aeruginosa (NCT02696902) или NCT03027609⁸ [14, 15].

Разработка лекарственных средств, которые могут конъюгировать с антителами, стала новым подходом таргетной терапии. Учитывая высокую специфичность антител, антитело-антимикробные конъюгаты (ААК) способны нацеливаться на бактерии с высокой селективностью [12]. Для конъюгатов антител характерна меньшая токсичность. В настоящее время существует несколько систематических обзоров по стратегии построения, эффекту внедрения и перспективам применения ААК [16, 17–19].

Фармацевтическая компания Roche (Швейцария) разрабатывает лекарственное средство DSTA4637A, состоящее из моноклонального антитела к иммуноглобулину человека (IgG1), которое специфически связывается с тейхоевыми кислотами S. aureus; из нового антибиотика 4-диметиламинопиперидино-гидроксибензоксазинорифамицина (dmDNA31); из антибиотика класса рифампицина с in vitro минимальной ингибирующей концентрацией <10 нМ по отношению к MRSA и расщепляемого протеазой линкер валин-цитруллина, который обеспечивает высвобождение антибиотика внутри фагосом. Предлагаемый механизм действия включает связывание ААК и S. aureus поверхностным антигеном, приводящим к опсонизации бактерий, расщеплению линкера и высвобождению антитела в его активной форме. Длительное присутствие ААК из-за большого времени циркуляции таких молекул немедленно «помечает» эти бактерии для элиминации. В настоящее время в рамках первого этапа клинического исследования проводится оценка безопасности DSTA4637A [17–21].

Бактериофаги

Антибактериальная активность бактериофагов реализуется через проникновение их генетического материала в бактериальную клетку, последующую репликацию в ней и разрушение клетки-хозяина. Высвободившиеся после лизиса фаговые частицы повторно инфицируют и лизируют новые бактериальные клетки, продолжая цикл инфицирования и разрушения до полной элиминации патогенов в очаге воспаления [22].

Фармацевтическая компания Armata Pharmaceuticals (США) разрабатывает в настоящее время три инновационных средства на основании бактериофагов.

AP-PA02 — это разработка, которая состоит из природных фагов P. aeruginosa, происходящих из различных семейств и подсемейств, нацеленных на несколько классов рецепторов. Совокупность подобранных фагов оказывает воздействие на патоген P. aeruginosa и может быть использована для лечения серьёзных респираторных инфекций, с акцентом на пациентов с муковисцидозом и бронхоэктазами без муковисцидоза⁹. AP-PA02 хорошо переносился, показал профиль возникновения нежелательных явлений при лечении, аналогичный плацебо. В клиническом исследовании II фазы AP-PA02 продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и переносимости¹⁰.

AP-SA02 является новым биологическим лекарственным средством, состоящим из природных литических фагов, которые нацелены на S. aureus. Вещество проявляет мощную антимикробную активность в отношении примерно 95% протестированных изолятов S. aureus, включая лекарственно-устойчивые изоляты (MRSA и ванкомицин-устойчивые S. aureus), а также обладает уникальным механизмом действия, оказывая независимый или синергетический эффект со стандартным лечением антибиотиками¹¹. В настоящее время завершено клиническое исследование по оценке применения AP-SA02 у взрослых с бактериемией, вызванной S. aureus[12], а в августе 2022 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Соединённых Штатов Америки одобрило заявку по второму показанию — инфекции протезов суставов¹³.

Лекарственное средство BX004 проходит клинические испытания эффективности и безопасности у пациентов с респираторными инфекциями P. aeruginosa при муковисцидозе, а также у пациентов с бронхоэктазами. В ходе клинических исследований Ib/IIa фазы установлена терапевтическая эффективность BX004 в отношении хронических лёгочных инфекций при муковисцидозе. Параллельно проводятся доклинические исследования по применению BX004 при бронхоэктазах. Экспериментальные данные in vitro установили активность BX004 в отношении устойчивых к антибиотикам штаммов P. aeruginosa, включая способность проникать в биоплёнку и развивать необходимую эффективность с элиминацией возбудителя¹⁴.

В 2023 году стартовало клиническое исследование I/IIa фазы VRELysin®, что стало очередным значимым этапом на пути к разработке ещё одного безопасного и эффективного средства фаготерапии для лечения бактериальных инфекций с множественной лекарственной устойчивостью, таких как инфекции, вызванные ванкомицин-резистентными энтерококками¹⁵.

В настоящее время проводится клиническое исследование лекарственного средства EcoActive® на основе бактериофагов I/IIa фазы для оценки безопасности и эффективности его перорального введения в отношении адгезивной инвазивной кишечной палочки у пациентов с неактивной болезнью Крона¹⁶.

LBP-EC01 представляет собой инновационное средство на основе шести генетически модифицированных бактериофагов, разработанное компанией Locus Biosciences (США) для лечения инфекций мочевыводящих путей, вызванных E. coli, независимо от устойчивости к антибиотикам [23].

Две разработки российской компании «Микроген» — бактериофаг поливалентный очищенный против бактерий рода Enterobacter видов Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Enterobacter agglomerans и бактериофаг ацинетобактер-синегнойный — получили разрешение на проведение клинического исследования для оценки безопасности и эффективности при хирургических инфекциях у пациентов. Данных о результатах проведённых исследований не найдено, в Государственном реестре лекарственных средств нет информации об окончании клинического исследования¹⁷,¹⁸.

