Email this article Comparative pharmacokinetics of levofloxacin in the saliva and blood plasma of patients with pneumonia
- Authors: Krasnykh L.M.1, Goroshko O.A.1, Tsyganko D.V.2,3, Berdnicova N.G.2,3, Krasnyanskaya V.G.1, Checha O.A.1
-
Affiliations:
- Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products
- I.V. Davydovsky State Clinical Hospital
- I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
- Issue: Vol 27, No 4 (2021)
- Pages: 355-364
- Section: Clinical pharmacology and pharmaceuticals
- URL: https://medjrf.com/0869-2106/article/view/106277
- DOI: https://doi.org/10.17816/0869-2106-2021-27-4-355-364
- ID: 106277
Cite item
Open Access
Access granted
Subscription or Fee Access
Abstract
BACKGROUND: Levofloxacin concentrations do not always reach desired levels when administered at a standard dose; therefore, measuring levofloxacin levels in the blood plasma or other alternative matrices, such as the saliva, can help clinicians make informed decisions concerning the dosage and mode of administration. Saliva, as an object of research, is of particular interest due to the simplicity and non-invasiveness of sampling for analysis.
AIM: This study aimed to determine the comparative pharmacokinetics of levofloxacin in the blood plasma and saliva of patients with community-acquired pneumonia (CAP) and assess the possibility of using saliva as an alternative sampling matrix in pharmacokinetic studies.
MATERIALS AND METHODS: Levofloxacin concentration in the blood plasma and saliva of patients with CAP and volunteers was determined using high-performance liquid chromatography on an Agilent 1200 liquid chromatography (Agilent, USA) with an ultraviolet detector. Sample preparation of bioassays was performed using protein precipitation. Patients and volunteers took 1 tablet (500 mg dose) of levofloxacin per os in the morning, on an empty stomach. Blood and saliva samples were taken at the initial blood sample and 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 6, 8, 10, and 24 h after taking the drug. The pharmacokinetic parameters were determined, namely Cmax as the peak concentration of the drug; Тmax as the time-to-peak concentration; AUC0–t as the area under the pharmacokinetic curve in the range from 0 to the last experimental point on the curve; AUC0–∞ as the total area under the pharmacokinetic curve from zero to infinity; t1/2 as half-life period; MRT as mean residence time of the drug in the blood (h); Cl/F as clearance; and Vss/F as the total distribution volume.
RESULTS: The maximum blood plasma and saliva concentration of patients was reached 1 h after taking the drug and amounted to Сmax=5.98±2.89 µg/ml and Сmax=4.41±3.83 µg/ml, respectively. Additionally, the maximum concentrations in blood plasma and saliva were recorded 1 h after taking the drug as 5.52±3.07 μg/ml and 3.25±0.85 μg/ml, respectively, in healthy volunteers. The correlation coefficient (r) between the mean values of the levofloxacin concentrations in the blood plasma and the saliva of patients with CAP was 0.953 and that of healthy volunteers was 0.977.
DISCUSSION: Pharmacokinetic parameters were calculated based on blood plasma and saliva concentrations. Their comparative analysis revealed almost the same absorption rate from the gastrointestinal tract in patients and healthy volunteers. Correlation-regression analysis revealed a high correlation between the average values of Cmax in saliva and plasma both in the patient (r=0.96) and healthy volunteer group (r=0.98).
CONCLUSIONS: With statistically significant differences in the areas under pharmacokinetic curves in blood plasma and saliva, the remaining pharmacokinetic parameters of saliva and blood plasma did not significantly differ between patients with CAP and healthy volunteers. A significant direct correlation was revealed between the mean concentration and pharmacokinetic parameters in saliva and blood plasma in both groups. The study demonstrated the possibility of using saliva as a biomaterial in the study of levofloxacin pharmacokinetics.
Keywords
Full Text
АКТУАЛЬНОСТЬ
Левофлоксацин относится к группе фторхинолонов III поколения и на сегодняшний день представляет собой один из ведущих антибиотиков с широким спектром антибактериальной активности. Его высокая эффективность, безопасность и экономическая доступность способствовали широкому применению в пульмонологии, оториноларингологии, хирургии, нефрологии, урологии, фтизиатрии, а также использованию при лечении особо опасных инфекций [1]. К действию препарата высокочувствительны грамположительные микроорганизмы (включая лекарственно устойчивые пневмококки), грамотрицательные бактерии и внутриклеточные возбудители. Левофлоксацин обладает оптимальными фармакокинетическими характеристиками, что является предиктором его успешного клинического применения. Удобство приема (1 р/сут) препарата также обусловливает его привлекательность для практического применения. Существенным преимуществом левофлоксацина следует считать его доступность как в парентеральной, так и в пероральной форме, что определяет возможность использования антибиотика в рамках ступенчатой терапии [2]. Эффективность терапии зависит от ряда параметров: выбора адекватной дозировки антибиотика, приверженности пациента к терапии и др. Коррекция дозы может потребоваться при возникновении неблагоприятных эффектов, особенно у лиц с почечной недостаточностью (клиренс креатинина меньше 50 мл/мин), при возникновении резистентности патогена к левофлоксацину в диапазоне терапевтически эффективных концентраций и проч. [3, 4].
