THE POSSIBILITY OF APPLICATIONS OF MODERN METHODS OF BRONCHODILATOR THERAPY IN PATIENTS WITH DIFFERENT FORMS OF PULMONARY TUBERCULOSIS

Full Text

Туберкулёз остаётся главной глобальной проблемой здравоохранения, касающейся 8,8 млн человек ежегодно; он является важной причиной заболеваемости и смертности во всём мире. В течение последних пяти лет регистрируемая заболеваемость туберкулёзом в Российской Федерации (РФ) стала снижаться практически по линейной зависимости, достигнув в 2014 г. значения 59,5 на 100 тыс. населения, что более чем на 30% меньше значения показателя в 2008 г. Тем не менее туберкулёз является основной инфекционной причиной смерти не только в нашей стране, но и в мире [1-4]. Несмотря на то что в РФ отмечается снижение показателя заболеваемости туберкулёзом, повышается уровень множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) микобактерий туберкулёза (МБТ) к изониазиду и рифампицину. За последние 14 лет доля больных с первичной МЛУ МБТ среди всех впервые выявленных больных туберкулёзом лёгких выросла в 4,3 раза [5]. В РФ ежегодно выявляется около 100 тыс. человек, впервые заболевших активной формой туберкулёза, ещё столько же страдают хроническими формами туберкулёза. Такая ситуация обусловлена рядом преобразований, прошедших в России в 90-х годах [3]. Основные причины, вызвавшие ухудшение эпидемиологической обстановки по туберкулёзу в нашей стране: низкий социально-экономический уровень жизни основных слоёв населения, большой объём миграционных процессов, рост численности социально дезадаптированных групп населения [1]. Также сохраняется большой резервуар инфекции в учреждениях пенитенциарной системы. Все эти факты сыграли определённую роль в увеличении напряжённости эпидемиологической ситуации по туберкулёзу. Известно, что специфический процесс чаще развивается на фоне других патологических состояний, которые также могут способствовать развитию туберкулёза лёгких. Наряду с ещё остающимися высокими показателями заболеваемости туберкулёзом, в последние годы увеличивается число больных с сопутствующими неспецифическими заболеваниями органов дыхания [6]. Наиболее часто у больных туберкулёзом лёгких из сопутствующих болезней респираторной системы выявляется хроническая обструктивная болезнь лёгких (ХОБЛ). Причиной этого, наряду с факторами экологической агрессии, является распространённость табакокурения в РФ (постоянно курят 39,1% взрослого населения) [7, 8]. По данным ряда исследований, распространённость ХОБЛ в мире среди людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [9]. ХОБЛ рассматривается как заболевание, которое можно предотвратить и лечить, характеризующееся персистирующим ограничением скорости воздушного потока, которое обычно прогрессирует и связано с повышенным хроническим воспалительным ответом лёгких на действие патогенных частиц или газов, при этом обострения и сопутствующие заболевания могут влиять на общую тяжесть ХОБЛ [9]. Ведущими факторами риска при возникновении ХОБЛ являются табакокурение, социально-экономический статус, профессия, загрязнения окружающей среды, бронхолёгочная патология. Но по общепризнанному мнению главным этиологическим фактором в развитии ХОБЛ в 70-80% случаев является курение. В патогенезе ХОБЛ большое значение имеет угнетение клеточного и гуморального иммунитета, что приводит к нарушениям мукоцилиарного клиренса, а в дальнейшем - к нарушению дренажной функции бронхиального дерева. Это приводит к ещё большему снижению местной иммунологической защиты с высоким риском развития обострения и присоединением инфицирования с развитием бронхолёгочного воспаления. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к быстрому прогрессированию заболевания и к декомпенсации сопутствующих хронических заболеваний [10, 11]. Сочетание туберкулёза лёгких с ХОБЛ - неблагоприятное явление. Оба заболевания усугубляют течение друг друга. В сочетании с туберкулёзом органов дыхания ХОБЛ поддерживает патологический процесс, замедляя репарацию, осложняя течение туберкулёза, и приводит к неблагоприятному исходу развития [6, 12]. Туберкулёзный процесс у таких больных ХОБЛ характеризуется более тяжёлыми формами с большей частотой образования полостей распада, бактериовыделением в мокроте, наличием осложнений, замедленной динамикой [12]. Основными факторами, способствующими возникновению ХОБЛ, являются развитие