Российские исследователи также выявили два новых вида бактериофагов — антимикробных соединений природного происхождения, представляющих особый интерес в качестве потенциальных терапевтических агентов против энтерококковых инфекций: бактериофаг SSsP-1, принадлежащий к роду Saphexavirus семейства Siphoviridae (вирусы, поражающие прокариоты), и бактериофаг GVEsP-1 (род Schiekvirus) семейства Herelleviridae (вирусы, поражающие бактерии). В ходе экспериментов на лабораторных мышах установлено, что новые фаговые агенты обладают выраженной активностью против системных энтерококковых инфекций. Геномный анализ выявил наличие в структуре бактериофагов специфических последовательностей, кодирующих белки-ингибиторы бактериальной системы CRISPR-CAS, что повышает их вирулентность и эффективную колонизацию бактерий-хозяев. Полученные результаты подтверждают высокий клинический потенциал исследуемых бактериофагов¹⁹.

Антивирулентные агенты

Антивирулентные агенты представляют собой соединения, которые ингибируют активность бактериальных факторов вирулентности или проявление вирулентно-ассоциированных фенотипов бактерий. В качестве мишеней для подавления бактерий выбираются факторы вирулентности, определяющие ключевые этапы как острого, так и хронического инфекционного процесса: адгезины, токсины, система коммуникации бактерий, секреторные системы [24]. Антивирулентные препараты могут быть эффективны при лечении нозокомиальных, осложнённых и хронических инфекций в составе комплексной терапии и для профилактики [25].

ALS-4 обладает антивирулентными свойствами, ингибируя ключевой фермент в биосинтезе стафилоксантина, в основных MRSA, а также в штаммах S. aureus, обладающих промежуточной чувствительностью к ванкомицину, и метициллин-чувствительных S. aureus[20]. В настоящее время c положительным результатом завершилось двойное слепое плацебо-контролируемое исследование, в котором анализировали повышение дозы оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики однократной и многократных возрастающих доз у здоровых добровольцев²¹.

Эволюционная адаптация уропатогенных штаммов кишечной палочки привела к формированию специализированных вирулентных факторов, обеспечивающих адгезию к клеткам уроэпителия, выживаемость вне среды кишечника, модификацию гидрофобности поверхности клеток и развитие цитопатических эффектов [26].

Наиболее характерным бактериальным адгезином является FimH, продуцируемый уропатогенными штаммами кишечной палочки [27]. Свободная D-манноза в моче способна насыщать структуры FimH E. coli и впоследствии блокировать адгезию E. coli к эпителиальным клеткам мочевыводящих путей. Это так называемое конкурентное ингибирование рассматривается как один из потенциальных механизмов предотвращения развития инфекций мочевыводящих путей [28].

Разработанный фармацевтической компанией GlaxoSmithKline (Великобритания) GSK3882347 является фибрин D-маннозоспецифическим адгезином 1-го типа и проявляет свои антивирулентные свойства за счёт ингибирования FimH. GSK3882347 активен против E. coli и в рамках клинического исследования I фазы изучался для лечения неосложнённой инфекции мочевыводящих путей²².

В Национальном исследовательском центре эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи был разработан и зарегистрирован антивирулентный препарат фтортиазинон, демонстрирующий активность in vitro и in vivo против широкого спектра устойчивых патогенов: Chlamydia spp., Salmonella enterica, P. aeruginosa, A. baumannii, Klebsiella pneumoniae и E. coli [29–32]. Препарат представляет собой оригинальное соединение класса тиодиазинонов — 4-(3-этокси-4-гидроксибензил)-5-оксо-5,6-дигидро-4H-[1, 3, 4]-тиадиазин-2-(2,4-дифторфенил)-карбаксамид — с уникальной антибактериальной активностью. Фармакологическое действие фтортиазинона заключается в ингибировании аденозинтрифосфатазы системы секреции третьего типа — ключевого фактора вирулентности грамотрицательных бактерий, а также жгутикового аппарата²³.

Антимикробные пептиды и белки

Антимикробные пептиды и белки (АМПБ) представляют собой природные соединения, обладающие прямой активностью против широкого спектра патогенов, включая бактерии, грибы и вирусы. АМПБ могут выступать в роли хемоаттрактантов иммунокомпетентных клеток (нейтрофилы, моноциты, Т-лимфоциты, дендритные клетки) в очаге воспаления. Они также оказывают влияние на антигенпрезентирующие клетки, модулируя адаптивные T-клеточные иммунные ответы [33, 34]. Антимикробное действие АМПБ в основном проявляется через два различных механизма: нацеливание на мембрану (бочкообразная и тороидальная модели, модель ковра) и разрушение и внутриклеточное действие путём воздействия на нуклеиновые кислоты, белки, органеллы или клеточную стенку; другим механизмом является внемембранное нацеливание [35]. АМПБ обладают различными механизмами действия и показаны при разных нозологиях, отдельные представители класса указаны в Приложении 1.

