Подавление асептического воспаления снижает выраженность ремоделирования ветвей легочной артерии и улучшает течение хронической тромбоэмболической легочной гипертензии в эксперименте

Обложка

Цитировать

Полный текст

Открытый доступ Открытый доступ
Доступ закрыт Доступ предоставлен
Доступ закрыт Только для подписчиков

Аннотация

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) – осложнение тромбоэмболии легочной артерии, характеризующееся повышением давления в легочной артерии и нарушением лизиса тромбоэмболов. Ранее было выявлено наличие асептического воспаления при ХТЭЛГ в стенке ветвей легочной артерии и периваскулярно. Однако роль этого воспаления в формировании ХТЭЛГ неизвестна. Целью исследования было изучить влияние асептического воспаления на формирование и прогрессирование ХТЭЛГ. Эксперименты были выполнены на 54 крысах-самцах стока Wistar конвенциональной категории. Модель ХТЭЛГ воспроизводилась путем многократного внутривенного введения частично биодеградируемых микросфер. Сразу после последнего введения микросфер все животные были разделены на группы: контрольная ХТЭЛГ (к.ХТЭЛГ) – внутримышечно (в/м) вводился физиологический раствор в течение 6 недель; низкая доза преднизолона (НД) – в/м вводился преднизолон в дозе 1.5 мг/кг; высокая доза (ВД) – преднизолон в дозе 6 мг/кг; здоровые животные. Через 6 недель выполнялись: тредмил-тест, эхокардиографическое исследование, катетеризация сердца с манометрией, гистологическое исследование легких. В отдельной серии экспериментов оценивалась выраженность воспалительной инфильтрации сосудистой стенки и периваскулярной зоны с помощью иммуногистохимического исследования. В группе НД отмечалось снижение индекса гипертрофии и процента коллагеновых волокон в сосудистой стенке по сравнению с к.ХТЭЛГ. Было отмечено значимо большее снижение ИГ по сравнению с ВД. В группе ВД было выявлено положительное влияние на процент коллагеновых волокон в структуре сосудистой стенки, этот показатель значимо не отличался от группы здоровых животных. По данным иммуногистохимического исследования преднизолон в низкой дозе эффективно подавлял воспалительную инфильтрацию сосудистой стенки и периваскулярного пространства. По результатам исследования выявлена способность преднизолона путем подавления асептического воспаления снижать выраженность ремоделирования ветвей легочной артерии.

Полный текст

Доступ закрыт

Об авторах

А. А. Карпов

Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова Минздрава России; Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет Минздрава России; Санкт-Петербургский государственный электротехнический университет «ЛЭТИ» им. В. И. Ульянова (Ленина)

Email: uplavice@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

А. А. Крылов

Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова Минздрава России; Российский государственный педагогический университет им. А. И. Герцена

Email: uplavice@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург; Санкт-Петербург

Л. А. Шиленко

Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова Минздрава России

Email: uplavice@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

А. М. Михайлова

Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова Минздрава России

Email: uplavice@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

Д. Д. Ваулина

Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: uplavice@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

Д. Ю. Ивкин

Санкт-Петербургский государственный химико-фармацевтический университет Минздрава России

Email: uplavice@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

Н. П. Исакова

Российский государственный педагогический университет им. А. И. Герцена

Email: uplavice@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

А. В. Воротилов

Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова Минздрава России

Email: uplavice@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

Н. Ю. Семенова

Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова Минздрава России

Email: uplavice@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

В. А. Цинзерлинг

Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова Минздрава России

Email: uplavice@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

М. М. Галагудза

Национальный медицинский исследовательский центр им. В. А. Алмазова Минздрава России

