Взаимосвязь псориаза и микробиоты кишечника: обзор литературы

Полный текст

Введение

Псориаз представляет собой мультифакториальное Т-клеточно-опосредованное иммуновоспалительное заболевание. Воспалительный процесс развивается в результате образования аутоагрессивных Т-лимфоцитов, которые повреждают органы-мишени [1–3]. Ранее псориаз путали с другими кожными заболеваниями, особенно с лепрой (проказой), из-за схожести симптомов — пятна и шелушение на коже. Однако в 1841 году дерматолог Фердинанд фон Гебра предложил выделить псориаз как отдельную нозологическую форму [4].

Распространённость псориаза составляет 0,1–8% в зависимости от географического региона и этнической принадлежности пациента. Этим заболеванием страдают 125 млн человек во всём мире и более 2% населения России. В некоторых регионах Азии и Африки псориаз встречается реже, а в скандинавских странах — чаще. Начиная с 2013 года отмечена тенденция к увеличению заболеваемости псориазом пациентов старше 18 лет [1, 3, 4]. Согласно последним исследованиям, основные патогенетические механизмы псориаза базируются на триаде компонентов: на дендритных клетках, вырабатывающих интерлейкин (ИЛ) 23; Т-хелперах 17, продуцирующих ИЛ-17; и активированных кератиноцитах. Провоспалительные цитокины и факторы, стимулирующие пролиферацию при псориазе, синтезируются Т-клетками (ИЛ-17, ИЛ-21, ИЛ-22, интерфероном гамма), дендритными клетками (фактором некроза опухоли альфа, ИЛ-6, ИЛ-20, ИЛ-23, оксидом азота) и кератиноцитами (антимикробными пептидами, ИЛ-20, хемокинами) [1, 5, 6]. Формирование иммунного ответа в эпидермисе начинается на участках кератиноцитов, чувствительных к дезоксирибонуклеиновой кислоте. Сигнал активации от кератиноцитов передаётся клеткам миелоидного ряда — клеткам Лангерганса, которые помимо эпидермиса находятся и в других тканях, выполняющих барьерную функцию: в эпителии кишечника и бронхов. Клетки Лангерганса имеют отростки, с помощью которых соединяются друг с другом, образуя барьер для проникновения патогенных молекул. Чужеродный антиген или аутоантиген поглощается клетками Лангерганса, претерпевает последующую обработку и презентацию антигенной структуры в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости I–II класса на поверхности этих клеток. Наряду с данными процессами клетки Лангерганса перемещаются в дерму, где вовлекают в воспаление плазмоцитоидные дендритные клетки [2]. Установлено, что на развитие гиперплазии эпидермиса с нарушением дифференцировки эпителиальной ткани и развитие воспаления в дерме влияет экспрессия белка Ki-67 и кератинов 6, 16 и 17-го типов. Данные молекулы являются индикатором гиперпролиферации кератиноцитов в псориатических очагах. Кератиноциты созревают в базальном слое и занимают поверхностное положение на коже спустя 6–8 дней, в то время как в здоровой коже кератинизация длится около 40 дней [5].

Изменение состава микробиоты

Для изучения микробиоты кишечника при псориазе следует брать во внимание состояние микрофлоры кишечника пациентов, страдающих ассоциированными с псориазом заболеваниями [7]. Облигатная микробиота, которая участвует в метаболических процессах и защищает кишечник от патогенов, включает в себя преимущественно анаэробные бактерии: Propionibacterium, Bacteroides, Bifidobacterium. Их разнообразие невелико, однако численность всегда достигает высоких значений. К факультативной микрофлоре относятся условно-патогенные бактерии: Escherichia, Fusobacterium, Peptostreptococcus, Enterococcus, Clostridium, Eubacterium и др. Вследствие влияния множества факторов на условно-патогенную флору её качественный и количественный состав может изменяться в течение жизни. Транзиторная флора занимает менее 1% и представлена микроорганизмами, попавшими извне и временно находящимися в желудочно-кишечном тракте: Clostridium, Staphylococcus aureus, Proteus, Candida и др. [8]. Поддержание здоровой иммунной системы зависит от сбалансированного содержания комменсальных бактерий в кишечнике. К изменению состава микрофлоры чувствительны клетки иммунной системы человека: субпопуляции Т-лимфоцитов, нейтрофилы, натуральные лимфоциты-киллеры и макрофаги. Прямое отрицательное влияние на иммунные клетки кишечника оказывают как потеря полезной микрофлоры, так и избыточный рост патогенных микробов [9]. Взаимосвязь также может быть обусловлена иммунологическими нарушениями, преимущественно связанными с дисбалансом провоспалительных и противовоспалительных цитокинов [10].