Не менее важно учитывать комплаентность пациентов и вовремя выявлять отклонения от назначенной схемы приема антибиотика. Разработка рациональных схем лечения и дозирования препарата требует проведения мониторинга концентрации антибактериальных препаратов и фармакокинетических исследований с целью прогнозирования его клинической и микробиологической эффективности [5]. Левофлоксацин все чаще используется для лечения внебольничной пневмонии (ВП) из-за его мощного бактерицидного действия [6], более высокой концентрации препарата в крови, обширного тканевого распределения и более высокой биодоступности [7]. Фармакокинетические/фармакодинамические исследования последних лет доказали, что бактерицидная активность левофлоксацина зависит от его концентрации в плазме крови и тканях [8], и этот показатель возрастает с увеличением концентрации препарата в определенном диапазоне [9].
Доказательства клинической и микробиологической эффективности, а также хорошей переносимости левофлоксацина получены в ходе многочисленных клинических исследований; об этом же свидетельствует и многолетний опыт его применения. Неслучайно левофлоксацин занимает уникальное место в современных схемах антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей у взрослых [1].
На сегодняшний день установлена взаимосвязь между величиной минимальной подавляющей концентрации (МПК) антибиотика в отношении возбудителя инфекции и его фармакокинетикой. Существуют определенные фармакокинетические параметры, оценка которых позволяет достоверно предсказывать бактериологическую эффективность более чем в 80% случаев. Основной параметр — время, в течение которого концентрация антибиотика в крови превышает его минимальную подавляющую концентрацию для конкретного возбудителя (t >МПК) [10]. Эффективность левофлоксацина также может прогнозироваться с помощью площади под фармакокинетической кривой (AUC0–24) [11].
Концентрации левофлоксацина не всегда достигает желаемого уровня при введении в стандартной дозе, поэтому измерение концентраций левофлоксацина в плазме или других альтернативных матрицах (слюна и др.) может помочь клиницистам принимать обоснованные решения о дозировке, режиме введения и т. д. Терапевтический лекарственный мониторинг с использованием отбора проб слюны имеет ряд преимуществ перед забором образцов плазмы [12]. Слюна как объект исследования представляет особый интерес для фармакокинетиков в связи с простотой и неинвазивностью отбора проб для анализа и может рассматриваться как альтернатива плазме крови при изучении фармакокинетических параметров [13, 14].
Обнаруженная для некоторых препаратов прямая зависимость между их содержанием в слюне и плазме позволяет использовать слюну для фармакокинетических и биофармацевтических исследований [15, 16].
Цель исследования — изучение сравнительной фармакокинетики левофлоксацина в плазме и слюне пациентов с внебольничной пневмонией и оценка возможности использования слюны в качестве альтернативной матрицы для отбора проб при проведении фармакокинетических исследований.
Научно-исследовательская работа была одобрена локальным этическим комитетом при ГБУЗ «ГКБ им. И.В. Давыдовского Департамента здравоохранения г. Москвы». Все участники подписали информированное согласие на проведение клинического исследования.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Анализ проб с целью определения левофлоксацина в плазме крови и слюне проводили на системе высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) Agilent 1200 (Agilent, США), включающей бинарный насос, автосамплер, термостат колонок, спектрофотометрический детектор (ультрафиолетовый (УФ) детектор) с переменной длиной волны в диапазоне 190–600 нм. Обработку данных проводили при помощи программного обеспечения ChemStation (Agilent, США). Для хроматографического разделения использовали хроматографическую колонку Eclipse-XD8 C18 (150×4,6 мм; 5 мкм) (Agilent, США). Анализ проводили с использованием УФ-детектирования при длине волны λ=285 нм. Элюирование осуществляли смесью ацетонитрил/вода в соотношении 30:70 с добавлением 0,1% муравьиной кислоты в изократическом режиме. Скорость потока — 0,8 мл/мин; объем пробы вводимой в аналитическую систему — 50 мкл; температура термостата колонки — 23 °С. Время удерживания левофлоксацина в этих условиях составило 4,85±0,11 мин. Для количественного определения левофлоксацина использовали метод абсолютной калибровки. Для оценки линейности методики осуществляли построение калибровочной кривой и для извлечения левофлоксацина из плазмы и/или слюны готовили его концентрированный (маточный) раствор в этиловом спирте с концентрацией 1 мг/мл. Методом последовательных разведений получили серию стандартных растворов в диапазоне концентраций 0,2–10 мкг/мл. Калибровочные модельные смеси готовили внесением в интактную плазму крови и/или слюну соответствующих стандартных растворов левофлоксацина. Диапазон концентраций выбирали на основании интервала концентраций, ожидаемого в данном исследовании.