Exeporfinium chloride⁶ (XF-73) представляет собой синтетическое производное дикатионного порфирина, обладающее высокой скоростью действия, выраженным бактерицидным эффектом и низкой склонностью к развитию бактериальной резистентности. Лекарственное средство планируется к применению для предотвращения послеоперационных стафилококковых инфекций в полости носа. XF-73 одинаково устойчив к ингибиторам синтеза клеточной стенки (β-лактамам, карбапенемам, гликопептидам и цефалоспоринам), ингибиторам синтеза белка (оксазолидинонам, макролидам и тетрациклинам), ингибиторам синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (фторхинолонам) и ингибиторам синтеза фолиевой кислоты [36]. В настоящее время завершена II фаза клинического исследования [37].

Омиганан⁶ (CLS001, MX-226) представляет собой синтетический индолицидин (кателицидин, выделенный из нейтрофилов крупного рогатого скота). Вещество действует путём деполяризации цитоплазматической мембраны, что приводит к клеточному разрушению и гибели бактерии. Он показал антибактериальную и противогрибковую активность в ряде доклинических и клинических исследований с хорошим профилем безопасности [38].

Рамопланин⁶ (NTI-851) является гликолиподепсипептидным антибиотиком, который продуцируется грибами рода Actinomycetes spp. Его фармакологическое действие заключается в селективном связывании с липидом II — ключевым предшественником пептидогликана клеточной стенки бактерий. NTI-851 оказывает бактерицидное действие как на C. difficile, так и на другие грамположительные бактерии. Фармакокинетические особенности препарата (пероральный путь введения, отсутствие системной абсорбции и быстрая инактивация в крови) определяют его применение для терапии кишечных инфекций. Лекарственное средство находится в III фазе клинических испытаний для перорального лечения ванкомицин-резистентной энтерококковой инфекции и во II фазе клинических испытаний для лечения C. difficile [39].

Мелиттин⁶ — производное сращивания мелиттина/протамина мембранно-активного пептида, полученного из яда медоносной пчелы, — на данный момент проходит стадию доклинического исследования [40]. Разработанное средство проявляет сильную антибиоплёночную активность, ингибируя образование биоплёнки, а также в комбинации с антибиотиками вызывает гибель бактерий, производящих биоплёнку, таких как A. baumannii и P. aeruginosa [41]. Вещество обладает потенциалом для применения в сочетании с колистиметатом натрия и имипенемом в отношении изолятов мультирезистентных A. baumannii [42].

Синтетический пептид, включающий три триптофановых остатка на C-концевой 17-аминокислотной эндогенной последовательности белка кининогена человека — DPK 060 (GKH17-WWW), проявляет противомикробное действие за счёт повреждения мембраны бактерий. Активен против E. coli, P. aeruginosa, S. aureus и A. baumannii при остром наружном отите и инфекциях при атопическом дерматите [43].

Брилацидин⁶ (PMX-30063) представляет собой синтетический ариламидный фолдамер, структурно имитирующий катионный трипептид и воспроизводящий амфифильные свойства природных дефенсинов. Лекарственное средство демонстрирует широкий антимикробный спектр действия, включая активность против S. aureus, P. aeruginosa, Haemophilus influenzae и Serratia marcescens [44]. Потенциальные показания к применению — острые бактериальные инфекции кожи и мягких тканей, а также оральный мукозит (NCT02324335, NCT01211470) [45].

AP138L-arg26 обладает множественными механизмами бактерицидного действия, включая разрыв мембраны и дисбаланс метаболизма. Препарат вызывает нарушение клеточной мембраны или стенки, встраиваясь в липидные бислои, изменяя текучесть мембраны и нарушая нормальный гомеостаз, что в дальнейшем приводит к утечке клеточных компонентов и гибели бактерий. Наличие нескольких механизмов снижает возможность развития резистентности к веществу. AP138L-arg26 обладает способностью проникать в клетки млекопитающих и уничтожать внутриклеточные бактериальные патогены, такие как S. aureus CVCC 546 в мышиных макрофагах RAW264. При этом антимикробная активность AP138L-arg26 сохранялась как в широком диапазоне концентраций солей, значений pH, температур, так и при воздействии пепсина [46]. Доклинические исследования, проводимые разработчиком, показывают обнадёживающие результаты [47].

Перспективной стратегией лечения инфекций MRSA является использование рибосомально синтезированных и посттрансляционно модифицированных пептидных антибиотиков, называемых лантибиотиками. Мутацин⁶ 1140 (Mu1140) является пептидом, относящимся к антибиотикам класса лантибиотиков, и естественным образом продуцируется штаммом обычной бактерии полости рта Streptococcus mutans JH1140. Антибиотик рибосомно синтезируется и подвергается ферментативным посттрансляционным модификациям, что приводит к образованию четырёх лантиониновых колец. Механизм действия Mu1140 двоякий: он не только связывается с предшественником клеточной стенки, т. е. липидом II, подавляя синтез клеточной стенки, но и образует однородный комплекс вокруг бактериальной мишени, который разрушает бактериальную мембрану [48, 49].

Плектасин⁶ NZ2114, разрабатываемый биотехнологической компанией Novozymes A/S (Дания), проходит доклинические испытания, в которых показывает высокую бактерицидную активность в отношении грамположительных патогенов. Вещество показало активность, сравнимую с пенициллином и ванкомицином, в отношении бактерий Streptococcus pneumoniae, оказывая бактерицидное действие на экспериментальных моделях пневмококкового перитонита и пневмонии²⁴.