У пациентов с псориазом обнаруживается более скудное разнообразие микробиоты кишечника по сравнению с контрольной группой [11]. Учёные отмечают связь дисбактериоза кишечника с рядом сопутствующих псориазу заболеваний, в их числе метаболический синдром, артрит, депрессия, сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания кишечника (ВЗК) [12, 13]. Дисбиоз микробиоты кишечника выступает как провокатор или даже причина рецидивов псориаза. Отмечено, что у пациентов с бляшечным псориазом чаще наблюдается повышенная проницаемость стенок кишечника, и это приводит к циркуляции в крови бактериальных дезоксирибонуклеиновых кислот из кишечника. Подтверждение изменения микробиоты становится возможным благодаря использованию секвенирования генома. Данный метод позволяет определить, в каком случае микробиота кишечника является патогенным фактором для течения псориаза.

Выяснено, что дисбиоз у пациентов с ВЗК имеет сходство с дисбиозом кишечника у пациентов с псориатической артропатией [9]. По данным исследований, дисбиоз кишечной микробиоты приводит к повреждению барьера кишечника, а также к бактериальной транслокации. Это может способствовать развитию хронических системных воспалительных заболеваний, что делает дисбиоз потенциальным триггером псориаза из-за высвобождения медиаторов воспаления, таких как липополисахариды и липотейхоевая кислота, а также из-за деятельности грамотрицательных и грамположительных бактерий [14]. Сигнальные пути ИЛ-23/ИЛ-17 имеют важное значение в патогенезе воспаления кожных покровов и воспаления в кишечнике. Поэтому изменение микрофлоры кишечника с помощью системной регуляции иммунной системы может привести к уменьшению воспаления кожи [15]. Иммунная система кишечника тесно взаимодействует с населяющей его микробиотой. В иммунном ответе участвуют Т- и В-лимфоциты, Т-регуляторы, дендритные клетки, макрофаги. Презентация антигенов происходит через микроскладчатые клетки, находящиеся между эпителиоцитами. На эпителиальной мембране находятся толл-подобные рецепторы, распознающие участки микробных клеток. Дендритные клетки осуществляют презентацию антигенов Т-клеткам, запуская адаптивный иммунный ответ [16]. Проницаемость кишечной стенки при дисбиозе увеличивается. Как только бактериальные антигены оказываются в тканях печени, проходя по воротной вене и билиарному тракту, антигенпрезентирующие клетки (клетки Купфера, макрофаги) распознают чужеродные объекты и стимулируют выработку провоспалительных цитокинов, вызывая активное иммунное воспаление [17].