Пробоподготовку биопроб осуществляли методом осаждения белков. Во все образцы плазмы крови и/или слюны объемом 200 мкл добавляли по 600 мкл 50% трифторуксусной кислоты, интенсивно встряхивали на Vortex 2 IKA в течение 1 мин. Затем пробы центрифугировали 10 мин при 4500 об/мин. Верхний слой супернатанта переносили в хроматографические виалы и анализировали на ВЭЖХ.
Валидацию методики проводили согласно требованиям Руководства по экспертизе лекарственных средств [17] и Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) [18]. Предел обнаружения левофлоксацина в слюне и плазме крови составил 0,2 мкг/мл. Метод сохранял линейность в диапазоне концентрации от 0,2 до 8 мкг/мл, с коэффициентом регрессии R2=0,995 для плазмы крови и R2=0,991 — для слюны. Степень извлечения левофлоксацина составляла 87%. Прецизионность и точность характеризовалась коэффициентом вариации менее 5%, что соответствует валидационным требованиям для методов определения препаратов в биожидкостях.
В фармакокинетическом исследовании принимали участие 10 здоровых добровольцев (6 мужчин, 4 женщины) от 30 до 45 лет и 10 пациентов с ВП нетяжелого течения, возраст 42±10,3 лет, 5 мужчин и 5 женщин с клинически и лабораторно-инструментально подтвержденным диагнозом ВП. Масса тела испытуемых составляла от 54 до 92 кг.
Пациенты и добровольцы принимали 1 таблетку (доза 500 мг) левофлоксацина внутрь утром, натощак. Отбор образцов крови и слюны осуществляли до (исходная проба крови) и через 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; 6; 8; 10 и 24 ч после приема препарата. Отобранную кровь центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин для отделения плазмы. Отделенную плазму хранили при температуре –35 °С до проведения анализа. Отобранную слюну фильтровали, полученные фильтраты хранились в морозильнике при температуре –35 °С до момента проведения анализов.
Расчет фармакокинетических параметров исследуемых препаратов был проведен с помощью фармакокинетической программы Kineticа 4.4.1 (2004, Termo Corporation, США). Определялись следующие фармакокинетические параметры: Cmax — максимальная концентрация препарата (мкг/мл); Тmax — время достижения максимальной концентрации (ч); AUC0–t — площадь под фармакокинетической кривой в диапазоне от 0 до последней экспериментальной точки на кривой (мкг×час/мл); AUC0–∞ — общая площадь под фармакокинетической кривой с нулевой точки до бесконечности (мкг×ч/мл); t1/2 — период полувыведения (ч), MRT — среднее время удержания лекарственного средства в крови (ч); Cl/F — клиренс (л/час); Vss/F — общий объем распределения (л).
Статистический анализ был выполнен при помощи компьютерной программы Statistica 6.0 (Dell, США). Все статистические расчеты проводились для 95% доверительного интервала. Полученные результаты анализировались методами описательной статистики, с расчетом значений среднего (M), среднего геометрического (Gmean), стандартного отклонения (SD), медианы (M±m) и коэффициента вариации (CV, %).
Оценка достоверности различий между парными выборками значений концентраций препаратов в плазме крови и слюне; а также фармакокинетических параметров, рассчитанных по данным в плазме и слюне, проведена с использованием критерия Манна–Уитни и корреляционно-регрессионного анализа. Различия считались достоверными при р ≤0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В исследовании были определены концентрации левофлоксацина в плазме крови и слюне после 1-кратного перорального приема в дозе 500 мг пациентами с ВП и добровольцами. Усредненные фармакокинетические кривые представлены на рис. 1 и 2, где анализируемое вещество определялось в течение 24 ч.
Рис. 1. Фармакокинетические профили левофлоксацина в плазме крови и слюне пациентов с внебольничной пневмонией после 1-кратного перорального приема в дозе 500 мг.
Fig. 1. Pharmacokinetic profiles after a single oral dose of 500 mg of levofloxacin in the blood plasma and saliva of patients with community-acquired pneumonia.