мета- и посттуберкулёзного пневмосклероза, деформация бронхов, нарушение структуры слизистой оболочки бронхов, обусловливающее развитие мукоцилиарной недостаточности и нарушение системы «местной» защиты. Развитию бронхиальной обструкции у больных туберкулёзом способствует также реакция слизистой оболочки бронхов на туберкулёзную интоксикацию в виде бронхиальной гиперреактивности или токсико-аллергические реакции в ответ на противотуберкулёзную терапию. В то же время наличие ХОБЛ является фактором риска возникновения распространённых форм туберкулёза лёгких, способствует торпидному его течению, медленному и частичному рассасыванию инфильтративных явлений и развитию выраженных поствоспалительных пневмосклеротических изменений. Наличие бронхиальной обструкции при туберкулёзе лёгких способствует регионарному ухудшению газообмена, нарушению бронхиальной проходимости, развитию дыхательной недостаточности, формированию хронического легёочного сердца, что является причиной высокой инвалидизации и смертности больных с хроническими формами туберкулёза [13]. Цель фармакотерапии ХОБЛ - уменьшение выраженности симптомов, снижение частоты и тяжести обострений, улучшение состояния здоровья и переносимости физической нагрузки (GOLD, 2017). Характер терапии зависит от фазы процесса. К базисной терапии как в фазе ремиссии, так и в фазе обострения относится применение ингаляционных препаратов с эффектом бронходилатации, предпочтительнее использовать длительно действующие лекарственные формы β2-агонистов и антихолинергических препаратов. Определение степени тяжести ХОБЛ, частоты обострений, выраженности симптомов заболевания - это основополагающие факторы при выборе оптимального лечения, которое приводит к уменьшению частоты и длительности обострений в год и оказывает положительное влияние на качество жизни [9, 11]. В последних рекомендациях, касающихся лечения ХОБЛ, отражены современные взгляды на дифференцированные подходы к ведению больных. Максимальное повышение комплаентности больных может достигаться за счёт применения комбинированных бронходилататоров, в том числе с двойными и тройными комбинациями [11]. При лёгкой степени тяжести ХОБЛ в фазе ремиссии ингаляционные антихолинергические препараты - ипратропиум бромид или β2-агонисты (сальтутамол, фенотерол) - назначаются по потребности при появлении у больного одного из лёгочных симптомов [9]. При среднетяжёлом, тяжёлом и крайне тяжёлом течении ХОБЛ необходимо лечение бронхолитиками пролонгированного действия и назначение ингаляционных глюкокортикостероидов. Применение β2-агонистов, антихолинергических препаратов, метилксантинов и их комбинаций зависит от доступности препарата и эффективности проводимого лечения [9, 11]. Бронхиальная астма (БА) - широко распространённое хроническое заболевание дыхательных путей, поражающее в России от трёх до 12% населения, а в некоторых промышленно развитых регионах эти цифры достигают 30% [14]. В настоящее время в соответствии с глобальной стратегией ВОЗ по БА общепринятый подход к лечению этого заболевания предусматривает ступенчатую терапию в соответствии с глобальной стратегией и профилактикой БА (Global Initiative for Asthma, GINA) [13]. Туберкулёз лёгких и БА, являющиеся частой патологией народонаселения, по-видимому, относятся к дистропным заболеваниям (редко встречающимся одновременно у одного индивида). Так, эпидемиологическая парадигма свидетельствует о том, что риск развития атопической БА и её различных клинических проявлений в течение жизни намного ниже у индивидов, перенёсших туберкулёз лёгких в детском возрасте [14]. Таким образом, можно сделать вывод о том, что ХОБЛ является частым сопутствующим заболеванием пациентов с туберкулёзом лёгких, тормозит регрессию специфического процесса и поэтому требует своевременного выявления и лечения. В ФГНБУ «Центральный НИИ туберкулёза» данной проблемой занимаются уже более 15 лет. За это время было обследовано более 400 пациентов с туберкулёзом лёгких в сочетании с неспецифическими заболеваниями лёгких и наличием бронхиальной обструкции. Так, в 2000 г. была изучена возможность применения современных принципов лечения ХОБЛ для коррекции бронхообструктивного синдрома у больных с различными формами туберкулёза лёгких; изучено также влияние современных принципов лечения ХОБЛ у больных с разными формами туберкулёза лёгких на качество жизни