Пробиотики и микробиом-модулирующие вещества

Одним из весьма перспективных направлений изучения пробиотиков является возможность их использования для предотвращения развития и распространения антибиотикорезистентности. Современные исследования выявили многочисленные терапевтические эффекты пробиотиков, включая прямое подавление патогенов и модуляцию иммунного ответа. Пробиотические штаммы продуцируют различные антимикробные вещества (бактериоцины, органические кислоты, биосурфактанты, перекись водорода), эффективные против устойчивых грамположительных и грамотрицательных бактерий [50].

В Приложении 1 представлены агенты, модулирующие микробиом, три из которых являются живыми биотерапевтическими продуктами (один из них служит инактиватором антибиотика).

SER-155 — ферментированное микробиомное лекарственное средство, представляющее собой сообщество комменсальных бактерий, предназначенных для снижения риска желудочно-кишечных инфекций, бактериемии и реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов с ослабленным иммунитетом, включая пациентов, перенёсших аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток²⁵.

VE303 также представляет собой бактериальный консорциум, состоящий из восьми хорошо охарактеризованных, непатогенных, нетоксигенных, комменсальных штаммов клостридий (5 штаммов из кластера Clostridia XIVa, 2 штамма из кластера IV и 1 штамм из кластера XVII), полученных из здоровых образцов стула человека и изготовленных из банков клональных клеток. В исследовании фазы Ia/b на здоровых добровольцах установлено, что VE303 безопасен и хорошо переносится во всех тестируемых дозах [51].

Высокая доза VE303 предотвращала рецидивы по сравнению с плацебо в клиническом исследовании II фазы среди взрослых участников с лабораторно подтверждённой инфекцией C. difficile. Для подтверждения этих результатов будет проведено более крупное клиническое исследование²⁶.

MET-2 представляет собой живой биотерапевтический продукт, состоящий из 40 живых бактерий, непатогенных, нетоксигенных, комменсальных штаммов бактерий. Он обеспечивает инновационный терапевтический подход, созданный в качестве альтернативы трансплантации фекальной микробиоты для лечения рецидивирующих инфекций, вызванных C. difficile. МЕТ-2 состоит из 40 живых бактерий, которые обычно обнаруживаются в пищеварительном тракте здорового человека [52]. В 2020 году было завершено клиническое исследование I фазы (NCT02865616) по лечению рецидивирующей C. difficile на основе MET-2 с положительным профилем эффективности и безопасности, запланированы следующие этапы [53].

Компания Theriva Biologics (США) разработала препарат SYN-004 — рибаксамазу (пероральный фермент бета-лактамазы), который планируется к применению вместе с внутривенными бета-лактамными антибиотиками для расщепления избытка лекарств в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. SYN-004 защищает микробиоту кишечника от изменений, уменьшая вредные последствия рецидивирующей C. difficile, колонизацию условно-патогенных микроорганизмов и снижая развитие устойчивости к антибиотикам в микробиоме кишечника. В 2016 году завершено клиническое исследование II фазы (NCT02563106), связанное с использованием SYN-004 для профилактики рецидивирующей C. difficile у пациентов с инфекциями нижних дыхательных путей [54]. В настоящее время реализуется клиническое исследование I фазы (NCT04692181), направленное на изучение профиля безопасности и переносимости пероральной формы SYN-004 [55].

Терапия, направленная на хозяина

Альтернативой традиционным антибиотикам выступают терапевтические стратегии, ориентированные на модуляцию иммунного ответа и других защитных механизмов хозяина [56].

Противодействие патоген-индуцированной иммунной модуляции с помощью терапии, направленной на хозяина, является перспективной вспомогательной технологией, поскольку эффект проявляется как против лекарственно-устойчивых, так и против чувствительных к лекарственным препаратам бактерий, а также потенциально спящих микобактерий [57].

В большинстве клинических исследований средства, направленные на хозяина, назначаются одновременно со стандартными антибиотиками, нацеленными на M. tuberculosis, либо при рифампицин-чувствительной или рифампицин-резистентной инфекции.

Наиболее изученным является доврамиласт⁶ (CC-11050, AMR-634), который при дополнительном применении в сочетании с антибиотиком изониазидом у мышей и кроликов улучшал лёгочную патологию и снижал бактериальную нагрузку M. tuberculosis в лёгких в большей степени, чем только изониазид [58]. В настоящее время проводится исследование CC-11050 у пациентов с рифампицин-резистентным туберкулёзом [59].

Доврамиласт⁶ является селективным ингибитором фермента PDE4, который подавляет продукцию фактора некроза опухоли альфа и интерлейкина-10 в макрофагах, снижая чрезмерную патологическую активацию иммунной системы M. tuberculosis. Средство прошло IIa фазу клинических испытаний для лечения туберкулёза (NCT02968927) и I фазу двухэтапного исследования для микобактерий (NTM), не связанных с туберкулёзом⁵.