Email: uplavice@gmail.com
Россия, Санкт-Петербург

Список литературы

  1. Simonneau G, Montani D, Celermajer DS, Denton CP, Gatzoulis MA, Krowka M, Williams PG, Souza R (2019) Haemodynamic definitions and updated clinical classification of pulmonary hypertension. Eur Respir J 53(1): 1801913. https://doi.org/10.1183/13993003.01913–2018
  2. Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM, Badagliacca R, Berger RMF, Brida M, Carlsen J, Coats AJS, Escribano-Subias P, Ferrari P, Ferreira DS, Ghofrani HA, Giannakoulas G, Kiely DG, Mayer E, Meszaros G, Nagavci B, Olsson KM, Pepke-Zaba J, Quint JK, Rådegran G, Simonneau G, Sitbon O, Tonia T, Toshner M, Vachiery JL, Vonk Noordegraaf A, Delcroix M, Rosenkranz S; ESC/ERS Scientific Document Group (2022) 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 43(38): 3618–3731. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehac237
  3. Yang J, Madani MM, Mahmud E, Kim NH (2023) Evaluation and Management of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Chest 164(2): 490–502. https://doi.org/10.1016/j.chest.2023.03.029
  4. Rådegran G, Kjellström B, Ekmehag B, Larsen F, Rundqvist B, Blomquist SB, Gustafsson C, Hesselstrand R, Karlsson M, Kornhall B, Nisell M, Persson L, Ryftenius H, Selin M, Ullman B, Wall K, Wikström G, Willehadson M, Jansson K, Söderberg S, on behalf of SveFPH and SPAHR (2016) Characteristics and survival of adult Swedish PAH and CTEPH patients 2000–2014. Scand Cardiovasc J 50(4): 243–250. https://doi.org/10.1080/14017431.2016.1185532
  5. Quadery SR, Swift AJ, Billings CG, Thompson AAR, Elliot CA, Hurdman J, Charalampopoulos A, Sabroe I, Armstrong IJ, Hamilton N, Sephton P, Garrad S, Pepke-Zaba J, Jenkins DP, Screaton N, Rothman AM, Lawrie A, Cleveland T, Thomas S, Rajaram S, Hill C, Davies C, Johns CS, Wild JM, Condliffe R, Kiely DG (2018) The impact of patient choice on survival in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 52(3): 1800589. https://doi.org/10.1183/13993003.00589–2018
  6. Lang IM, Dorfmüller P, Vonk Noordegraaf A (2016) The Pathobiology of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. Ann Am Thorac Soc 13 Suppl 3: S215–S221. https://doi.org/10.1513/AnnalsATS.201509–620AS
  7. Delcroix M, Vonk Noordegraaf A, Fadel E, Lang I, Simonneau G, Naeije R (2013) Vascular and right ventricular remodelling in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 41(1): 224–232. https://doi.org/10.1183/09031936.00047712
  8. Andersen S, Reese-Petersen AL, Braams N, Andersen MJ, Mellemkjær S, Andersen A, Bogaard HJ, Genovese F, Nielsen-Kudsk JE (2023) Biomarkers of collagen turnover and wound healing in chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients before and after pulmonary endarterectomy. Int J Cardiol 384: 82–88. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2023.05.016
  9. Matthews DT, Hemnes AR (2016) Current concepts in the pathogenesis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Pulm Circ 6(2): 145–154. https://doi.org/10.1086/686011
  10. Quarck R, Wynants M, Verbeken E, Meyns B, Delcroix M (2015) Contribution of inflammation and impaired angiogenesis to the pathobiology of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 46(2): 431–443. https://doi.org/10.1183/09031936.00009914
  11. Zhang M, Zhang Y, Pang W, Zhai Z, Wang C (2019) Circulating biomarkers in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Pulm Circ 9(2): 2045894019844480. https://doi.org/10.1177/2045894019844480
  12. Koudstaal T, van Uden D, van Hulst JAC, Heukels P, Bergen IM, Geenen LW, Baggen VJM, van den Bosch AE, van den Toorn LM, Chandoesing PP, Kool M, Boersma E, Hendriks RW, Boomars KA (2021) Plasma markers in pulmonary hypertension subgroups correlate with patient survival. Respir Res 22(1): 137. https://doi.org/10.1186/s12931–021–01716-w
  13. Magoń W, Stępniewski J, Waligóra M, Jonas K, Przybylski R, Podolec P, Kopeć G (2022) Changes in Inflammatory Markers in Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Treated with Balloon Pulmonary Angioplasty. Cells 11(9): 1491. https://doi.org/10.3390/cells11091491
  14. Zabini D, Heinemann A, Foris V, Nagaraj C, Nierlich P, Bálint Z, Kwapiszewska G, Lang IM, Klepetko W, Olschewski H, Olschewski A (2014) Comprehensive analysis of inflammatory markers in chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients. Eur Respir J 44(4): 951–962. https://doi.org/10.1183/09031936.00145013
  15. Reesink HJ, Meijer RC, Lutter R, Boomsma F, Jansen HM, Kloek JJ, Bresser P (2006) Hemodynamic and clinical correlates of endothelin-1 in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J 70(8): 1058–1063. https://doi.org/10.1253/circj.70.1058
  16. Smolders VFED, Lodder K, Rodríguez C, Tura-Ceide O, Barberà JA, Jukema JW, Quax PHA, Goumans MJ, Kurakula K (2021) The Inflammatory Profile of CTEPH-Derived Endothelial Cells Is a Possible Driver of Disease Progression. Cells 10(4): 737. https://doi.org/10.3390/cells10040737
  17. Ferré A, Thille AW, Mekontso-Dessap A, Similowski T, Legriel S, Aegerter P, Demoule A; Réseau Européen de Recherche en Ventilation Artificielle (REVA) research network (2023) Impact of corticosteroids on the duration of ventilatory support during severe acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease in patients in the intensive care unit: a study protocol for a multicentre, randomized, placebo-controlled, double-blind trial. Trials 24(1): 231. https://doi.org/10.1186/s13063–023–07229–9
  18. Nair AB, Jacob S (2016) A simple practice guide for dose conversion between animals and human. J Basic Clin Pharm 7(2): 27–31. https://doi.org/10.4103/0976–0105.177703
  19. Karpov AA, Anikin NA, Mihailova AM, Smirnov SS, Vaulina DD, Shilenko LA, Ivkin DY, Bagrov AY, Moiseeva OM, Galagudza MM (2021) Model of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension in Rats Caused by Repeated Intravenous Administration of Partially Biodegradable Sodium Alginate Microspheres. Int J Mol Sci 22(3): 1149. https://doi.org/10.3390/ijms22031149
  20. Mukhopadhyay S, Johnson TA, Duru N, Buzza MS, Pawar NR, Sarkar R, Antalis TM (2019) Fibrinolysis and Inflammation in Venous Thrombus Resolution. Front Immunol 10: 1348. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01348
  21. Humbert M, McLaughlin V, Gibbs JSR, Gomberg-Maitland M, Hoeper MM, Preston IR, Souza R, Waxman A, Escribano Subias P, Feldman J, Meyer G, Montani D, Olsson KM, Manimaran S, Barnes J, Linde PG, de Oliveira Pena J, Badesch DB; PULSAR Trial Investigators (2021) Sotatercept for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 384(13): 1204–1215. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2024277
  22. Barnes PJ, Adcock IM, Ito K (2005) Histone acetylation and deacetylation: importance in inflammatory lung diseases. Eur Respir J 25(3): 552–563. https://doi.org/10.1183/09031936.05.00117504
  23. Chapados I, Lee TF, Chik CL, Cheung PY (2011) Hydrocortisone administration increases pulmonary artery pressure in asphyxiated newborn piglets reoxygenated with 100% oxygen. Eur J Pharmacol 652(1–3): 111–116. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2010.10.089
  24. Gluskowski J, Hawrylkiewicz I, Zych D, Zieliński J (1990) Effects of corticosteroid treatment on pulmonary haemodynamics in patients with sarcoidosis. Eur Respir J 3(4): 403–407.
  25. Kerr KM, Auger WR, Marsh JJ, Devendra G, Spragg RG, Kim NH, Channick RN, Jamieson SW, Madani MM, Manecke GR, Roth DM, Shragg GP, Fedullo PF (2012) Efficacy of methylprednisolone in preventing lung injury following pulmonary thromboendarterectomy. Chest 141(1): 27–35. https://doi.org/10.1378/chest.10–2639