больных туберкулёзом лёгких с бронхообструктивным синдромом. Цель настоящего исследование - изучение влияния современных принципов лечения ХОБЛ и БА у больных с разными формами туберкулёза лёгких на эффективность лечения туберкулёза, на качество жизни больных туберкулёзом лёгких с бронхообструктивным синдромом. Материал и методы Обследовали 123 больных туберкулёзом лёгких, сочетающимся с бронхообструктивным синдромом. В исследование были включены 22 пациента основной группы и 25 больных с впервые выявленным инфильтративным туберкулёзом легких (ИТЛ) - группа сравнения. С фиброзно-кавернозным туберкулезом 22 пациента вошли в группу сравнения и 15 человек - составили основную группу. 21 пациент с посттуберкулезным пневмосклерозом составили группу сравнения и 18 человек - основную группу. Больным ИТЛ и ФКТЛ проводилась стандартная химиотерапия основного заболевания противотуберкулёзными препаратами. Больные ПП противотуберкулёзной терапии не получали. Наряду с этим больным основной группы проводилась бронхолитическая терапия в соответствии со стандартами, изложенными в Федеральной программе для ХОБЛ. Больные с ОФВ1 более 70% должных величин (подгруппа А) получали ипратропиум бромид по две дозы (20 мкг - одна доза) 3 раза в день в течение 3 мес. Больные с ОФВ1 от 50 до 69% (подгруппа В) получали фиксированную комбинацию холинолитика ипратропиума бромида (в дозе 20 мкг) и β2-агониста - фенотерола (в дозе 50 мкг) в виде дозированного аэрозоля Беродуал по две дозы 3 раза в день в течение 3 мес. Больные с ОФВ1 меньше 50% (подгруппа С) получали перорально кортикостероиды в дозе 15 мг (по преднизолону) в течение одной недели с одновременным применением небулайзерного способа доставки Беродуала в дыхательные пути с последующим переходом на использование дозирующих индивидуальных ингаляторов, содержащих Беродуал, с применением спейсеров. Больные группы сравнения получали преимущественно метилксантины: при тяжёлой и среднетяжёлой обструкции внутривенно капельно с последующим переходом на пролонгированные формы; при лёгкой обструкции бронхолитики не назначались. Кроме того, больным этой группы назначались отхаркивающие средства. Результаты и обсуждение При исследовании изменений выраженности респираторной симптоматики при терапии бронхообструктивного синдрома установлено, что изменения респираторных симптомов в течение трехмесячного лечения наиболее выражены у больных ИТЛ, что связано с незначительной продолжительностью основного заболевания и наличием в основном обратимого компонента бронхиальной обструкции. Так, при ИТЛ респираторная симптоматика уменьшается в 5,4 раза, при ФКТЛ - в 2,8 раза и при ПП - в 5,1 раза. При этом значительное уменьшение выраженности респираторной симптоматики наблюдается в течение 1-го месяца применения бронхолитической терапии при всех формах туберкулеза (табл. 1). Таким образом, выявлено, что при меньшей выраженности бронхиальной обструкции наблюдается более выраженная регрессия респираторной симптоматики, что также связано с обратимостью бронхиальной обструкции на ранних стадиях заболевания. В связи с этим можно сделать вывод, что бронхообструктивный синдром нуждается в коррекции и при наличии лёгкой степени бронхиальной обструкции у больных туберкулёзом лёгких. Одышка является грозным симптомом, который без лечения прогрессирует и заставляет многих пациентов впервые обратиться к врачу, так как значительно снижает качество жизни и ведёт к ограничению выполнения многих привычных для человека функций. В ходе проведённых исследований установлено, что одышка - это единственный клинический симптом бронхообструктивного синдрома, достоверно уменьшающийся лишь при использовании современной бронхолитической терапии. Традиционная терапия не ведёт к уменьшению выраженности одышки. Так, при ИТЛ со среднетяжёлой степенью обструкции одышка уменьшается с 2,8±0,2 до 0,6±0,2, а в группе сравнения с 2,4±0,27 до 1,1±0,3. При меньшей выраженности бронхиальной обструкции наблюдается более выраженная регрессия респираторной симптоматики, что также связано с обратимостью бронхиальной обструкции на ранних стадиях заболевания. В связи с этим можно сделать вывод, что бронхообструктивный синдром нуждается в коррекции и при наличии лёгкой степени бронхиальной обструкции у больных туберкулёзом лёгких. Традиционная терапия не ведёт к уменьшению выраженности одышки. Так, при