Российскими учёными из Национального исследовательского центра эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи (Москва) в качестве иммуномодулирующего препарата разрабатывается рекомбинантная противотуберкулёзная вакцина, состоящая из двух фьюжен-белков микобактериальных антигенов (Ag85A и ESAT6-CFP10), слитых с декстран-связывающим доменом, закреплённым на декстране. Адъювант вакцины представлен ДЭАЭ-декстраном и CpG-олигонуклеотидами (агонист рецептора TLR9) [60]. Экспериментальные исследования на двух моделях заражения (аэрозольного и внутривенного) продемонстрировали защитную эффективность вакцины против M. tuberculosis H37Rv. Наибольший эффект наблюдался при использовании вакцины в качестве бустера после первичной иммунизации вакциной против туберкулёза, приготовленной из штамма ослабленной живой бычьей туберкулёзной палочки (Mycobacterium bovis) [61]. В 2022 году была одобрена III фаза клинического исследования²⁷.

Наночастицы и липосомы

Терапия на основе наноматериалов является многообещающим средством борьбы с бактериальными инфекциями, которые трудно поддаются лечению, обладая способностью обходить существующие механизмы, связанные с приобретённой лекарственной устойчивостью. Уникальный размер и физические свойства наноматериалов дают им возможность воздействовать на биоплёнки, преодолевая стойкие инфекции [62].

Свойства и размер наночастиц могут позволить им легко проникать через бактериальные мембраны и нацеливаться на специфические биосинтетические и ферментативные пути. Наночастицы могут действовать против патогенов через различные механизмы, обладать антибактериальной активностью или действовать как средства доставки антибиотиков, которые могут переноситься с ними или внутри них. В этих случаях их называют нанобиотиками или наноантибиотиками. Металлические наночастицы могут оказывать токсическое воздействие на микроорганизмы, поскольку спсобны индуцировать выработку активных форм кислорода при определённых обстоятельствах, например под воздействием ультрафиолетового излучения [63].

Исследования, проведённые D. McShan и соавт., показали, что тетрациклин–Ag-НЧ (наночастицы серебра) и неомицин–Ag-НЧ при совместном применении оказывают мультипликативное влияние с точки зрения ингибирования роста Salmonella typhimurium. Значения минимальной ингибирующей концентрации, при которой останавливается рост 50% микроорганизмов, для тетрациклина–Ag-НЧ и неомицина–Ag-НЧ были определены на уровне 0,07 мкг/мл и 0,43 мкг/мл соответственно [64]. В работе U.H. Abo-Shama и соавт. антибиотики азитромицин, цефотаксим, цефуроксим, фосфомицин и хлорамфеникол были объединены с Ag-НЧ. Авторы показали, что синергетическое воздействие против E. coli было намного сильнее, чем при использовании антибиотиков по отдельности. В присутствии Ag-НЧ все антибиотики также проявляли синергетический эффект в отношении Salmonella spp. Совместное использование антибиотиков оксациллина и неомицина значительно повысило эффективность Ag-НЧ против S. aureus по сравнению с монотерапией [65].

Согласно исследованиям A.N. Brown и соавт., ампициллин-функционализированные Ag-НЧ оказывали синергетическое воздействие на многие штаммы P. aeruginosa, E. aerogenes и метициллин-резистентный S. aureus, которые были устойчивы к антибиотикам [66].

Недавние исследования U.H. Abo-Shama и соавт. показали, что ZnO-НЧ (наночастицы оксида цинка) значительно повышают эффективность имипенема в борьбе с K. pneumoniae и E. coli [65]. Существует синергический эффект левофлоксацина против MRSA в сочетании с ZnO-НЧ. Этот эффект был дозозависимым [66].

Кроме того, S.S. Naqvi и соавт. исследовали антимикробную активность меди и наночастиц на её основе в сочетании с ципрофлоксацином и стрептомицином в отношении E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa, Proteus mirabilis и Klebsiella oxytoca [67]. S. Faisal с соавт. показали, что комбинация CuNP и NP на основе меди с имипенемом, меропенемом и ципрофлоксацином может повысить их активность до 0,5–3,0 раза [68].

Существуют и другие наночастицы, такие как Fe, Pt, Pd, Ba и Ti, которые обладают потенциалом для значительного повышения эффективности коммерческих антибиотиков за счёт синергетических эффектов [69, 70].

Сложности применения наночастиц заключаются в потенциально высокой токсичности, их синтез часто включает в себя сложные процедуры, а антимикробные механизмы действия неясны [71, 72].

Наноразмерные носители на основе липидов могут непосредственно воздействовать на мембрану бактериальной клетки и лизировать её, а также подавлять рост бактерий с помощью ряда механизмов. CAL02 — липосомальный агент, состоящий из холестерина и сфингомиелина и находящийся во II фазе клинического исследования, является многообещающей разработкой для контроля инфекций. Благодаря глобальным проявлениям устойчивости к антибиотикам антимикробные липиды, содержащиеся в наноносителях, могут стать новой альтернативой в борьбе с инфекционными заболеваниями [73].

Для атаки на клетки и ткани хозяина эффекторы вирулентности прикрепляются к клеточным липидным платформам. CAL02 имитирует эти платформы в очень стабильной манере. Эффекторы вирулентности связываются с CAL02 с более высокой аффинностью, чем с клетками. Таким образом, CAL02 действует как ловушка с высоким сродством [74].

CAL02 нейтрализует бактериальные порообразующие токсины, ферменты и токсин-эффекторные вирулентные придатки, которые играют жизненно важную роль в патогенных процессах, ответственных за развитие и тяжесть инфекций, таких как тяжёлая пневмония, бактериемия и сепсис [75].