Рис. 2. Фармакокинетические профили левофлоксацина в плазме крови и слюне добровольцев после 1-кратного перорального приема в дозе 500 мг.
Fig. 2. Pharmacokinetic profiles after a single oral dose of 500 mg of levofloxacin in the blood plasma and saliva of volunteers.
Максимальная концентрация в плазме крови и слюне пациентов с ВП достигалась через 1 ч после приема препарата и составляла Сmax=5,98±2,89 мкг/мл и Сmax=4,41±3,83 мкг/мл соответственно. Затем концентрация левофлоксацина начинала экспоненциально снижаться в обеих биожидкостях и уже через 9 ч уменьшалась более чем на 60% от Cmax.
Достижение максимальной концентрации в плазме крови и слюне наблюдалось также через 1 ч после приема изучаемого препарата добровольцами: 5,52±3,07 мкг/мл для плазмы крови, 3,25±0,85 мкг/мл. К 24 ч в среднем обнаруживалось в плазме крови 0,79±0,4 мкг/мл, в слюне — 0,63±0,34 мкг/мл.
Параметры описательной статистики индивидуальных значений концентрации левофлоксацина в плазме и слюне испытуемых приведены в табл. 1 и 2.
Наблюдается значительная индивидуальная вариабельность концентраций внутри группы в плазме крови (25,3–52,7%) и слюне (10,7–68,9%) пациентов с ВП согласно данным табл. 1.
Таблица 1. Статистические параметры индивидуальных уровней концентраций левофлоксацина в плазме крови и слюне пациентов с внебольничной пневмонией после приема внутрь препарата в дозировке 500 мг (n=10)
Table 1. Statistical parameters of individual concentration levels after the oral administration at 500 mg of levofloxacin in the blood plasma and saliva of patients with community-acquired pneumonia (n=10)
Показатели | Время, ч | ||||||||||
0 | 0,5 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 4 | 6 | 9 | 12 | 24 | |
Концентрация левофлоксацина (мкг/мл) в плазме | |||||||||||
Mean | 0 | 5,25 | 5,98 | 5,23 | 4,85 | 4,25 | 3,97 | 3,07 | 2,08 | 1,49 | 0,71 |
Gmean | 0 | 4,01 | 5,19 | 5,07 | 4,72 | 4,01 | 3,81 | 2,92 | 2,00 | 1,39 | 0,64 |
SD | 0 | 2,77 | 2,89 | 1,45 | 1,23 | 1,44 | 1,21 | 1,12 | 0,6 | 0,62 | 0,3 |
СV, % | 0 | 52,7 | 48,3 | 27,8 | 25,3 | 33,8 | 30,3 | 36,5 | 28,8 | 41,9 | 42,3 |
Median | 0 | 5,71 | 7,65 | 5,61 | 5,06 | 4,25 | 4,03 | 2,77 | 2,17 | 1,23 | 0,75 |
Концентрация левофлоксацина (мкг/мл) в слюне | |||||||||||
Mean | 0 | 3,12 | 4,41 | 4,14 | 3,99 | 3,37 | 2,91 | 1,94 | 1,65 | 1,23 | 0,73 |
Gmean | 0 | 2,04 | 3,83 | 3,64 | 3,68 | 3,16 | 2,74 | 1,81 | 1,53 | 1,12 | 0,72 |
SD | 0 | 2,15 | 2,22 | 2,05 | 1,73 | 1,28 | 1,13 | 0,79 | 0,78 | 0,63 | 0,08 |
СV, % | 0 | 68,9 | 50,5 | 49,5 | 43,5 | 37,8 | 38,7 | 40,9 | 47,7 | 50,8 | 10,7 |
Median | 0 | 3,91 | 3,94 | 3,91 | 3,28 | 3,16 | 2,87 | 2,07 | 1,49 | 1,11 | 0,69 |
Примечание: ВП — внебольничная пневмония; Mean — среднее; Gmean — среднее геометрическое; SD — стандартное отклонение; Median — медиана; CV — коэффициент вариации.
Среди статистических параметров, приведенных в табл. 2, наблюдается значительная индивидуальная вариабельность концентраций внутри группы в плазме крови (9,7–60,3%) и слюне (16,4–54,8%) добровольцев. При этом имеются достоверные различия (р ≤0,05) между средними концентрациями левофлоксацина в слюне и плазме в обеих группах.
