The evaluation of effectiveness of plasmapheresis in treatment of patients with cancer of ovary

Full Text

Лечение злокачественных опухолей яичников является одной из актуальных проблем в клинической онкологии. Рак яичников (РЯ) занимает стабильно 3-е место в структуре онкогенитальной патологии, уступая по частоте раку эндометрия и шейки матки, а по выявляемости в поздних стадиях и смертности РЯ лидирует среди онкологических заболеваний женской половой сферы, смертность же от РЯ превышает смертность от рака шейки матки и тела матки, вместе взятых. Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении РЯ, смертность во всем мире составляет 55-65%. Летальность у больных с данной патологией после установления диагноза на 1-м году варьирует от 35 до 40%. Высокая смертность женщин со злокачественными опухолями яичников зависит от бессимптомного течения заболевания на ранних стадиях, что приводит к позднему обращению к врачу, а следовательно, к выявляемости уже с распространенными стадиями онкологического процесса (до 70%). Это, естественно, ведет к низкой эффективности лечения, так как больные с III-IV стадией заболевания в большинстве своем неоперабельны. Для создания условий выполнения радикального объема операции проводят неоадъювантную химиотерапию, которая способствует регрессии опухоли. После выполнения оперативного пособия, которое заключается в экстирпации или надвлагалищной ампутации матки с придатками и экстирпации большого сальника с возможным удалением метастатических поражений органов брюшной полости, назначают многокурсовую адъювантную химиотерапию под контролем данных ультразвукового исследования (УЗИ) и показателей маркера СА-125 [1-4]. Вместе с тем необходимо отметить, что, несмотря на достаточно высокую чувствительность опухоли при РЯ к воздействию современных цитостатических препаратов, зачастую возможности консервативного противоопухолевого лечения при наличии опухолевой интоксикации ограничены, что связано с их высокой токсичностью и выраженностью метаболических нарушений на уровне целостного организма [5, 6]. С учетом вышесказанного проблема коррекции нарушений гомеостаза, возникающих в организме под действием опухоли и агрессивного лечения, а также проблема снижения токсичности противоопухолевой терапии являются актуальными, а детокси-кационное и иммунокорригирующее обеспечение противоопухолевой лекарственной терапии должно занимать одно из ведущих мест в интенсивном сопроводительном лечении онкологических больных. Одним из эффективных методов коррекции гомеостаза в условиях развития эндогенной интоксикации (ЭА) является лечебный плазмаферез (ПА). Его место как компонента сопроводительного интенсивного лечения при проведении противоопухолевой терапии должно рассматриваться, исходя из прямых и непрямых (специфических и неспецифических) биологических эффектов воздействия. Основные эффекты ПА - детоксикация, иммуно- и рео-коррекция. Детоксикационное воздействие ПА обусловлено непосредственным удалением из кровеносного русла токсических субстанций, дренированием из межклеточ ного и клеточного пространства токсинов экзо- и эндогенного происхождения, деблокированием физиологических систем детоксикации. Реокорригирующий эффект ПА реализуется путем удаления фибриногена и других циркулирующих в системном кровотоке факторов свертывания, глобулинов, парапротеинов, что приводит к снижению динамической вязкости крови. Иммунокорригирующего воздействия достигают несколькими механизмами: удалением из кровеносного русла антигенов и аутоантител, а также антител, блокирующих функциональные структуры иммунной системы; разгрузкой специфических механизмов и их элиминацией; оптимизацией активности моноцитарно-макрофагальной системы; активацией неспецифической резистентности организма, обеспечивающей инициацию продукции лизоцима, комплемента, повышением бактерицидной активности и