CAL02 является неантибиотическим средством, новым антитоксином с уникальным механизмом действия. Этот агент состоит из смеси липосом, захватывающих бактериальные токсины, которые, как известно, нарушают регуляцию воспаления, вызывают повреждение органов и препятствуют иммунной защите. Проведённые доклинические исследования показали, что в сочетании с антибиотиками CAL02 значительно улучшает выживаемость у мышей с тяжёлой внебольничной пневмонией и бактериемией. Рандомизированное двойное слепое многоцентровое плацебо-контролируемое клиническое исследование II фазы было проведено с участием пациентов с тяжёлой пневмококковой внебольничной пневмонией [76].

AR-501 представляет собой ингаляционную форму цитрата галлия, которая действует как аналог железа, лишая бактерии этого микроэлемента²⁸. В настоящее время исследуется влияние препарата на бактериальную инфекцию лёгких у пациентов с муковисцидозом⁵.

Механизм действия AR-501 отличается от всех антибиотиков и эффективен против устойчивых к антибиотикам бактерий. Внутривенное введение галлия было признано безопасным и эффективным в недавнем клиническом исследовании II фазы с участием пациентов с муковисцидозом. Ингаляционный AR-501 также хорошо переносился здоровыми взрослыми добровольцами (n=48) при всех повторных пяти еженедельных дозах и при всех протестированных дозах (6,4; 20 и 40 мг), серьёзных нежелательных явлений не наблюдалось²⁸.

Заключение

Борьба с устойчивыми к лекарствам бактериями вступает в новую фазу в связи с растущим числом исследований в области многообещающих методов лечения, не связанных с антибиотиками. Эти подходы обладают огромным потенциалом для борьбы с тревожным ростом устойчивости к антибиотикам, предлагая эффективную альтернативу традиционным методам лечения.

Разрабатываемые сегодня альтернативные препараты отвечают современным вызовам и направлены на подавление роста приоритетных бактериальных патогенов, соответствующих международной стратегии и спискам Всемирной организации здравоохранения. Можно сделать вывод о том, что около 68% общего количества разработанных в настоящий момент антимикробных средств влияют на группу мультирезистентных нозокомиальных патогенов ESKAPE (Enterococcus faecium, S. aureus, K. pneumoniae, A. baumannii, P. aeruginosa, Enterobacter spp.). Из них 34,6% показывают эффективность в отношении S. aureus, 23,1% — против P. aeruginosa, 15,4% — против E. coli, 7,7% — против ванкомицин-устойчивых Enterobacteriaceae, остальные (19,2%) оказывают воздействие сразу на несколько патогенов.

Таким образом, результаты проведённых исследований показывают перспективность дальнейших разработок альтернативных средств борьбы с антибиотикорезистентностью с целью поиска всё более активных соединений на основе АМПБ, моноклональных антител, антивирулентных агентов.

Однако новые методы лечения обладают сложным механизмом действия и для подтверждения их эффективности и безопасности необходимы обширные клинические исследования. Поэтому их внедрение в качестве стандартных подходов к лечению и профилактике требует тщательного рассмотрения. Необходим комплексный подход научного сообщества и регулирующих органов, позволяющий координировать и стимулировать рост количества подобных разработок.

Дополнительная информация

Приложение 1. Альтернативные средства антимикробной терапии, находящиеся на разных этапах фармацевтической разработки. doi: 10.17816/rmj678618-4344857

Вклад авторов. С.В. Романова — разработка концепции, написание рукописи — рецензирование и редактирование; А.В. Цыпкина, Т.И. Субботина — проведение исследования, формальный анализ, написание черновика рукописи; С.М. Юдин, А.А. Кескинов, А.В. Загайнова, В.В. Макаров, Б.К. Романов — курирование данных, написание рукописи — рецензирование и редактирование. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Неприменимо.

Источники финансирования. Отсутствуют.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы авторы не использовали ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные).

Доступ к данным. Неприменимо (статья является описательным обзором литературы).

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей статьи технологии генеративного искусственного интеллекта не использовали.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали внешний рецензент, член редакционной коллегии и научный редактор издания.

Additional information

Supplement 1: Alternative antimicrobial agents at various stages of pharmaceutical development. doi: 10.17816/rmj678618-4344857

Author contributions: S.V. Romanova: concept development, writing—review & editing; A.V. Tsypkina, T.I. Subbotina: investigation, formal analysis, writing—original draft preparation; S.M. Yudin, A.A. Keskinov, A.V. Zagainova, V.V. Makarov, B.K. Romanov: data curation, writing—original draft preparation. All the authors approved the manuscript (version for publication) and agreed to take responsibility for all aspects of the work, ensuring the proper consideration and resolution of any issues related to the accuracy and integrity of any part of the study.

Ethics approval: Not applicable.

Funding sources: No funding.

Disclosure of interest: The authors have no relationships, activities, or interests for the last three years related to for-profit or not-for-profit third parties whose interests may be affected by the content of the article.

Statement of originality: No previously published material (text, images, or data) was used in this article.

Data availability statement: Not applicable (this article is a descriptive review).

Generative AI: No generative artificial intelligence technologies were used to prepare this article.

Provenance and peer-review: This paper was submitted unsolicited and reviewed following the standard procedure. The peer review process involved external reviewer, member of the editorial board and the in-house scientific editor.