Таблица 2. Статистические параметры индивидуальных уровней концентраций левофлоксацина в плазме крови и слюне добровольцев после приема внутрь препарата в дозировке 500 мг (n=10)
Table 2. Statistical parameters of individual concentration levels after the oral administration of the drug at 500 mg of levofloxacin in the blood plasma and saliva of volunteers (n=10)
Показатели | Время, ч | ||||||||||
0 | 0,5 | 1 | 1,5 | 2 | 3 | 4 | 6 | 9 | 12 | 24 | |
Концентрация левофлоксацина (мкг/мл) в плазме | |||||||||||
Mean | 0 | 3,08 | 5,52 | 4,98 | 4,31 | 3,68 | 3,44 | 2,64 | 2,09 | 1,59 | 0,79 |
Gmean | 0 | 2,38 | 4,16 | 4,9 | 4,29 | 3,64 | 3,77 | 2,61 | 2,07 | 1,57 | 0,71 |
SD | 0 | 1,85 | 3,07 | 1,01 | 0,42 | 0,56 | 0,74 | 0,49 | 0,31 | 0,27 | 0,41 |
СV, % | 0 | 60,3 | 55,7 | 20,0 | 9,7 | 15,3 | 21,5 | 18,6 | 14,6 | 16,7 | 51,1 |
Median | 0 | 2,94 | 5,71 | 4,78 | 4,32 | 3,61 | 3,29 | 2,62 | 2,06 | 1,56 | 0,66 |
Концентрация левофлоксацина (мкг/мл) в слюне | |||||||||||
Mean | 0 | 1,65 | 3,29 | 3,17 | 2,84 | 2,34 | 2,17 | 1,29 | 1,03 | 1,02 | 0,63 |
Gmean | 0 | 1,43 | 3,18 | 2,96 | 2,78 | 2,31 | 2,08 | 1,28 | 1,21 | 0,98 | 0,57 |
SD | 0 | 0,91 | 0,85 | 1,16 | 0,59 | 0,44 | 0,72 | 0,21 | 0,27 | 0,32 | 0,34 |
СV, % | 0 | 54,8 | 25,9 | 36,5 | 20,8 | 18,9 | 33,0 | 16,4 | 22,1 | 30,9 | 54,4 |
Median | 0 | 1,38 | 3,47 | 3,26 | 2,81 | 2,41 | 2,16 | 1,22 | 1,12 | 1,01 | 0,51 |
Примечание: Mean — среднее; Gmean — среднее геометрическое; SD — стандартное отклонение; Median — медиана; CV — коэффициент вариации.
По полученным усредненным данным был проведен корреляционно-регрессионный анализ между средними значениями концентраций левофлоксацина в плазме крови и в слюне добровольцев и пациентов с ВП (рис. 3, 4).
Рис. 3. Регрессионный анализ усредненных концентраций в плазме и слюне пациентов с внебольничной пневмонией.
Fig. 3. Regression analysis of mean plasma and saliva concentrations in patients with community-acquired pneumonia.
Рис. 4. Регрессионный анализ усредненных концентраций в плазме и слюне добровольцев.
Fig. 4. Regression analysis of mean concentrations in plasma and saliva of volunteers.
Между исследуемыми признаками и в пробах пациентов с ВП и в пробах добровольцев выявлена высокая степень линейной корреляции, сила связи признаков по шкале Чеддока весьма высокая. Коэффициент корреляции (r) между средними значениями концентраций левофлоксацина в плазме крови и в слюне пациентов с ВП составил 0,953, добровольцев — 0,977. Коэффициент детерминации (R2) уравнения парной линейной регрессии в плазме крови и в слюне пациентов с ВП и добровольцев равен 0,913 и 0,96 соответственно. Средняя ошибка аппроксимации не превышает 10%.
Полученные экспериментальные данные концентрации левофлоксацина обработали с использованием метода математического моделирования, что позволило рассчитать параметры фармакокинетики. Значения усредненных фармакокинетических параметров лево флоксацина после однократного приема внутрь пациентами с ВП и добровольцами представлены в табл. 3 и 4.