При рассмотрении взаимосвязи течения псориаза и изменений в микробиоте кишечника важно учесть усиление проникновения метаболитов бактерий через барьер кишечника. Данное явление характерно и для ВЗК [12]. Псориаз можно рассматривать как системную патологию, так как он затрагивает сердечно-сосудистую систему (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия), эндокринную систему (сахарный диабет 2-го типа, ожирение, неалкогольная жировая болезнь печени), опорно-двигательную систему, пищеварительную систему (ВЗК), мочевыделительную систему. Однако чаще всего наиболее заметными признаками псориаза являются изменения на коже вследствие нарушения пролиферации и дифференцировки кератиноцитов. Вышеперечисленные патологии зачастую сопровождают псориаз, так как имеют с ним общие патогенетические особенности, обусловленные развитием системного иммуновоспалительного процесса в организме [6, 13]. Высока частота псориаза, ассоциированного с ВЗК, в частности с болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом [18]. ВЗК вызываются снижением устойчивости иммунной системы кишечника к флоре, которая в норме не причиняет вреда, а наоборот, приносит пользу от сожительства с макроорганизмом. ВЗК сопровождаются дисбиотическим состоянием, что подтверждается повышением числа иммуноглобулинов в плазме крови по отношению к бактериям. У 29–69% пациентов с болезнью Крона выявляются IgA и IgG к Saccharomyces cerevisiae, у 24–55% — антитела к транспортному белку OmpC E. coli и к флагеллину Cbirl [7]. Подтверждено наличие оси кишечник–микробиом–кожа при псориазе и ВЗК. У пациентов с псориазом по сравнению со здоровой контрольной группой концентрация Faecalibacterium prausnitzii в кале была ниже на фоне повышения количества E. coli. Аналогичные результаты были получены у пациентов с ВЗК. Очевидно, что у пациентов с псориазом, ассоциированным с ВЗК, наблюдалось наибольшее снижение количества F. prausnitzii и наибольшее увеличение — E. coli [19]. Потенциальным биомаркером эффективности проводимой терапии при лечении псориаза могут служить изменения микробиоты.

Схожие изменения в микрофлоре кишечника наблюдаются у пациентов с ВЗК и псориазом. При обоих заболеваниях обнаружены в небольшом количестве Bifidobacterium spp., F. prausnitzii, Lactobacillus spp., Coprobacillus и Parabacteroides, отмечено также повышенное содержание Campylobacter spp., E. coli, Salmonella spp., Helicobacter spp., Alcaligenes spp. [20–22].

Выявлено, что несбалансированное питание и избыточная масса тела приводят к развитию системного воспалительного ответа. Данный фактор играет немаловажную роль при комплексном подходе к лечению псориаза [23].