ИТЛ со среднетяжёлой степенью обструкции одышка уменьшается с 2,8±0,2 до 0,6±0,2, а в группе сравнения - с 2,4±0,27 до 1,1±0,3. При исследовании влияния современной терапии бронхообструктивного синдрома на течение туберкулёза лёгких установлено, что применение ингаляционных бронходилататоров позволяет значительно ускорить прекращени выделения МБТ в процессе 3-месячной химиотерапии у больных ИТЛ на 16,8%, а у больных с ФКТЛ - на 14,8% (табл. 2). В дальнейшем проводилось исследование с применением принципа ступенчатой терапии. При 2-й степени бронхиальной обструкции: ◆1-я ступень - комбинация β2-агонистов и холинолитиков короткого действия (сальбутамол, ипратропиум); ◆2-я ступень - применение пролонгированных антихолинергических средств (тиотропиум) или β2-агонистов (сальметерол, формотерол); ◆3-я ступень - присоединение к препаратам 2-й ступени ингаляционных кортикостероидов (800-1000 мкг по беклометазону); ◆4-я ступень - использование вместо ингаляционных системных кортикостероидов. При 3-й степени бронхиальной обструкции: ◆1-я ступень - комбинация β2-агонистов и холинолитиков короткого действия + системные кортикостероиды; ◆2-я ступень - замена препаратов короткого действия на пролонгированные антихолинергические средства (тиотропиум) или β2-агонисты (сальметерол, формотерол). Было доказано, что использование современной терапии ХОБЛ у больных туберкулёзом лёгких способствует уменьшению выраженности респираторной симптоматики у больных ИТЛ в 8 раз, у больных ФКТЛ более чем в 3 раза и у больных ПП в 10 раз. Таким образом, ингаляционная бронхолитическая терапия позволяет ускорить выделение МБТ у больных ИТЛ на 16,8%, у больных ФКТЛ на 14,8%. При применении ингаляционной бронхолитической терапии выраженность рентгенологической симптоматики уменьшается на 63,81% при ИТЛ и на 44,11% при ФКТЛ. При оценке изменений показателей ФВД у больных туберкулёзом лёгких выявлено, что использование бронхолитической терапии ведёт к некоторому улучшению показателя ОФВ1 в группах с ИТЛ и ФКТЛ. Наибольшее увеличение ОФВ1 происходит в течение 1-го месяца лечения, после чего бронхолитическая терапия позволяет удерживать показатель ОФВ1 на достигнутом уровне. Ингаляционная бронхолитическая терапия даёт возможность значительно повысить качество жизни больных. У больных ИТЛ качество жизни улучшается на 26,9%, у больных ФКТЛ - на 19,6% и у пациентов с ПП - на 26,1%. В течение последних пяти лет проводились исследования, направленные на изучение распространённости, особенностей течения и контроля БА у больных туберкулёзом лёгких. Обследовано 80 больных туберкулёзом лёгких в сочетании с БА. В зависимости от тяжести БА назначалась базисная терапия БА в соответствии с рекомендациями GINA. Больные с лёгкой и интермиттирующей БА получали ингаляционную терапию короткими β2-агонистами по требованию. Больные с БА средней степени тяжести получали комбинированные ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС): пролонгированный β2 -агонист - сальметерол и флутикозонпропионат 50/500мкг по одной дозе 2 раза в день в течение 2 мес с последующей оценкой результатов. Больные с тяжёлым течением БА получали небулайзерную терапию ИГКС в сочетании с бронхолитиками (беродуал). Также им проводился короткий курс (5 дней) инфузий системных глюкокортикостероидов в дозе 50 мг преднизолона на 200мл физиологическогораствора. Проведённые нами исследования показали, что основные клинические проявления БА у больных туберкулёзом лёгких являются такими же, как и у больных с изолированной БА. Применение базисной терапии БА привело к уменьшению и практически полному исчезновению приступов удушья (с 1,6 до 0,2 баллов), а также одышки (с 1,8 до 0,9 баллов). У больных туберкулезом легких в сочетании с бронхиальной астмой до прекращения выделения МБТ, мокрота имела практически всегда гнойный характер, и её отделение было также значительным (с 2,3 баллов до 1,9 баллов). Это подтверждается и цитологическим исследованием мокроты, в которой в основном наблюдались нейтрофилы, а не эозинофилы, как при изолированной БА. Полученные результаты изменения спирометрии свидетельствуют о положительном действии современной базисной терапии БА на показатели ФВД у больных туберкулёзом лёгких в сочетании с БА. При этом зависимости увеличения ЖЕЛ от получения базисной терапии БА не выявлено (табл. 3). Рефрактерность к бронхорасширяющим препаратам наблюдалась у больных с ФКТЛ и ПП с тяжёлой обструкцией. Применение базисной терапии БА за период исследования не повлияло на течение основного процесса. Таким образом, базисная терапия БА в соответствии с рекомендациями GINA является безопасной для больных туберкулёзом лёгких в сочетании с БА. Данная терапия позволяет существенно смягчить респираторную симптоматику и улучшить самочувствие больных. Известно, что больные туберкулёзом лёгких вынуждены принимать большое количество противотуберкулёзных препаратов - от 2 до 6, и поэтому приём каждого нового препарата или ингаляции бронхолитических средств принимаются с неохотой. В настоящее время одним из наиболее эффективных путей повышения приверженности пациентов к лечению является упрощение режима терапии и в первую очередь сокращение приёма препарата до 1 раза в сутки. В последние 2 года на фармацевтический рынок в РФ вышел новый комбинированный препарат, содержащий высокоселективный β2-агонист длительного действия вилантерол и селективный антагонист М-холинорецепторов длительного действия умеклидиния бромид (аноро Эллипта). Данный комбинированный препарат при однократном приёме в сутки обеспечивает 24-часовый бронхолитический эффект, а также превосходит по клинической эффективности существующие β2-агонисты длительного действия и М-холиноблокаторы, так как характеризуется быстрым началом действия (в течение 5,8 мин), хорошей переносимостью и благоприятным профилем безопасности. Также воздействие на бронхоконстрикцию через два разных механизма (антихолинергический и симпатомиметический) максимизирует дилатационный ответ и помогает преодолеть вариабельность тонусов бронха, являющуюся характерной чертой для пациентов с бронхообструктивным синдромом. Доставляется данный препарат к лёгким при помощи специального устройства Эллипты. Эллипта - порошковое доставочное устройство с двумя блистерными стрипами, что обеспечивает стабильное дозирование даже у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции лёгких. Каждый компонент ингалятора находится в отдельном стрипе, ингаляция обоих компонентов происходит одновременно за один вдох. При использовании доставочного устройства Эллипты не требуется координация вдоха с нажатием на баллончик, что существенно повышает лёгочную депозицию действующего вещества и соответственно эффективность ингаляции. В то же время Эллипта характеризуется низким сопротивлением воздушному потоку, что отличает это устройство от многих других средств доставки. Кроме того, Эллипта - очень удобное, интуитивно понятное и простое в использовании доставочное устройство. В ФГНБУ «Центральный НИИ туберкулёза» мы сразу взяли на вооружение данный препарат и начали его использование у больных туберкулёзом лёгких в сочетании с бронхиальной обструкцией. На данный момент мы обследовали всего 20 пациентов с туберкулёзом лёгких и уже получили обнадеживающие результаты. Все пациенты были очень довольны однократным использованием препарата. Это значительно повышает комлаенс врача и пациента. Также все 20 пациентов отметили значительное уменьшение одышки и кашля. Побочных эффектов в данной группе пациентов не отмечено. Переносимость препарата хорошая. Поскольку число пациентов небольшое, обсчёт в настоящее время не проводился. Мнение основывается на дневниках, которые ведут пациенты. Заключение Таким образом, можно сделать вывод, что рано начатая современная бронхолитическая терапия у больных туберкулёзом лёгких, протекающим с бронхообструктивным синдромом, существенно повышает эффективность лечения этого контингента больных. Лечение больных туберкулёзом с сочетанием ХОБЛ или БА требует одновременно совместного ведения пациента фтизиатром и пульмонологом. Ежегодно в пульмонологии всё больше появляется новых бронхолитических препаратов и их комбинаций, что улучшает выбор для пациента: найти подходящую комбинацию препаратов для каждого пациента и тем самым улучшить его качество жизни. Таким образом, представленные материалы демонстрируют целесообразность интегрирования современных достижений пульмонологии (ХОБЛ, астма) и фтизиатрии.

About the authors

Galina M. Kuklina

Central Tuberculosis Research Institute

Email: kgm74@mail.ru
107564, Moscow, Russian Federation

E. I Shmelev

Central Tuberculosis Research Institute

107564, Moscow, Russian Federation

References

Supplementary files