Дополнительные файлы

Доп. файлы
Действие
1. JATS XML
Скачать
2. Рис. 1. Дизайн исследования.

Скачать (99KB)
Метаданные
3. Рис. 2. Схема потерь экспериментальных животных в основной серии. CTEPH – хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия, MS – микросферы, RV – правый желудочек, Saline – физиологический раствор.

Скачать (237KB)
Метаданные
4. Рис. 3. Результаты неинвазивных тестов. (a – b) – результаты эхокардиографического исследования. (a) – систолическая экскурсия кольца трикуспидального клапана (ТAPSE). (b) – максимальная линейная скорость потока (Vmax) в легочном стволе (ЛС). (c) – пройденная дистанция по данным тредмил-теста. Int – группа здоровых животных, c.CTEPH – группа контрольной хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, LD – низкая доза преднизолона, HD – высокая доза преднизолона.

Скачать (178KB)
Метаданные
5. Рис. 4. Систолическое давление в правом желудочке (RVSP) по данным катетеризации сердца. INT – группа здоровых животных, c.CTEPH – группа контрольной хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, LD – низкая доза преднизолона, HD – высокая доза преднизолона.

Скачать (105KB)
Метаданные
6. Рис. 5. Результаты гистологического исследования. (a – b) – репрезентативные микрофотографии сосудов: (a) – окрашивание по методу Пикро – Маллори; (b) – выбор границ сосудов с помощью ImageJ (Wayne Rasband, США); (c) – номинальный процент фиброза сосудистой стенки на репрезентативных микрофотографиях; (d) – процент коллагеновых волокон в структуре сосудистой стенки ветвей легочной артерии в исследуемых группах; (e) – индекс гипертрофии сосудистой стенки. Одно деление = 100 мкм. INT – группа здоровых животных, c.CTEPH – группа контрольной хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, LD – низкая доза преднизолона, HD – высокая доза преднизолона.

Скачать (528KB)
Метаданные
7. Рис. 6. Результаты иммуногистохимического исследования для оценки воспалительной инфильтрации сосудистой стенки и перифокальной области. (a) – репрезентативные микрофотографии иммуногистохимических препаратов в группах к.ХТЭЛГ и ГКС: верхний ряд – окрашивание на СD20 (В-лимфоциты), нижний ряд – окрашивание на СD68 (моноциты / макрофаги). Позитивные клетки маркированы ярким коричневым окрашиванием мембран. (b – e) – среднее количество позитивных клеток в анализируемых ячейках для каждого сосуда. (b) – СD45 (общелейкоцитарный антиген); (c) – СD68 (моноциты / макрофаги), (d) – СD3 (Т-лимфоциты); (e) – СD20 (В-лимфоциты). Одно деление = 50 мкм. Int – группа здоровых животных, c.CTEPH – группа контрольной хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, PSL – группа применения низкой дозы преднизолона.

Скачать (519KB)
Метаданные

© Российская академия наук, 2024