Том 109, № 10 (2023)

Гемостаз и реакции иммунитета представляют собой эволюционно и функционально связанные системы, от скоординированной работы которых зависят жизненно важные процессы – защита от кровопотери и патогенов. Тромбин – центральный фермент системы коагуляции, который обладает выраженной провоспалительной активностью и играет важную роль в патогенезе широкого спектра заболеваний инфекционной и неинфекционной природы. Многие гуморальные факторы иммунитета, регулирующие воспаление (IL-1α, компоненты комплемента) и миграцию клеток в очаг повреждения (остеопонтин, химерин), могут активироваться в результате протеолитического расщепления тромбином. Основные рецепторы тромбина – протеаза-активируемые рецепторы (PARs), экспрессируются на многих клетках иммунной системы и рассматриваются как неклассические паттерн-распознающие рецепторы (PRRs). Действие тромбина на клетки врожденного иммунитета может быть не связано с его ферментативными эффектами. Последние исследования показывают, что тромбин может действовать как алармин, стимулировать созревание дендритных клеток и реакции адаптивного иммунитета. Продукция этого фактора также влияет на поляризацию Т хелперов, определяющую выбор стратегии защитных реакций. Исследование иммунных функций компонентов системы коагуляции раскрывает новые патогенетические механизмы развития стерильного воспаления и расширяет возможности терапии аллергических, аутоиммунных и нейровоспалительных заболеваний.

Органофосфаты (ОФ) – одни из наиболее распространенных ксенобиотиков нейротоксического действия. При остром отравлении ОФ в результате подавления активности синаптической ацетилхолинэстеразы (АХЭ) развивается холинергический синдром, который может трансформироваться в эпилептический статус. В течение нескольких суток после острого отравления может развиться так называемый промежуточный синдром, который связан с продолжительным ингибированием АХЭ, десенситизацией никотиновых рецепторов, функциональной деградацией синапсов и мышечных волокон. Через 10–20 дней после однократного острого или неоднократного подострого отравления может развиться ОФ-индуцированная отставленная полинейропатия (ОФИП) – нейродегенеративное заболевание, признаками которого являются атаксия, потеря функции дистальных отделов сенсорных и моторных аксонов периферических нервов. Возникновение нервно-психического расстройства, вызванное хроническим воздействием относительно малотоксичных фосфорорганических соединений (ХФР), обычно не связано с острым отравлением, среди симптомов – когнитивные расстройства, хроническая усталость и экстрапирамидные симптомы. Перече-нь возможных заболеваний или патологических состояний (синдромов), развивающихся в результате острого, подострого или хронического воздействия ОФ на организм человека, в последние годы расширился за счет ряда известных нейродегенеративных заболеваний (болезни Альцгеймера, Паркинсона, рассеянный склероз и др.). Старение организма в целом и старение мозга в частности рассмотрены в обзоре с точки зрения последствий отравления ОФ, которые могут служить неспецифическим триггером старения и связанных с ним нейродегенеративных заболеваний. Синдром Персидского залива не является следствием интоксикации ОФ, но также представляет интерес и рассмотрен в контексте именно ОФ-индуцированной патологии, поскольку его этиология и патогенез связаны с воздействием на организм ингибиторов холинэстераз. Кроме того, в обзоре представлены данные, свидетельствующие о важной роли эндотелия сосудов в развитии ОФ-индуцированной патологии; первые предположения были высказаны клиницистами в конце 1980-х, а первые экспериментальные данные были получены в начале 2000-х годов. Изложены принципы терапии острых отравлений с учетом экспериментальных данных последних лет. Представлены некоторые методы исследования ОФ в экспериментах in vitro, ex vivo и in vivo с лабораторными животными, в том числе с применением ингибиторов карбоксилэстераз; важнейшей частью исследований in vivo был и остается поиск новых биомаркеров для оценки эффективности средств адъювантной и регенеративной терапии.

Ключевым фактором поддержания целостности слизистой оболочки желудка является ее нормальное кровоснабжение, в связи с этим использование препаратов, улучшающих его, в том числе за счет позитивного влияния на реологические свойства крови, востребовано для лечения язвенной болезни желудка. К таким препаратам относится антикоагулянт гепарин. Цель работы – изучить влияние гепарина на формирование и заживление язв желудка, индуцированных аппликацией 60%-ной уксусной кислоты на его слизистую оболочку, у крыс, оценив при этом возможный риск кровотечения. После аппликации уксусной кислоты (0 день) площадь язв желудка оценивали на 4-й день (формирование язв) и 7-й день (заживление язв). Для оценки влияния на формирование язв гепарин (1000 МЕ/кг/день, подкожно) вводили с 0-го по 3-й день, на заживление – с 4-го по 6-й день после аппликации кислоты. Для проверки возможного кровотечения под влиянием гепарина тестировали уровень гемоглобина в крови до аппликации кислоты (базальный), на 4-й и 7-й день после аппликации. Степень кровотечения оценивали на основании относительного снижения уровня гемоглобина. Введение гепарина приводило к уменьшению средней площади язв как на 4-й, так и на 7-й день по сравнению с таковой у контрольных крыс (растворитель гепарина). У контрольных крыс как на 4-й, так и на 7-й день уровень гемоглобина был снижен по сравнению с соответствующим базальным. Гепарин не влиял на уровень гемоглобина на 4-й день, но потенцировал снижение среднего уровня гемоглобина на 7-й день, увеличивая количество животных, имеющих большее относительное снижение уровня гемоглобина по сравнению с соответствующей контрольной группой. Таким образом, гепарин может оказывать гастропротективное действие, проявляющееся как в ослаблении формирования язв, так и ускорении их заживления, однако при этом существует риск кровотечения при заживлении язв.