функциональной активности фагоцитарной системы [7]. Таким образом, использование лечебного ПА в качестве сопроводительного лечения полихимиотерапии (ПХТ) у онкологических больных в условиях развития опухолевой интоксикации способно внести реальный вклад в решение проблемы снижения ЭИ и токсичности противоопухолевой терапии. Однако в современной литературе данные о применении ПА, как и других методов экстракорпоральной детоксикации организма у онкологических больных, крайне немногочисленны и в большинстве случаев не имеют прямого отношения к специфике злокачественных заболеваний, осложнениям и побочным эффектам противоопухолевого лечения. Цель исследования - изучить эффективность корригирующего воздействия лечебного ПА в комплексе нео-адъювантной ПХТ у больных распространенным РЯ, у которых течение заболевания сопровождалось развитием опухолевой интоксикации. В целях изучения характера и степени выраженности опухолевой интоксикации до начала противоопухолевой терапии провели анализ общеклинического обследования 325 больных первично выявленным РЯ III-IV стадии в возрасте от 41 года до 74 лет, подвергавшихся неоадъю-вантной ПХТ по схеме: циклофосфан, доксорубицин, цис-платин в 2010-2013 гг. У всех больных диагностировали асцитную форму РЯ. Наряду с общеклиническим обследованием по данным гемограммы провели расчет интегральных индексов интоксикации: лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), индекса реактивности организма (ИРО), реактивного ответа нейтрофилов (РОН). На основании полученных результатов у 65 больных, проходивших лечение в гинекологическом отделении в 2012-2013 гг., отмечали развитие ЭИ в условиях угнетения общей реактивности организма, неадекватной компенсации интоксикации и нестабильности гомеостаза. Дополнительно исследовали биохимические показатели интоксикации: количество молекул средней массы (МСМ); общую, эффективную концентрацию, связывающую способность альбумина (ОКА, ЭКА, ССА), коэффициент интоксикации (КИ); уровень С-реактивного белка (С-РБ); 22 Российский медицинский журнал сывороточное содержание про- и противовоспалительных цитокинов (интерлейкин (IL)-1ß, фактор некроза опухоли α (TNFa), IL-6, IL-8, IL-1RA, IL-10). Материалом исследования служила кровь (плазма, эритроциты). Забор крови проводили из локтевой вены в утреннее время, натощак. Кровь собирали в стеклянные пробирки, содержащие раствор гепарина (1000 ЕД/мл) из расчета 0,05 мл раствора на 1 мл крови, после чего центрифугировали 20 мин при 1500 об/мин. ОКА определяли унифицированным колориметрическим методом с использованием набора реагентов "Ольвекс Диагностикум" (Санкт-Петербург). ЭКА, т. е. его транспортную функцию, изучали модифицированным методом с использованием конго красного (Мельник И.А. и соавт., 1985). Степень сорбции токсических лигандов (ССА) оценивали по отношению ЭКА/ОКА · 100%, что соответствует отношению величин свободных связей пула молекул альбумина к общему количеству его связей (Матвеев С.Б. и соавт., 2003). Накопление МСМ в плазме крови исследовали по модифицированному методу Н.И. Габриэлян и В.И. Липатовой (1984) при двух длинах волн (254 и 280 нм), что позволяет судить о гидрофильном компоненте токсичности. КИ, отражающий баланс между накоплением и связыванием токсических лигандов, рассчитывали по формуле: КИ = (МСМ254/ЭКА) · 1000 (Матвеев С.Б. и соавт., 2003). Концентрацию про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови исследовали методом иммуноферментного анализа с использованием реактивов "Вектор-Бест" (Новосибирск). Исследования проводили при поступлении больных в стационар, на следующие сутки после ПА и через 2 сут после завершения ПХТ. Уровень С-РБ дополнительно исследовали через 3-4 нед после 1-го курса ПХТ (перед 2-м курсом противоопухолевого лечения). Перед проведением неоадъювантной ПХТ 30 из 65 больных назначили лечебный ПА. Процедуру проводили аппаратом для аферезного лечения MCS+ фирмы "Hemonetics" (США) с использованием программы PPP (получение плазмы, обедненной лейкоцитами). Объем плазмоэкстракции составил от 600 до 1200 мл. Замещение проводили коллоидными, кристаллоидными растворами и 20% альбумином в режиме 50% предилюции. Статистические расчеты выполняли при помощи стандартных алгоритмов. Вычисляли среднее арифметическое выборочной совокупности, погрешность среднего арифметического. Различия средних величин считали достоверными при p < 0,05; для сравнения частоты различных признаков в анализируемых группах применяли критерий Фишера. Провели ретроспективное исследование, основанное на анализе данных историй болезни 325 женщин с первично выявленным РЯ III-IV стадии, поступивших в гинекологическое отделение Ростовского научно-исследо вательского онкологического института в 2010-2013 гг. Средний возраст больных составил 53,6 года. Установили, что у всех пациенток течение онкологического процесса сопровождалось клиническими проявлениями интоксикации. Это характеризовалось наличием в разной степени выраженности различных неспецифических признаков ЭИ: общей слабостью, повышенной утомляемостью, тошнотой, рвотой, снижением аппетита вплоть до анорексии, повышением температуры тела, лихорадкой, болезненностью в мышцах или суставах, снижением психической и физической активности, нарушением сна и пр. При этом у 245 (75,4%) из 325 больных при лабораторном исследовании диагностировали развитие ЭИ, обусловленной преимущественно аутолизом (тканевой распад без присоединения воспаления) в сочетании с угнетением общей реактивности организма, неадекватной компенсацией интоксикации физиологическими системами детоксикации и нестабильностью гомеостаза (табл. 1). Как видно из табл. 1, у 12 больных при развитии опухолевой интоксикации легкой степени тяжести состояние гомеостаза было компенсированным, у 29 при развитии ЭИ легкой степени наблюдали угнетение общей реактивности организма, но при этом компенсация ЭИ и стабильность гомеостаза физиологическими системами детоксикации были сохранены, на это указывал физиологический уровень РОН. У остальных 245 женщин при лабораторных признаках ЭИ легкой и средней степени тяжести также регистрировали снижение индекса общей реактивности организма (ИРО), но при этом физиологические системы детоксикации не обеспечивали компенсацию (субкомпенсация/декомпенсация) и стабильность гомеостаза, что характеризовалось значительным ростом (> 26 усл. ед. ; p < 0 ,05) относительно нормальных значений РОН [8, 9]. Таким образом, полученные нами результаты исследования свидетельствуют о том, что у 75,4% больных распространенным РЯ течение онкологического заболевания сопровождалось развитием ЭИ на фоне угнетения функциональной состоятельности защитных систем гомеостаза. Проведение в данных условиях противоопухолевой ПХТ с высокой долей вероятности может способствовать дальнейшему снижению компенсаторных возможностей гомеостаза, развитию органных и системных нарушений. Это обосновывает необходимость обеспечения у данной категории больных интенсивного сопроводительного лечения, направленного на предупреждение негативных эффектов противоопухолевой терапии. С учетом вышесказанного мы предложили включить в комплекс подготовки к противоопухолевой ПХТ лечебный ПА ("Способ снижения опухолевой интоксикации при лечении больных РЯ III-IV стадии" приоритетная справка 028146/2013119025 от 23.04.13). Таблица 1 ЛИИ, ИРО и РОН у больных РЯ III-IV стадии до начала противоопухолевого лечения в зависимости от степени ЭИ, состояния общей реактивности организма и компенсации гомеостаза физиологическими системами детоксикации (M±m) Степень ЭИ Показатели гемограммы (в усл. ед.) ЛИИ (норма 1-1,6±0,5) ИРО (норма 50-100) РОН (норма 10,6±2,1) ЭИ легкой степени, стабильность общей реактивности организма, компенсация ЭИ, стабильность гомеостаза (n = 12) 3,10±0,41* 59,91±5,69 11,21±5,11 ЭИ легкой степени, угнетение общей реактивности организма, неадекватность компенсации ЭИ, стабильность гомеостаза (n = 29) 3,21±0,11* 40,10+2,41* 9,23±1,26 ЭИ легкой степени, угнетение общей реактивности организма, неадекватность компенсации ЭИ, нестабильность гомеостаза (n = 61) 2,91±0,22* 36,24±3,71* 26,11±3,13* ЭИ средней степени, угнетение общей реактивности организма, неадекватность компенсации ЭИ, нестабильность гомеостаза (n = 83) 3,95±0,26* 41,94±3,22* 18,11±2,83* ЭИ средней степени, угнетение общей реактивности организма, неадекватность компенсации ЭИ, нестабильность гомеостаза (n = 101) 3,95±0,30* 29,94±3,22* 36,11±4,51* Примечание. Здесь и в табл. 2: * - p < 0,05 в сравнении с показателями у здоровых людей. № 3, 2014 23 Таблица 2 Показатели ЭИ у больных РЯIII-IV стадии в контрольной и основной группах (исходный статус) (M±m) Показатель Здоровые люди (n = 22) Контроль (n = 35) Основная группа (n = 30) ЛИИ, усл. ед. 1-1,6±0,5 3,35±0,54* 3,31±0,29* ИРО, усл. ед. 50-100 40,29±5,23* 40,52±6,23* РОН, усл. ед. 8,10±3,34 28,24±4,61* 29,65±3,98* МСМ254, усл. ед. 0,250±0,007 0,363±0,047* 0,329±0,041* МСМ280, усл. ед. 0,233±0,008 0,387±0,051* 0,359±0,047* ОКА, г/л 44,65±1,03 42,35±1,61 43,29±1,49 ЭКА, г/л 34,71±1,20 32,27±2,88* 24,27±2,81* ССА, г/л 81,39±1,89 72,7±5,11* 62,60±7,11* КИ, усл. ед. 6,81±0,19 9,2±0,49* 9,1±0,68* С-РБ, мг/л 5 0 51,51±7,77* 52,09±7,71* Провели анализ проспективного контролируемого слепого рандомизированного исследования, основу которого составили 65 больных РЯ III-IV стадии в возрасте от 43 до 74 лет. Критерии включения в исследование: впервые установленный диагноз РЯ; цитологическая верификация онкологического заболевания; наличие в исходном состоянии (до начала противоопухолевого лечения) клинико-лабораторных признаков ЭИ, протекающей на фоне снижения резистентности организма, эти признаки выявляли по данным объективного клинического статуса и гемограммы; проведение 1-го этапа противоопухолевого лечения - неоадъювантной ПХТ. Критерии исключения из исследования: отсутствие по данным гемограммы признаков ЭИ либо формирование легкой степени ЭИ на фоне компенсированного состояния физиологических защитных систем организма и стабильности гомеостаза; наличие тяжелых сопутствующих заболеваний, сопровождающихся тяжелой почечной, печеночной недостаточностью; сахарный диабет 2-го типа в стадии декомпенсации; острые инфекционно-воспалительные заболевания. Всех больных разделили на две группы - контрольную и основную. Контрольную группу составили 35 женщин, сопроводительное лечение которым при проведении ПХТ проводили по общепринятым схемам медикаментозного лечения. В основную вошло 30 больных, которым в комплекс подготовки к противоопухолевой терапии включили лечебный ПА. Группы больных по возрасту, стадии онкологического заболевания, сопутствующей соматической патологии, тяжести эндотоксического синдрома были сопоставимы. Как было указано выше, у всех больных уже до начала противоопухолевого лечения по данным гемограммы регистрировали признаки ЭИ, протекающей на фоне снижения общей реактивности организма и нарушения стабильности гомеостаза. Одновременно при проведении биохимических исследований выявили изменения, свидетельствующие о развитии интоксикационного синдрома, соотносимые с результатами общеклинического обследования (табл. 2). Как видно из представленных в табл. 2 данных, в обеих группах исследования регистрировали повышение более чем в 1,2 раза относительно нормальных значений уровня МСМ254 и в 1,3 раза МСМ280 (p < 0,05). Одновременно на фоне относительно стабильной ОКА наблюдали существенное снижение относительно нормальных показателей ЭКА и ССА. Уровень ЭКА был снижен в среднем в 1,4 раза, ССА - в 1,3 раза, при этом КИ был выше нормы почти в 1,5 раза (p < 0,05). Полученные результаты указывают на