В исследовании случай-контроль L. Schade и соавт. выявили, что у больных псориазом снижена численность бактерий родов Ruminococcus, Lachnospira, Blatuia и вида Akkermansia mucinphilia. Обнаружено также увеличение количества бактерий рода Dialister и вида Prevotella corpi [11]. В результате исследования состава микробиоты больных псориазом были получены данные о снижении по сравнению с контрольной группой численности представителей семейства Ruminococcaceae, родов Coprococcus и Blautia [24, 25]. J. Shapiro и соавт. выявили у пациентов с псориазом увеличение количества бактерий родов Firmicutes и Actinobacteria по сравнению с контрольной группой. В частности, у больных псориазом по сравнению с контрольными образцами значительно увеличено число видов Collinsella aerofaciens, Dorea formicigenerans, Ruminoccocus gnavus и, наоборот, снижено количество видов Parabacteroides distasonis и Prevotella copri [26]. В исследовании I. Dei-Cas и соавт. выявлены изменения в составе кишечной микрофлоры, связанные с состоянием пациентов, страдающих псориазом. Работа была проведена с использованием взвешенного UniFrac-анализа. У пациентов с псориазом наблюдалось увеличение числа бактерий рода Firmicutes и снижение количества Bacteroides. У больных псориазом было также больше бактерий родов Faecalibacterium и Blautia, тогда как у людей из контрольной группы, не имеющих псориаза, — Bacteroides и Paraprevotella [27]. В исследовании S. Yegorov и соавт. у больных псориазом выявлено увеличение количества Faecalibacterium и уменьшение числа Oscillibacter и Roseburia [28]. Исследование показало, что течение псориаза, вызванного имихимодом, у мышей с пересаженной микробиотой кишечника от пациентов с псориазом значительно ухудшилось по сравнению с мышами, которые получили её от здоровых доноров. Наблюдалось также отличие в составе кишечника и кожи у мышей с пересаженной микробиотой от здоровых доноров и от пациентов с псориазом. Секвенирование 16s рибосомной рибонуклеиновой кислоты выявило, что бактерия Lactobacillus reuteri была значительно больше представлена в микрофлоре кишечника и кожи у мышей, получивших здоровую микробиоту. Интересно, что добавки с L. reuteri способствовали увеличению экспрессии противовоспалительного гена IL-10, снижению числа клеток Th17 и обеспечивали устойчивость к воспалению, вызванному имихимодом, у мышей с нарушенной кишечной микрофлорой [29]. Аномальная колонизация C. albicans и S. aureus в кишечнике приводит к изменению микробиоты, что может являться потенциальным патогенным фактором псориаза [30]. При имихимод-индуцированном псориазе нарушается качественный состав кишечной микрофлоры. Изменённая микрофлора производит большее количество сукцината, индуцируя пролиферацию макрофагов CX3CR1hi в толстой кишке и усиливая синтез цитокинов. При введении декстран-сульфата натрия в кишечник мышей с имихимод-индуцированным псориазом по сравнению с контрольной группой наблюдалось также более тяжёлое течение колита. Результаты исследования показали, что изменённая кишечная среда при псориазе способствует более лёгкому возникновению ВЗК [31]. По результатам исследования X.Q. Li и соавт. выявлено, что пероральное введение мышам абиетиновой кислоты уменьшает псориазоподобное воспаление, индуцированное имихимодом. Секвенирование также показало, что было снижено относительное количество кишечных бактерий, связанных с воспалением (например, Anaerotruncus и Christensenella) [32]. В проведённых исследованиях выявлено, что изменения в микробиоте коррелировали с уровнями индикаторов воспаления, которые были повышенными у пациентов с псориазом. Рецептор ИЛ-2 имел положительную корреляцию с Phascolarctobacterium и отрицательную — с Dialister. Таким образом, относительное количество Phascolarctobacterium и Dialister может являться прогностическим маркером активности псориаза. При сравнении микробиоты кишечника здоровых людей с микробиотой больных псориазом значимые отличия были выявлены на уровне семейств и родов бактерий. Обнаружено, что микробиота больных псориазом содержит меньше представителей семейства Lachnospiraceae и больше представителей семейств Veillonellaceae и Ruminococcaceae. К отличиям на уровне родов относится количество Faecalibacterium и Megamonas. Данные роды превалируют у пациентов с псориазом в сравнении с контрольной группой. Отмечено также, что центральный компонент системы комплемента C3 отрицательно коррелирует с количеством E. coli [33]. У пациентов с псориазом, как правило, содержание E. coli в микробиоте повышено [19]. E. coli — факультативный условно-патогенный микроорганизм, его доля в кишечнике в норме составляет не более 10% [8]. С использованием метода LEfSe был выполнен анализ, который показал, что количество E. coli у пациентов с псориазом значительно увеличено по сравнению со здоровыми людьми [34].

Коррекция микробиоты кишечника

Продемонстрировано, что использование пробиотиков в терапии псориаза снижает гиперпролиферацию кератиноцитов и уменьшает псориатические проявления на кожных покровах. Таким образом, применение пробиотиков оказывает протективный эффект против развития клинических проявлений псориаза. У 75% больных отмечается снижение провоспалительных биомаркеров после ежедневного приёма пробиотиков на протяжении 6–8 нед. [21]. Важно отметить возможную противовоспалительную роль пробиотиков, так как на фоне их приёма установлено снижение концентрации С-реактивного белка в плазме крови и концентрации провоспалительных цитокинов [22].

Обнаружено, что бальнеотерапия ведёт к увеличению численности бактериальных таксонов, количество которых снижено при псориазе. Состав микрофлоры кишечника пролеченных пациентов включает больше бактерий, связанных с благоприятным метаболическим здоровьем, и меньше бактерий, связанных с неблагоприятным метаболическим здоровьем хозяина. Это позволяет предположить, что бальнеотерапия в состоянии улучшить течение псориаза [24].