Таблица 3. Значение фармакокинетических параметров левофлоксацина после однократного приема внутрь пациентами с внебольничной пневмонией в дозе 500 мг
Table 3. The value of the pharmacokinetic parameters of levofloxacin after a single oral administration at 500 mg in patients with community-acquired pneumonia
AUC0-t, мкг×ч/мл | AUC0-∞, мкг×ч/мл | Cmax, мкг/мл | Тmax, ч | t1/2, ч | MRT, ч | Cl/F, л/ч | Vss/F, л | |
Плазма (пациенты с ВП) | ||||||||
Mean | 51,34 | 61,36 | 7,11 | 1,10 | 8,92 | 12,36 | 8,32 | 101,8 |
Gmean | 50,41 | 60,67 | 7,00 | 1,00 | 8,28 | 11,43 | 8,22 | 94,14 |
SD | 11,04 | 10,06 | 1,32 | 0,55 | 4,04 | 5,68 | 1,48 | 48,64 |
CV,% | 21,5 | 16,4 | 18,5 | 49,8 | 45,2 | 45,9 | 17,8 | 47,8 |
Median | 51,10 | 59,40 | 7,65 | 1,00 | 7,80 | 10,80 | 8,40 | 91,00 |
Слюна (пациенты с ВП) | ||||||||
Mean | 39.96 | 50,48 | 5,55 | 1,30 | 9,96 | 14,08 | 10,12 | 147,22 |
Gmean | 38,92 | 49,86 | 5,45 | 1,08 | 9,82 | 13,65 | 10,00 | 137,15 |
SD | 10,19 | 8,82 | 1,13 | 0,97 | 1,89 | 3,91 | 1,78 | 61,02 |
CV,% | 25,5 | 17,5 | 20,4 | 64,9 | 19,0 | 27,8 | 17,6 | 41,4 |
Median | 38,60 | 48,90 | 5,67 | 1,00 | 8,90 | 12,10 | 10,20 | 128,40 |
Примечание: ВП — внебольничная пневмония; Mean — среднее; Gmean — среднее геометрическое; SD — стандартное отклонение; Median — медиана; CV — коэффициент вариации.
Таблица 4. Значение фармакокинетических параметров левофлоксацина после однократного приема внутрь пациентами с внебольничной пневмонией в дозе 500 мг
Table 4. The value of the pharmacokinetic parameters of levofloxacin after a single oral administration at 500 mg in patients with community-acquired pneumonia Показатели
AUC0–t, мкг×ч/мл | AUC0–∞, мкг×ч/мл | Cmax, мкг/мл | Тmax, ч | t1/2, ч | MRT, ч | Cl/F, л/ч | Vss/F, л | |
Плазма (добровольцы) | ||||||||
Mean | 36,40 | 50,97 | 6,26 | 1,08 | 7,38 | 9,70 | 9,93 | 98,43 |
Gmean | 35,27 | 50,58 | 6,03 | 1,00 | 7,28 | 9,60 | 9,86 | 96,50 |
SD | 10,52 | 6,90 | 2,00 | 0,49 | 1,37 | 1,56 | 1,30 | 20,68 |
CV, % | 28,9 | 13,5 | 31,9 | 45,4 | 18,6 | 16,1 | 13,1 | 21,0 |
Median | 33,75 | 49,40 | 5,83 | 1,00 | 6,95 | 9,30 | 10,15 | 101,9 |
Слюна (добровольцы) | ||||||||
Mean | 20,57 | 28,83 | 4,08 | 1,58 | 6,02 | 8,69 | 17,55 | 147,83 |
Gmean | 20,48 | 28,62 | 3,95 | 1,47 | 5,73 | 8,19 | 17,42 | 143,00 |
SD | 2,06 | 3,88 | 0,74 | 0,74 | 2,06 | 3,23 | 2,32 | 38,54 |
CV, % | 10,0 | 13,5 | 18,5 | 46,5 | 34,2 | 37,2 | 13,2 | 26,1 |
Median | 20,20 | 28,40 | 4,08 | 1,50 | 5,55 | 8,11 | 17,55 | 147,55 |
Примечание: Mean — среднее; Gmean — среднее геометрическое; SD — стандартное отклонение; Median — медиана; CV — коэффициент вариации; Cmax — максимальная концентрация препарата; Тmax — время достижения максимальной концентрации; AUC0–t — площадь под фармакокинетической кривой в диапазоне от 0 до последней экспериментальной точки на кривой; AUC0–∞ — общая площадь под фармакокинетической кривой с нулевой точки до бесконечности; t1/2 — период полувыведения, MRT — среднее время удержания лекарственного средства в крови (час); Cl/F — клиренс; Vss/F — общий объем распределения.
Сравнительный анализ фармакокинетических параметров (табл. 3) показал, что у пациентов с ВП AUC0–∞ в плазме крови (61,36±10,08 мкг×ч/мл) больше AUC0–∞ в слюне (50,48±8,82 мкг×ч/мл). Период полувыведения и время удерживания левофлоксацина в слюне имеет тенденцию к увеличению. Левофлоксацин достаточно долго удерживается в организме и составляет 12,36±5,68 ч в плазме крови и 14,08±3,91 ч — в слюне пациентов с ВП.
При анализе представленных данных видно, что в плазме крови добровольцев площадь под фармакокинетической кривой составила 50,97±6,90 мкг×ч/мл, период полувыведения — 7,38±1,37 ч и время удерживания 9,70±1,56 ч, причем была меньше (28,83±3,88 мкг×ч/мл) и обнаруживалась тенденция к уменьшению периода полувыведения (6,02±2,06 ч) и времени удерживания (8,69±3,23 ч) по сравнению со слюной.
ОБСУЖДЕНИЕ
Как видно из полученных данных, средние концентрации левофлоксацина в слюне достоверно ниже, чем в плазме крови в обеих группах. Соответственно значения площадей под кривой (AUC0-t и AUC0-∞) при сравнении слюны и плазмы крови в этих группах также достоверно различаются. Для AUC0-t в группе пациентов с ВП р=0,028, в группе добровольцев р=0,038. Для AUC0-∞ в группе пациентов с ВП р=0,044, в группе добровольцев р=0,0012. При сравнительном анализе фармакокинетических параметров наблюдается практически одинаковая скорость всасывания из желудочно-кишечного тракта у пациентов с ВП и здоровых добровольцев. Остальные фармакокинетические параметры левофлоксацина, рассчитанные по его концентрациям в плазме крови и слюне добровольцев и пациентов с ВП статистически достоверно не различаются. Однако при корреляционно-регрессионном анализе наблюдается высокая корреляционная зависимость между средними концентрациями в слюне и плазме как у пациентов с ВП (r=0,96), так и в группе добровольцев (r=0,98). Полученные данные свидетельствуют о возможности использования слюны в качестве альтернативы плазме крови. Использование слюны вызывает интерес еще и потому, что концентрация лекарственных веществ в слюне характеризует уровень несвязанного с белками фракции лекарственного средства в плазме крови. Это особенно важно для веществ, имеющих высокий коэффициент связывания с белками крови.
Также было выполнено сравнение фармакокинетических параметров по концентрации левофлоксацина в плазме крови и слюне между пациентами с ВП и добровольцами. Достоверных различий между этими группами не наблюдалось. Это дает возможность использовать слюну как для терапевтического лекарственного мониторинга, так и для других фармакокинетических исследований.
ВЫВОДЫ
- Фармакокинетические параметры слюны и плазмы крови достоверно не различаются у пациентов с ВП и добровольцев.
- Обнаружена значительная прямая корреляция между средними концентрациями и фармакокинетическими параметрами в слюне и плазме крови как в группе добровольцев, так и в группе пациентов с ВП.
- Показана возможность использования слюны в качестве биоматериала при изучении фармакокинетики левофлоксацина.
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ / ADDITIONAL INFO
Источник финансирования. Работа выполнена в рамках государственного задания ФГБУ «НЦЭСМП» Минздрава России № 056-00005-21-00 на проведение прикладных научных исследований (номер государственного учета НИР 121022000154-2).
Funding source. The work was carried out within the framework of the state assignment of the Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products of the Ministry of Health of Russia No. 056-00005-21-00 for conducting applied scientific research (state registration number NIR 121022000154-2).
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Competing interests. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией. Наибольший вклад распределен следующим образом: Л.М. Красных — проведение эксперимента, анализ полученных данных и расчет фармакокинетических параметров; О.А. Горошко — расчет статистических параметров и написание статьи; Н.Г. Бердникова — дизайн эксперимента и отбор биологических образцов; Д.В. Цыганко — разработка концепции и отбор исследуемых групп пациентов и добровольцев; В.Г. Краснянская — пробоподготовка биообразцов для проведения эксперимента; О.А. Чеча — работа с литературными источниками для подготовки статьи.
Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work. Author contributions: L.M. Krasnykh conducted the experiment, analyzed the data obtained, and calculated the pharmacokinetic parameters; O.A. Goroshko calculated the statistical parameters and wrote the article; N.G. Berdnikova created the experiment design and selected the biological samples; D.V. Tsyganko developed the concept and selected the study groups of patients and volunteers; V.G. Krasnyanskaya prepared the biosamples for the experiment; O.A. Checha worked with literary sources to prepare the article.
About the authors
Liudmila M. Krasnykh
Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products
Author for correspondence.
Email: krasnyh@expmed.ru
ORCID iD: 0000-0003-3650-6014
MD, Cand. Sci. (Biol.)
Russian Federation, MoscowOlga A. Goroshko
Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products
Email: goroshko@expmed.ru
ORCID iD: 0000-0003-0448-3612
MD, Cand. Sci. (Pharm.)
Russian Federation, MoscowDmitry V. Tsyganko
I.V. Davydovsky State Clinical Hospital; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Email: riverdrinkins@mail.ru
Russian Federation, Moscow; Moscow
Nadezhda G. Berdnicova
I.V. Davydovsky State Clinical Hospital; I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
Email: berdnad@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2036-7403
MD, Cand. Sci. (Med.)
Russian Federation, Moscow; MoscowViktoria G. Krasnyanskaya
Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products
Email: krasnyanskaya65@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7604-8172
Russian Federation, Moscow
Olga A. Checha
Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products
Email: checha@expmed.ru
ORCID iD: 0000-0002-7900-1078
MD, Cand. Sci. (Biol.)
Russian Federation, MoscowReferences
- Kocherovets VI, Bunyatyan ND, Olefir YV, et al. Criteria for interchangeability of levofloxacin based medicinal products in the Russian Federation. Khimiko-farmatsevticheskii zhurnal. 2016;50(10):41–46. (In Russ).
- Sinopal'nikov AI. Levofloxacin: role and place in the treatment of infections of the lower respiratorytracts. Klinicheskaya medicina. 2016;94(11):851–860. (In Russ).
- Sokova EA, Arkhipov VV, Mazerkina IA, Muslimova OV. Some Aspects of Drug Induced Nephrotoxicity Assessment. Safety and Risk of Pharmacotherapy. 2020;8(3):123–133. (In Russ). doi: 10.30895/2312-7821-2020-8-3-123-133
- Mazerkina IA, Evteev VA, Prokofiev AB, et al. β-Lactam Antibio tics – Drug-Drug Interaction Mediated by Organic Anion Transpor ters OAT1 and OAT3. The Bulletin of the Scientific Centre for Expert Evalua tion of Medicinal Products. 2020;10(3):177–183. (In Russ). doi: 10.30895/1991-2919-2020-10-3-177-183
- Padejskaya EN. Farmakokinetika levofloksatsina kak osnova rezhima dozirovaniya i optimizatsii skhem lecheniya. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics. 2005;(2):58–71. (In Russ).
- Krechikov VA. Levofloksatsin pri vnebol'nichnoi pnevmonii: nasto yashchee i perspektivy. Prakticheskaya pul'monologiya. 2016;(1):30–33. (In Russ).
- Friedman H, Song X, Crespi S, Navaratnam P. Comparative ana lysis of length of stay, total costs, and treatment success between intravenous moxifloxacin 400 mg and levofloxacin 750 mg among hospitalized patients with community-acquired pneumonia. Value Health. 2009;12(8):1135–1143. doi: 10.1111/j.1524-4733.2009.00576.x
- Cao G, Zhu Y, Xie X, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of levofloxacin in bronchial mucosa and lung tissue of patients undergoing pulmonary operation. Exp Ther Med. 2020;20(1):607–616. doi: 10.3892/etm.2020.8715
- Cao G, Zhang J, Wu X, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of levofloxacin injection in healthy Chinese volunteers and dosing regimen optimization. J Clin Pharm Ther. 2013;38(5):394–400. doi: 10.1111/jcpt.12074
- Zyryanov SK, Kozlov RS, Makushkin BB. A Novel View on Common Antibiotics: How to Properly Use Pharmacodynamic Parameters. Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy. 2016;18(2):125–129.
- Ghimire S, Maharjan B, Jongedijk EM, et al. Evaluation of Saliva as a Potential Alternative Sampling Matrix for Therapeutic Drug Monitoring of Levofloxacin in Patients with Multidrug-Resistant Tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(5).
- doi: 10.1128/AAC.02379-18
- Kochurova EV. The diagnostic possibilities of saliva. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2014;59(1):13–15.
- Abaimov DA, Sariev AK, Noskova TY et al. Modern technologies in therapeutic drug monitoring (review). Epilepsy and paroxysmal conditions. 2013;5(2):31–41.
- Madhavi M, Mary Priyanka U. Influence of follicular and luteal phase on levofloxacin rharmacokinetics in female volunteers. Int J Pharm Bio Sci. 2014;5(1):305–312.
- Starodubcev AK, Zolkina IV, Kondratenko SN, Belyakova GA. Pharmacokinetics of pentoxifylline studied using the dynamics of drug distribution in the blood and saliva of healthy volunteers. Khimikofarmatsevticheskii zhurnal. 2008;42(1):3–5. (In Russ). doi: 10.30906/0023-1134-2008-42-1-3-5
- Mohamed S, Mvungi HC, Sariko M, et al. Levofloxacin pharmacokinetics in saliva as measured by a mobile microvolume UV spectrophotometer among people treated for rifampicin-resistant TB in Tanzania. J Antimicrob Chemother. 2021;76(6):1547–1552. doi: 10.1093/jac/dkab057
- Mironov AN. Rukovodstvo po ekspertize lekarstvennykh sredstv. Tom 1. Moscow: Grif i K; 2013.
- U.S. Department of Health anmd Haman Services Food and Drug Administration. Bioanalytical Method Validation Guidance for Industry. Biopharmaceutics; 2018.
Supplementary files