загруженность активных центров альбумина (ре акционно-способных участков) в условиях избыточности продукции и накопления токсических лигандов. Следует также отметить резко повышенный (более чем в 9 раз) в крови больных уровень С-РБ (p < 0,05). С-РБ является самым чувствительным и быстрым индикатором повреждения тканей различного генеза (воспаление, некроз, опухолевые процессы), отражающим активность и стадии заболевания. В целях исключения присоединения воспалительной интоксикации при развитии эндотоксического синдрома у больных мы изучили содержание в системном кровотоке про- и противовоспалительных цитокинов, повышение продукции которых характерно для формирования системного воспалительного ответа (табл. 3). Полученные результаты показали, что до начала противоопухолевого лечения у больных РЯ III-IV стадии уровень изученных цитокинов варьировал в широких пределах, в большинстве случаев оставаясь в границах нормы, что указывает на отсутствие лабораторных признаков интоксикации, характерной для воспалительного процесса. Таким образом, представленные выше данные свидетельствуют о том, что течение онкологического процесса у женщин при РЯ сопровождается развитием опухолевой Таблица 3 Содержание про- и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови у больных РЯ III-IV стадии в контрольной и основной группах Показатель, пг/мл Контроль Основная группа IL-1 β (норма 5-50 пг/мл) min 0 0 max 2,1 5 M±m 1,4±0,5 2,2±1,1 n/N 11/13 10/13 ТОТа (норма 7-30 пг/мл) min 0 0 max 2,7 0,7 M±m 2,4±0,11 0,5±0,1 n/N 10/13 12/7 IL-6 (норма 30-280 пг/мл) min 0 4,4 max 39,8 75,2 M±m 10,7±3,8 31,0±6,3 n/N 12/13 13/13 IL-8 (норма 0-250 пг/мл) min 0 0 max 239 205 M±m 39,2±18,4 43,2±13,5 n/N 12/13 11/13 IL-10 (норма 0-29 пг/мл) min 0 0 max 9,4 12,8 M±m 9,2±0,1 7,7±4,9 n/N 13/13 12/12 IL-1RA (норма 300-1100 пг/мл) min 104 234 max 1506 1486 M±m 662±124 567,0±176,1 n/N 13/13 12/12 Примечание. min, max - минимальное и максимальное значение в ряду; n - количество положительных проб; N - общее количество проб. 24 Российский медицинский журнал Таблица 4 Изменение в динамике показателей ЭИ при проведении неоадъювантной ПХТ у больных контрольной и основной групп (M±m) Показатель Контроль (n = 35) Основная группа (n = 30) до лечения после ПХТ до лечения после ПА после ПХТ ЛИИ, усл. ед. 3,35±0,54 3,37±0,55 3,31±0,29 2,28±0,27* 2,27±0,31*, ** ИРО, усл. ед. 40,29±5,23 37,2±4,41 40,52±6,23 58,66±7,96* 57,11±4,22*, ** РОН, усл. ед. 28,24±4,61 35,21±3,11* 29,65±3,98 17,11±5,22* 16,10±5,67*, ** МСМ254, усл. ед. 0,363±0,047 0,309±0,032 0,329±0,041 0,289±0,025 0,300±0,038 МСМ280, усл. ед. 0,387±0,051 0,386±0,042 0,359±0,047 0,353±0,032 0,306±0,038 ОКА, г/л 42,35±1,61 39,18±1,93 43,29±1,49 39,15±1,34 40,68±2,13 ЭКА, г/л 32,27±2,88 26,19±1,25* 24,27±2,81 21,48±2,20 27,18±3,15 ССА, г/л 72,7±5,11 61,20±3,75* 62,60±7,11 63,20±3,40 66,88±6,89 КИ, усл. ед. 9,2±0,49 12,01±1,70* 9,10±0,68 7,22±2,90 7,10±1,90** С-РБ, мг/л 51,51±7,77 54,13±7,21 52,09±7,71 46,02±6,15 42,41±6,32 Примечание. * группе. p < 0,05 в сравнении с показателями до лечения; - p < 0,05 в сравнении с показателями в контрольной интоксикации, характеризуется ростом ЛИИ (до 2-3 усл. ед.) при одновременном снижении ИРО (< 50 усл. ед.) и повышении степени выраженности РОН (> 26 усл. ед.), нарушением баланса накопления и связывания избыточно продуцируемых токсических лигандов, интенсификацией продукции белков острой фазы воспаления (С-РБ). Необходимо подчеркнуть объективность в оценке характера ЭИ и прогнозирования ее осложнений интегральных индексов интоксикации, рассчитываемых по гемограмме, а также соотносимость полученных результатов данным углубленного биохимического исследования. Это является крайне актуальным, поскольку позволяет в краткие сроки по общему анализу крови дать предварительную оценку исходного состояния гомеостаза в условиях развития опухолевой интоксикации и определить тактику сопроводительного лечения противоопухолевой терапии. Полученные результаты согласуются с данными других исследователей, свидетельствующими об эффективности использования интегральных показателей ЭИ, которые отражают состояние гомеостаза уже на самых ранних этапах формирования токсического синдрома [8, 9]. Характер изменений интегральных индексов и биохимических показателей ЭИ при проведении неоадъювант-ной ПХТ в группах больных представлен в табл. 4. Как следует из табл. 4, у больных основной группы через сутки после проведения ПА наблюдали оптимизацию значений интегральных показателей интоксикации. Выявили снижение почти в 1,5 раза относительно исходного уровня ЛИИ, в 1,7 раза РОН, увеличение в 1,5 раза ИРО (p < 0,05). После проведения ПХТ у больных основной группы описываемые показатели существенных изменений относительно предыдущих данных не претерпевали и характеризовали стабильность общей реактивности организма на фоне имеющейся опухолевой интоксикации при компенсации последней физиологическими системами детоксикации. В отличие от результатов, полученных в основной группе, у больных контрольной группы состояние гомеостаза после проведения ПХТ сохраняло нестабильность. При этом КИ в контрольной группе в отличие от такового в основной группе, где он не изменился, увеличился с 9,2±0,49 до 12,01±1,7 усл. ед. (p < 0,05). При анализе изменения в динамике уровня С-РБ, отражающего в том числе и эффективность противоопухолевого лечения онкологических больных, выявили, что у больных основной группы через 4 нед после окончания 1-го курса ПХТ (перед 2-м курсом) уровень данного показателя был существенно ниже как исходных значений, так и результатов, полученных у больных контрольной группы. У больных контрольной группы значения этого показате ля существенных изменений не претерпевали. До начала противоопухолевого лечения уровень С-РБ был 51,51±7,77 мг/л, через 3-4 нед после окончания - 75±7,21 мг/л (p > 0,05), тогда как в основной группе значения этого показателя снизились с 52,09±7,71 до 23,37±6,11 мг/л (p < 0,05). Результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о том, что течение онкологического заболевания более чем 80% больных РЯ III-IV стадии сопровождается развитием опухолевой интоксикации в условиях снижения общей реактивности организма при неадекватной компенсации ЭИ, не обеспечивающей стабильность гомеостаза. Интегральные индексы интоксикации по данным гемограммы (ЛИИ, общая реактивность организма, РОН) представляют объективную оценку характера ЭИ и прогнозирования ее осложнений при проведении противоопухолевого лечения. Применение лечебного ПА перед неоадъювантной ПХТ в условиях развития опухолевой интоксикации на фоне снижения общей реактивности организма и нестабильности гомеостаза, предполагающих возможность развития органных и системных нарушений при проведении противоопухолевой терапии, способствует оптимизации состояния общей реактивности организма, обеспечивая компенсацию ЭИ и стабильность гомеостаза. Это позволяет предупредить развитие органных и системных дисфункций при проведении противоопухолевой терапии, сохранить дозовую интенсивность химиотерапии у больных с высоким риском осложнений, обеспечить реализацию адекватного противоопухолевого лечения у соматически тяжелых больных.

About the authors

N. D Ushakova

The Rostov research oncological institute of Minzdrav of Russia

Email: ndu2000@rambler.ru

G. A Nerodo

The Rostov research oncological institute of Minzdrav of Russia

I. A Goroshinskaya

The Rostov research oncological institute of Minzdrav of Russia

E. Yu Zlatnik

The Rostov research oncological institute of Minzdrav of Russia

E. G Mkrtchiyan

The Rostov research oncological institute of Minzdrav of Russia

A. P Menshenina

The Rostov research oncological institute of Minzdrav of Russia

References

Supplementary files