Микробное сообщество оказалось более разнообразным в группе пациентов с псориазом, имеющих положительную динамику в связи с терапией секукинумабом, по сравнению с пациентами, не получающими генно-инженерную биологическую терапию, и здоровыми людьми. В группе пациентов, получающих генно-инженерную биологическую терапию, профиль микробиоты кишечника характеризовался увеличением количества бактерий отдела Firmicutes, семейства Ruminococcaceae и уменьшением — Bacteroidetes. Метагеномный анализ показал, что метаболический функциональный путь изменился после терапии секукинумабом и способствовал более стабильному гомеостазу микробиоты кишечника [35]. Известно, что Firmicutes и Bacteroidetes участвуют в синтезе пропионовой и масляной кислот, способствуют выработке противовоспалительных цитокинов (IL-10) и за счёт контакта полисахарида клеточной стенки с антиген-презентирующими клетками активируют регуляторные Т-лимфоциты [36]. Бутират является жизненно важным фактором поддержания эпителиального барьера, приводя к противовоспалительному эффекту. Кроме того, он может подавлять окислительный стресс и регулировать баланс между лимфоцитами Th17/Treg [37]. Уменьшать выраженность воспалительного ответа можно путём создания новых пищевых привычек. Пища с высоким содержанием клетчатки приводит к увеличению в составе микробиоты доли бактерий, способных ферментировать растительные волокна с образованием бутирата: F. prausnitzii, Blautia, Eubacterium rectale, Roseburia, а также бактерий, относящихся к отделам Actinobacteria (Bifidobacteria, Lactobacilli) и Bacteroidetes. Преобладание в привычном рационе животных продуктов способствует размножению бактерий, устойчивых к желчным кислотам, а именно Bacteroides, Bilophila, Clostridium, Alistipes, продуцирующих бутират [8]. Назначение диеты в виде строгого ограничения калорийности привело к 75% улучшению от исходного уровня в индексе площади и тяжести течения псориаза (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) [38]. Причины усугубления течения псориаза при дисбиозе кишечника могут быть следующими: нарушения иммунного гомеостаза; изменение количественного соотношения бактерий, которые продуцируют короткие и среднецепочечные жирные кислоты; повышение проницаемости кишечной стенки [12]. Общее снижение разнообразия микробиоты может повлиять на баланс между отдельными короткоцепочечными жирными кислотами: синтез ацетата увеличивается, а бутирата — уменьшается. Поскольку концентрация ацетата положительно связана с концентрацией грелина и резистентностью к инсулину, а концентрация бутирата отрицательно коррелирует с воспалением, изменение численности Firmicutes и Bacteroidetes в кишечнике, влияющее на содержание короткоцепочечных жирных кислот, может быть ещё одним распространённым путём в патогенезе псориаза и ожирения, которые часто связаны [37]. По результатам исследования, проведённого в Бразилии, установлено, что у пациентов с псориазом по сравнению с контрольной группой численность Akkermansia muciniphila и Lachnospira была снижена [11]. Уменьшение количества A. muciniphila у пациентов с этим заболеванием было подтверждено секвенированием 16s рекомбинантной дезоксирибонуклеиновой кислоты кишечной микробиоты [39]. Такие изменения связывают с нарушением метаболизма бутаноата и снижением выработки бутирата микробиотой толстого кишечника. Бутират играет важную роль в регуляции активности различных воспалительных факторов, включая липополисахариды, фактор некроза опухоли альфа, ИЛ-10 и ИЛ-1β [40]. В кератиноцитах находятся инфламмасомы — комплекс белков, запускающий каскад воспалительных реакций. Один из важнейших белков — каспаза-1. В исследовании K. Okada и соавт. мыши с кератинспецифической каспазой-1 имели более высокие концентрации S. aureus и Streptococcus danieliae в составе микробиоты. В результате перорального введения этих бактерий наблюдалось усугубление кожных поражений. Помимо этого в сыворотке крови было обнаружено повышение концентрации провоспалительных цитокинов [41].