Хорошо известно, что бездействие скелетных мышц млекопитающих приводит к прекращению их электрической активности и сопровождается атрофическими изменениями мышечных волокон. Однако неоднократно отмечалось, что начиная с 3-х суток функциональной разгрузки появляется спонтанная ритмическая нервно-мышечная активность, являющаяся результатом снижения экспрессии калий-хлоридного котранспортера KCC-2 в нейронах поясничного отдела спинного мозга. Снижение экспрессии KCC-2 и возникновение автономной электрической активности мышцы в условиях разгрузки может быть предотвращено введением нейролептика прохлорперазина. Таким образом, целью настоящего исследования было оценить структурные и сигнальные эффекты снижения спонтанной активности разгруженной камбаловидной мышцы крыс. Обнаружено, что ежедневное введение крысам прохлорперазина на фоне 7-суточного антиортостатического вывешивания предотвратило снижение содержания основных маркеров биогенеза рибосом (c-Myc, 18S рРНК и 28S рРНК), а также частично предотвратило уменьшение площади поперечного сечения быстрых и медленных мышечных волокон в камбаловидной мышце. Морфофункциональные изменения, вызванные снижением спонтанной активности разгруженной мышцы, сопровождались полным или частичным предотвращением активации экспрессии ключевых маркеров протеолитических систем (MuRF-1, MAFbx/atrogin-1, убиквитин). Таким образом, мы предполагаем, что именно спонтанная нервно-мышечная активность может являться фактором, углубляющим атрофические процессы в течение первой недели функциональной разгрузки.

Гипоксия может корректировать развитие диабета и его осложнений у животных и человека, а диабет усугубляет язвообразование в желудке. Однако влияние гипоксии на язвообразование в желудке при диабете остается неизвестным. Задача работы состояла в сравнении влияния содержания крыс в горах при умеренной естественной гипоксии и на равнине на развитие диабета 1-го типа и язвообразование в желудке. Через 2 нед. после акклиматизиции крыс к гипоксии (Приэльбрусье, 2125 м над уровнем моря) им вводили стрептозотоцин (СТР, 50 или 70 мг/кг) или его растворитель. Одновременно крыс на равнине инъецировали СТР (или растворителем) в тех же дозах. Спустя 2 нед. на фоне 24-часового голодания крысам как в горах, так и на равнине, вводили индометацин (35 мг/кг), что приводило к образованию эрозий в слизистой оболочке желудка через 4 ч. Введение СТР (50 и 70 мг/кг) вызывало дозозависимое увеличение уровня глюкозы в крови у крыс как в горах, так и на равнине, что свидетельствует о развитии диабета разной степени тяжести. У крыс на равнине введение СТР (50 и 70 мг/кг) приводило к дозозависимому увеличению площади эрозий, индуцированных индометацином, по сравнению с контрольными животными (растворитель СТР). У крыс в горах наблюдалось усугубление повреждений слизистой оболочки желудка, вызванное индометацином, как у контрольных крыс (растворитель СТР), так и у животных со СТР-индуцированным диабетом по сравнению с повреждениями у крыс соответствующих групп на равнине. Наибольшее усиление проульцерогенного действия СТР в горах наблюдалось при его введении в дозе 70 мг/кг. Таким образом, постоянная умеренная гипоксия может приводить к усилению язвообразования в желудке, вызванного индометацином, у крыс с диабетом 1-го типа, и кроме того, сама по себе усугублять ульцерогенное действие индометацина.

Скорость и глубина расслабления миокарда определяют наполнение левого желудочка (ЛЖ) в раннюю диастолу. Для анализа фазы расслабления был использован метод логарифмирования падения давления в ЛЖ у крыс. Постепенное ускорение расслабления было обнаружено при переходе от изоволюмической фазы к ауксоволюмической фазе непосредственно перед открытием атриовентрикулярных клапанов. Постоянная скорости расслабления в этой фазе была обратно пропорциональна значениям минимального диастолического давления ЛЖ и конечного систолического объема ЛЖ. Результаты показывают, что постепенное ускорение расслабления происходит за счет выпрямления пружинистой структуры коннектина (титина), которая сжимается во время сокращения.