 

¹ Устойчивость к противомикробным препаратам. В: Всемирная организация здравоохранения [Internet]. 2020. Режим доступа: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/antimicrobial-resistance Дата обращения: 24.01.2025.

² Список приоритетных бактериальных патогенов ВОЗ, 2024 г.: Бактериальные патогены, имеющие значение для общественного здравоохранения, для руководства исследованиями, разработками и стратегиями профилактики и контроля устойчивости к противомикробным препаратам. В: Всемирная организация здравоохранения [Internet]. 2024. Режим доступа: https://www.who.int/publications/i/item/9789240093461 Дата обращения: 31.01.2025.

³ Эра антибиотиков: есть ли надежда на продолжение? В: Медицинский вестник. Информационный портал медработников Беларуси. Режим доступа: https://medvestnik.by/news/era-antibiotikov-est-li-nadezhda-na-prodolzhenie Дата обращения: 31.01.2025.

⁴ 10 New Alternatives to antibiotics: alternative therapeutic strategies to treat antibiotic-resistant pathogens. В: Yahoo.finance [Internet]. 2024. Режим доступа: https://finance.yahoo.com/news/10-alternatives-antibiotics-alternative-therapeutic-150657089.html Дата обращения: 24.01.2025.

⁵ Антибактериальные средства в клинической и доклинической разработке: обзор и анализ. В: Всемирная организация здравоохранения [Internet]. 2023. Режим доступа: https://www.who.int/publications/i/item/9789240094000 Дата обращения: 24.01.2025.

⁶ Здесь и далее: лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации.

⁷ AR-101 (AERUMAB). В: Aridis Pharmaceuticals [Internet]. 2025. Режим доступа: https://www.aridispharma.com/ar-101/ Дата обращения: 27.01.2025.

⁸ Adjunctive therapeutic treatment with human monoclonal antibody AR-105 (Aerucin®) in P. aeruginosa pneumonia. В: National Library of Medicine [Internet]. Режим доступа: https://clinicaltrials.gov/study/NCT03027609 Дата обращения: 27.01.2025.

⁹ Positive topline results announced for multiphage therapeutic in cystic fibrosis. В: RareDiseaseAdvisor [Internet]. 2023. Режим доступа: https://www.rarediseaseadvisor.com/news/positive-topline-results-announced-multi-phage-therapeutic-cf/ Дата обращения: 05.02.2025.

¹⁰ Ph 1/2 study evaluating safety and tolerability of inhaled AP-PA02 in subjects with chronic pseudomonas aeruginosa lung infections and cystic fibrosis (SWARM-Pa). В: ICH GCP [Internet]. Режим доступа: https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT04596319?ysclid=m2sztpqm2d856860765 Дата обращения: 05.02.2025.

¹¹ AP-SA02. В: Armata Pharmaceuticals [Internet]. Режим доступа: https://www.armatapharma.com/pipeline/ap-sa02/ Дата обращения: 19.03.2025.

¹² Armata pharmaceuticals announces first patient dosed in phase 1b/2a ‘diSArm’ Study of AP-SA02 in adults with bacteremia due to Staphylococcus aureus. В: BioSpace [Internet]. 2022. Режим доступа: https://www.biospace.com/armata-pharmaceuticals-announces-first-patient-dosed-in-phase-1b-2a-disarm-study-of-ap-sa02-in-adults-with-bacteremia-due-to-staphylococcus-aureus Дата обращения: 19.03.2025.

¹³ Armata Pharma gets FDA IND clearance for AP-SA02 in prosthetic joint infection. В: Nasdaq [Internet]. 2022. Режим доступа: https://www.nasdaq.com/articles/armata-pharma-gets-fda-ind-clearance-for-ap-sa02-in-prosthetic-joint-infection Дата обращения: 21.03.2025.

¹⁴ BiomX reports second quarter 2022 financial results and provides business update. В: BiomX [Internet]. 2022. Режим доступа: https://ir.biomx.com/news-events/press-releases/detail/76/biomx-reports-second-quarter-2022-financial-results-and Дата обращения: 21.03.2025.

¹⁵ Intralytix launches phase 1/2a phage therapy trial of Its VRELysin™ phage preparation, to assess safety and efficacy in healthy and VRE-colonized subjects. В: Intralytix [Internet]. 2023. Режим доступа: https://www.intralytix.com/article/115 Дата обращения: 21.03.2025.

¹⁶ Безопасность и эффективность EcoActive в отношении инвазивной кишечной палочки, прикрепляющейся к кишечнику, у пациентов с неактивной болезнью Крона. В: ICH GCP [Internet]. 2023. Режим доступа: https://ichgcp.net/ru/clinical-trials-registry/NCT03808103?ysclid=m2t1xcswm5913619320 Дата обращения: 26.03.2025.

¹⁷ РКИ № 460 (23.10.2012). В: Государственный реестр лекарственных средств [Internet]. Режим доступа: https://grls.minzdrav.gov.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=30f98233-5594-4823-aab4-fb177a6f302a&CIPermGUID=6fc30ee2-d810-48d0-82f8-7a17b18f35a4 Дата обращения: 31.03.2025.

¹⁸ РКИ № 326 (16.06.2017). В: Государственный реестр лекарственных средств [Internet]. Режим доступа: https://grls.minzdrav.gov.ru/CIPermissionMini.aspx?CIStatementGUID=24bdc6f6-0122-4ca2-a4ea-d6c2b3477823&CIPermGUID=bfc5d1e0-ab9c-45cb-b02f-b3db1dc97125 Дата обращения: 31.03.2025.

¹⁹ Российские учёные нашли замену антибиотикам при лечении энтерококковых инфекций. В: Министерство науки и высшего образования Российской Федерации [Internet]. 2022. Режим доступа: https://minobrnauki.gov.ru/press-center/news/nauka/52412/ Дата обращения: 31.03.2025.

²⁰ Aptorum Group объявляет о подаче заявки на проведение клинических испытаний ALS-4, низкомолекулярного препарата перорального применения для лечения инфекций, вызванных золотистым стафилококком, включая метициллинрезистентный золотистый стафилококк (МРЗС). В: Интерфакс [Internet]. 2020. Режим доступа: https://www.interfax.ru/pressreleases/742317?ysclid=m9l1urbfzq584569503 Дата обращения: 21.02.2025.

²¹ Клиническое испытание NCT05274802. В: ICH GCP [Internet]. 2022. Режим доступа: https://ichgcp.net/ru/clinical-trials-registry/NCT05274802 Дата обращения: 21.02.2025.

²² Клиническое испытание NCT05138822. В: ICH GCP [Internet]. 2025. Режим доступа: https://ichgcp.net/ru/clinical-trials-registry/nct05138822?ysclid=m2yrmvh3gd956668168 Дата обращения: 21.02.2025.

²³ Фтортиазинон. В: Медгамал [Internet]. Режим доступа: https://medgamal.ru/products/ftortiazinon/?ysclid=m2bk9hwdyb445479017 Дата обращения: 10.03.2025.

²⁴ Plectasin NZ2114 — Novel Microbial Agent. В: ClinicalTrials Arena [Internet]. Режим доступа: https://www.clinicaltrialsarena.com/projects/plectasin/?cf-view Дата обращения: 07.02.2025.

²⁵ Seres Therapeutics announces FDA Clearance of IND for SER-155, an investigational microbiome therapeutic for the prevention of antibiotic-resistant bacterial infections and graft-versus-host disease (GvHD). В: Seres Therapeutics [Internet]. 2021. Режим доступа: https://ir.serestherapeutics.com/news-releases/news-release-details/seres-therapeutics-announces-fda-clearance-ind-ser-155 Дата обращения: 07.02.2025.

²⁶ VE303 for prevention of recurrent clostridioides difficile infection (RESTORATiVE303). В: National Library of Medicine [Internet]. Режим доступа: https://www.clinicaltrials.gov/study/NCT06237452?term=NCT06237452&rank=1 Дата обращения: 07.02.2025.

²⁷ Клиническое испытание NCT04975737. В: ICH GCP [Internet]. Режим доступа: https://ichgcp.net/ru/clinical-trials-registry/NCT04975737 Дата обращения: 11.03.2025.

²⁸ AR-501 (Gallium Citrate): Novel anti-infective for the growing problem of antibiotic resistance. В: Aridis Pharmaceuticals [Internet]. Режим доступа: https://www.aridispharma.com/ar-501/ Дата обращения: 14.02.2025.

About the authors

Svetlana V. Romanova

Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks of the Federal Medical and Biological Agency

Email: sromanova@cspfmba.ru
ORCID iD: 0009-0005-3367-8883
Russian Federation, Moscow

Anastasia V. Tsypkina

Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks of the Federal Medical and Biological Agency

Email: atsypkina@cspfmba.ru
ORCID iD: 0000-0001-6117-0984
SPIN-code: 8311-3717

Cand. Sci. (Pharmacy)

Russian Federation, Moscow

Tatiana I. Subbotina

Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks of the Federal Medical and Biological Agency

Author for correspondence.
Email: tsubbotina@cspfmba.ru
ORCID iD: 0009-0008-5175-4386
Russian Federation, Moscow

Sergey M. Yudin

Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks of the Federal Medical and Biological Agency

Email: Yudin@cspfmba.ru
ORCID iD: 0000-0002-7942-8004

MD, Dr. Sci. (Medicine), Professor

Russian Federation, Moscow

Anton A. Keskinov

Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks of the Federal Medical and Biological Agency

Email: Keskinov@cspfmba.ru
ORCID iD: 0000-0001-7378-983X
SPIN-code: 7178-5020

MD, Cand. Sci. (Medicine)

Russian Federation, Moscow

Valentin V. Makarov

Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks of the Federal Medical and Biological Agency

Email: Makarov@cspfmba.ru
ORCID iD: 0000-0002-1907-0098
SPIN-code: 7842-8808

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Moscow

Angelica V. Zagainova

Centre for Strategic Planning and Management of Biomedical Health Risks of the Federal Medical and Biological Agency

Email: azagaynova@cspfmba.ru
ORCID iD: 0000-0003-4772-9686
SPIN-code: 6642-7819

Cand. Sci. (Biology)

Russian Federation, Moscow

Boris K. Romanov

The Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov

Email: Romanov_BK@rsmu.ru
ORCID iD: 0000-0001-5429-9528
SPIN-code: 8453-9166

MD, Dr. Sci. (Medicine), Associate Professor

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files