Исследования указывают на положительный эффект антибактериальной и иммуномодулирующей терапии при псориазе. За счёт снижения иммунного ответа Th1 при применении антибиотиков широкого спектра действия снижается выраженность воспаления кожи. При использовании иммунологических препаратов секукинумаба и устекинумаба наблюдается выраженный противовоспалительный эффект [13]. Клинические наблюдения подтверждают сокращение псориатических поражений кожи после применения антибиотиков, пробиотиков или фекальной микробной трансплантации, сущность которой заключается в пересадке кишечных бактерий, содержащихся в кале здорового человека, в кишечник реципиента для нормализации работы микрофлоры и восстановления бактериального баланса в кишечнике посредством конкурентного вытеснения патогенных микроорганизмов [13]. Продукты распада стрептококка из кишечника, вероятно, могут способствовать возникновению псориатических высыпаний. Из-за нарушения моторики может произойти заселение тонкой кишки антигенами Streptococcus pyogenes, что в свою очередь приводит к активации иммунной реакции и пролиферации клеток эпидермиса [42].

В результате проведённого M.C. Buhaș и соавт. исследования выявлено, что пробиотики и пребиотики, содержащие Bacillus spp., могут быть эффективным и безопасным дополнением к традиционным методам лечения псориаза. У пациентов, получавших основное лечение и биодобавки, по сравнению с контрольной группой получены более низкие значения PASI и индекса массы тела. Наблюдалось также улучшение симптомов за счёт регулирования активности цитокинов (снижение концентрации фактора некроза опухоли альфа, ИЛ-6 и интерферона гамма, повышение — ИЛ-10). Приём препаратов увеличил разнообразие микробиоты кишечника: повысилось соотношение Firmicutes/Bacteroidetes, снизилось соотношение Prevotella/Bacteroidetes и количество липополисахаридсодержащих бактерий. Снизилось также количество Prevotella spp., Bacteroidetes spp., Clostridium difficile и P. copri, а количество Verrucomicrobia, A. muciniphila и Ruminococcus spp. увеличилось [43].

У пациентов, принимавших капсулы, в которых содержались L. acidophilus, Bifidobacterium bifidum, B. animalis subsp. lactis и Bifidobacterium longum в концентрации не менее 1,6×10⁹ КОЕ/г бактерий, наблюдались снижение концентрации липополисахаридов и ИЛ-1β в сыворотке крови, а также значительные улучшения в качестве жизни и изменения индекса PASI по сравнению с группой плацебо [44]. В систематическом обзоре и метаанализе показано, что применение пробиотиков способствует снижению тяжести симптомов псориаза за счёт улучшения состояния кожи и уменьшения воспаления. Авторы также подчёркивают, что необходимы дополнительные исследования с более крупными выборками и чётко стандартизированными протоколами, чтобы подтвердить и уточнить эти результаты [45].

Заключение

Иммунный ответ кишечника и кожи реализуется в некоторой степени благодаря наличию в них уникальных микробных сообществ. При псориазе и изменениях кишечника воспалительного характера различного генеза обнаруживаются идентичные качественные и количественные изменения микрофлоры кишечника. В ходе многих исследований были выявлены следующие закономерности: увеличение количества Campylobacter spp., E. coli, Salmonella spp., Helicobacter spp., уменьшение количества Paraprevotella, Oscillibacter и Roseburia. В работах с помощью UniFrac-анализа обнаруживалось увеличение количества бактерий типа Firmicutes и уменьшение — Bacteroides. Выяснено, что чрезмерная колонизация кишечника условно-патогенными бактериями, такими как C. albicans и S. aureus, может являться звеном патогенеза ВЗК. Эти заболевания служат провоцирующим фактором развития псориаза, они могут ухудшать его течение или вызывать рецидив. И наоборот, генерирование иммунного ответа при псориазе может спровоцировать повреждение барьера кишечника и транслокацию бактериальной флоры, из-за чего микробиота кишечника будет нарушена. Выявлены закономерности в виде задействования одинаковых сигнальных путей ИЛ-23/ИЛ-17 при воспалении кожи и воспалении кишечника, также замечен повышенный риск возникновения ВЗК при наличии видоизменённой кишечной флоры на фоне псориаза. Обнаружено, что рецептор ИЛ-2 имеет положительную корреляцию с Phascolarctobacterium и отрицательную — с Dialister. Соответственно, эти типы бактерий могут служить индикаторами интенсивности воспаления при псориазе.

Детальное понимание взаимосвязи микробиоты кишечника и псориаза даёт основание предполагать, что при воздействии на микробиоту кишечника лекарственными средствами для улучшения её качественного и количественного состава клинические проявления кожного воспаления при псориазе также могут редуцироваться. Чаще всего сообщается об эффективности перорального приёма пробиотиков (Bacillus spp., Lactobacillus acidophilus, B. bifidum в концентрации не менее 1,6×10⁹ КОЕ/г бактерий), благодаря которым снижается активность провоспалительных цитокинов и увеличивается активность противовоспалительных. Коррекция кишечной микробиоты не является основным методом лечения псориаза, но продолжает доказывать свою эффективность в роли вспомогательной терапии, снижает индекс PASI, облегчая повседневную жизнь пациента и увеличивая его шансы на ремиссию.

Исследование микробиоты кишечника во время лечения препаратами различных групп важно для прогнозирования эффективности и рисков медикаментозного лечения при псориазе. Таким образом, микробиота кишечника может служить потенциальным биомаркером эффективности проводимой основной терапии.

Дополнительная информация

Вклад авторов. В.П. Васильева, К.П. Раевский — разработка концепции, разработка методологии; Д.С. Енина, А.В. Капко, А.А. Черкасова — курирование данных, визуализация; В.П. Васильева, Д.С. Енина — формальный анализ, валидация результатов, написание черновика рукописи, рецензирование и редактирование; Е.И. Капустина, А.А. Черкасова, А.В. Капко — проведение исследования; К.П. Раевский — научное руководство, административное руководство исследовательским проектом; Е.И. Капустина, А.А. Черкасова, А.В. Капко — предоставление ресурсов; Е.И. Капустина — написание черновика рукописи. Все авторы одобрили рукопись (версию для публикации), а также согласились нести ответственность за все аспекты работы, гарантируя надлежащее рассмотрение и решение вопросов, связанных с точностью и добросовестностью любой её части.

Этическая экспертиза. Неприменимо.

Источники финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешнего финансирования при проведении исследования и подготовке публикации.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии отношений, деятельности и интересов за последние три года, связанных с третьими лицами (коммерческими и некоммерческими), интересы которых могут быть затронуты содержанием статьи.

Оригинальность. При создании настоящей работы ранее опубликованные сведения (текст, иллюстрации, данные) не использовались.

Доступ к данным. Неприменимо (статья является описательным обзором литературы).

Генеративный искусственный интеллект. При создании настоящей работы технологии генеративного искусственного интеллекта не использовались.

Рассмотрение и рецензирование. Настоящая работа подана в журнал в инициативном порядке и рассмотрена по обычной процедуре. В рецензировании участвовали два внешних рецензента и научный редактор издания.

Об авторах

Валерия Павловна Васильева

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Автор, ответственный за переписку.
Email: valeriavas19@inbox.ru
ORCID iD: 0009-0006-9292-165X
Россия, Санкт-Петербург

Дарья Сергеевна Енина

Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет

Email: eninad1212@gmail.com
ORCID iD: 0009-0001-2224-2217
Россия, Санкт-Петербург

Елизавета Игоревна Капустина

Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова

Email: lizaogneva2002@gmail.com
ORCID iD: 0009-0008-3756-6768
Россия, Санкт-Петербург

Анастасия Викторовна Капко

Университет «Реавиз»

Email: kapkooo7@gmail.com
ORCID iD: 0009-0000-2021-1022
Россия, Санкт-Петербург

Александра Алексеевна Черкасова

Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова

Email: alexandra_cher390@mail.ru
ORCID iD: 0009-0008-5166-2297
Россия, Санкт-Петербург

Кирилл Павлович Раевский

Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова

Email: raevskiykirill17@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9939-3443
SPIN-код: 9133-3802

MD

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы