The characteristics of magnesium homeostasis and remodeling of heart in patients with ischemia of myocardium against the background of non-differentiated dysplasia of connective tissue

Full Text

С оединительная ткань (СТ) представляет сложную сеть, сформированную многочисленными структурными макромолекулами, такими как протеогликаны, коллагены, эластин, и называется внеклеточной матрицей. Дефицит составных элементов СТ приводит к различным аномалиям развития органов и систем в эмбриональном и постнатальном периодах, что обусловливает возникновение недифференцированной дисплазии соединительной ткани (НДСТ). В основе развития НДСТ лежат молекулярно-генетические нарушения, дисбаланс ферментативного и белкового обмена, макро- и микроэлементов. Заболевание характеризуется прогредиент- ным течением и ассоциируется с развитием соматической патологии, которая нередко определяет прогноз основного заболевания. Соединительнотканные дефекты определяют клинический полиморфизм, влияют на характер течения, частоту и тяжесть осложнений соматогенных заболеваний, развивающихся на фоне сопутствующей НДСТ [1], подчас определяя тяжелые морфофункциональные изменения различных органов и систем, в частности сердечно-сосудистой [2]. Следствием диспластических нарушений сердечно-сосудистой системы часто становятся пролапс митрального клапана, формирование аномальных хорд левого желудочка, дилатация корня аорты и легочной артерии, аневризмы межпредсердной и межжелудочковой перегородок, коронарных артерий, синусов Вальсавы [2-6], которые могут быть причиной таких жизнеугрожающих сердечно-сосудистых событий, как расслоение и разрывы аневризмы аорты, развитие инфекционного эндокардита, нарушения сердечного ритма и проводимости и даже внезапная смерть [6, 7]. НДСТ может влиять на процессы электрофизиологиче- ского ремоделирования левого желудочка, которые обусловлены метаболическими и структурно-функциональными изменениями миокарда и проводящей системы [8] и приводить к дистрофическим изменениям СТ с последующим развитием эндотелиальной дисфункции [9]. В развитии НДСТ и формировании эндотелиальной дисфункции немаловажную роль играет дефицит ионов магния. Одна из главных функций магния - стабилизация некодирующих РНК, формирование нормальной структуры СТ [10]. Дефицит магния сопровождается нарушением синтеза всех компонентов межклеточной матрицы, способствует уменьшению прочности СТ, а также ассоциируется с повышением уровня атероген- ных липидов [11]. Известно, что при развитии инфаркта миокарда (ИМ) в плазме крови человека появляется большое количество и матриксных металлопротеиназ, приводящих к повреждению тканей [12]. Имеющийся магниевый дефицит способствует не только активации матриксных металлопротеиназ, но и ускорению деградации коллагеновых волокон внеклеточного матрикса [10]. Все перечисленные изменения сердечно-сосудистой системы у пациентов с НДСТ можно считать факторами риска неблагоприятного течения ишемической болезни сердца в целом и ИМ в частности. Материал и методы В исследование включены 90 пациентов с ИМ с зубцом Q (65 мужчин и 25 женщин, 72,2 и 27,8% соответственно), которые были разделены на 2 группы. В группу 1 вошли 30 пациентов (24 мужчины и 6 женщин, 80 и 20% соответственно; средний возраст 59,7 ± 2,4 года) с наличием НДСТ. Группу 2 составили 60 пациентов (41 мужчина и 19 женщин (68,3 и 31,7%); средний возраст 63,0 ± 1,8 года) без НДСТ. Группу сравнения составили 23 пациента (14 мужчин и 9 женщин (60,9 и 39,1%; средний возраст 53,56 ± 1,9 года) с НДСТ без признаков сердечно-сосудистой патологии, контрольную группу - 32 практически здоровых донора без признаков НДСТ и сердечно-сосудистой патологии (22 мужчины и 10 женщин (68,8 и 31,2%); средний возраст 52,7 ± 1,2 года). Исследование проводили в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинкской декларации. У всех пациентов получено согласие на участие в исследовании. В работу не включали больных с гемодинамически значимыми пороками сердца (в том числе с пролапсом митрального клапана, сопровождающимся митральной регургитацией), некоронарогенными заболеваниями миокарда, злокачественными новообразованиями, болезнями почек, печени с нарушением их функции, острыми и хроническими инфекционными и воспалительными заболеваниями. Всем пациентам проводили стандартное общеклиническое и лабораторное обследование, регистрацию элекрокардиограммы (ЭКГ) в динамике, эхокардиографическое исследование сердца (ЭхоКГ). Терапию ИМ проводили согласно протоколу лечения больных ИМ с острым коронарным синдромом с подъемом сегмента ST [13]. Частота назначения препаратов основных сердечно-сосудистых групп у пациентов с ИМ и без НДСТ не различалась. Состояние соединительной ткани оценивали путем выявления стигм дисэмбриогенеза на основании фенотипической карты M.J. Glesby (1989) на основе модифицированной карты А.И. Мартынова и соавт. [14]. Критерием наличия НДСТ служило присутствие 6 стигм и более [4]. Уровень магния в сыворотке крови определяли методом спектрофотометрии с использованием фотоэлектроколориметра КФК-3 по стандартной методике, указанной в наборе для определения магния «С1мко» (Украина). Структурные и функциональные параметры сердца оценивали посредством ЭхоКГ-исследования (аппарат EnVisor, компания «Philips»). Исследование проводили на 7-е сутки от начала развития ИМ. Определяли следующие параметры: диаметр правого желудочка (ПЖ), левого предсердия (ЛП), конечно-систолический размер левого желудочка (КСРЛЖ), конечно-диастолический размер левого желудочка (КДРЛЖ), толщину межжелу- дочковой перегородки (ТМЖП), толщину задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), фракцию выброса левого желудочка (ФВ). Относительную толщину стенок ЛЖ (ОТС) рассчитывали по формуле: ОТС = ТЗСЛЖ + ТМЖП - КДРЛЖ. Индекс массы миокарда (иММЛЖ) рассчитывали по формуле: ММЛЖ - S, где ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка, S - площадь поверхности тела. При этом массу миокарда ЛЖ (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R.B. Devereux: МмЛж = 1,04 ■ ((ТМЖП + ТЗСЛЖ + КДРЛЖ)3 - КДРЛЖ3) - 13,6 и индексировали к поверхности тела. Статистическую обработку данных проводили с помощью программного пакета Statistica 6.0 (StatSoft, Inc., Clinical medicine Таблица 1 Динамика содержание магния в сыворотке крови больных инфарктом миокарда с и без недифференцированной дисплазией соединительной ткани Уровень магния в сыворотке крови, ммоль/л Срок ИМ 1-я группа (n = 30) 2-я группа (n = 60) группа сравнения (n = 23) группа контроля (n = 32) Me Qt (L-H) Me Qt (L-H) Me Qt (L-H) Me Qt (L-H) 1-е сутки 0,763 0,703 0,844 0,771* 0,747 0,820 0,761* 0,753 0,817 0,754 14-е сутки 0,766°- 0,708 0,859 0,870*°°' 0,765 0,978 0,769 0,855 28-е сутки 0,731*°^ 0,667 0,796 0,800 0,714 0,900 Примечание. * - достоверность отличия от показателя контрольной группы (p < 0,05); п - достоверность отличия от показателя группы сравнения (p < 0,05); ° - достоверность отличия от показателей в 1-е сутки ИМ (p < 0,05); • - достоверность отличия от показателей на 28-е сутки ИМ (p < 0,05); ■ - достоверность различий показателей 1-й и 2-й групп в соответствующие сроки после развития ИМ (p < 0,05). же по сравнению с 1-ми сутками заболевания. Межгрупповое сравнение демонстрирует, что на 14-е и 28-е сутки ИМ уровень сывороточного магния у пациентов с НДСТ существенно ниже, чем у больных без соединительнотканной дисплазии. Можно предположить, что в исследуемых группах развитие ИМ привело к росту сывороточного содержания магния за счет поступления в кровь тканевого магния, являющееся компенсаторным механизмом в ответ на развивающийся магниевый дефицит. По данным литературы, внутриклеточный недостаток магния некоторое время не сопровождается снижением содержания магния в сыворотке за счет высвобождения его из депо костей, снижения выведения с мочой [15]. США). Результаты исследований представили в виде медианы (Me) и значений I и III квартилей (QI-Qm). Для ориентировочной оценки достоверности различий показателей у больных 1-й и 2-й групп использовали непараметрический однофакторный дисперсионный анализ (Краскел-Уолис ANOVA). При попарном сравнении показателей между 1-й и 2-й группами, группой сравнения и контрольной группой (независимые выборки) для оценки достоверности использовали непараметрический Н-критерий Манна-Уитни. Достоверность изменений концентрации магния в сыворотке крови больных в динамике оценивали с помощью непараметрического критерия согласованных пар Wilcoxon. Корреляционные связи определяли по коэффициенту ранговой корреляции Спирмена (г). Различия и корреляционные связи считали достоверными при p < 0,05. Принимая во внимание отрицательное воздействие дефицита магния на процессы фиброзирования и ремоделирования в ишемизированном миокарде, мы провели исследование эхокардиографических показателей у больных ИМ, развившимся на фоне сопутствующей НДСТ и без таковой. Исследование проводили на 7-е сутки после развития ИМ. Показатели, характеризующие структурное и функциональное состояние сердца у обследованных, представлены в табл. 2. Результаты и обсуждение Динамика концентрация сывороточного магния при ИМ у больных с и без НДСТ представлены в табл. 1. Как видно из табл. 1, в 1-е сутки ИМ содержание сывороточного магния ниже, чем в контроле, причем достоверность различий достигнута в группе с ИМ без НДСТ. В группе сравнения уровень магния ниже, чем в контрольной, и соответствует таковым в группах больных ИМ как с, так и без НДСТ. При этом наличие или отсутствие соединительнотканной дисплазии не влияет на содержание магния в крови у больных в 1-е сутки ИМ. Через 14 сут происходило достоверное увеличение сывороточного магния во 2-й группе - как в сравнении с показателями первых суток ИМ, так и с контролем. В 1-й группе на 14-е сутки ИМ отмечали незначительное, однако также статистически достоверное (p < 0,05), увеличение уровня магния. К 28-м суткам ИМ имело место достоверное снижение содержания магния в обеих группах пациентов с ИМ. При этом, если в группе больных ИМ без НДСТ показатель снизился до уровня 1-х суток ИМ, то в группе ИМ с НДСТ уровень магния на 28-е сутки ИМ стал достоверно ни- Выявлено, что в группе больных ИМ с НДСТ имеет место достоверное увеличение КСРЛЖ и КДРЛЖ относительно показателей группы ИМ без НДСТ, равно как и групп сравнения и контроля. Размеры ЛП и ПЖ, а также ТЗСЛЖ в сравниваемых группах существенно не различались. При этом ТМЖП в группе ИМ с НДСТ была достоверно меньше, чем в группе ИМ без НДСТ. Также наблюдали повышение ИММЛЖ в 1-й группе по Показатель 1-я группа (n = 30) 2-я группа (n = 60) Группа сравнения (n = 23) Группа контроля (n = 32) Me Qt (L-H) Me Qt (L-H) Me Qt (L-H) Me Qt (L-H) ЛП, см 4,30°' 3,80 4,60 4,20°' 4,00 4,60 3,90 3,80 4,00 3,90 3,60 4,00 КДР ЛЖ, см 5,70*°' 5,13 6,00 5,20° 4,90 5,63 5,10 5,00 5,10 5,00 4,90 5,10 КСР ЛЖ, см 4,50*°' 3,88 4,95 3,90°' 3,40 4,63 3,70 3,60 3,70 3,30 3,10 3,85 ТЗС ЛЖ, см 0,90° 0,80 1,00 1,00 0,90 1,00 1,10 0,60 1,20 1,00 0,90 1,00 ТМЖП, см 0,90*° 0,80 0,98 1,0 0,90 1,10 1,00 0,80 1,10 1,00 0,90 1,00 ФВ ЛЖ, % 38,00*°' 29,25 42,75 46,00°' 42.00 47.00 53,00° 51.00 62.00 59,00 56.00 66.00 ПЖ, см 2,20 2,00 2,50 2,20 2,00 2,40 2,10 2,10 2,20 2,00 2,00 2,30 иММЛЖ, г/м2 116,45° 107,55 137,13 120,75 87,65 147,60 106,10 96,30 127,10 112,50 93,60 116,58 ОТС 0,32*°' 0,27 0,36 0,38 0,33 0,43 0,40 0,33 0,42 0,38 0,38 0,40 Таблица 2 Структурно-функциональные характеристики сердца у больных инфарктом миокарда с и без недифференцированной дисплазии соединительной ткани Примечание. группами (p < 0,05); * - достоверность различий показателей между 1-й и 2-й - достоверность отличия от показателей группы контроля (p < 0,05); • - достоверность отличия от показателей группы сравнения (p < 0,05). Клиническая медицина сравнению с контрольной. Между остальными группами по данному показателю различий не оказалось. При оценке систолической функции ЛЖ в 1-й группе наблюдали достоверное снижение ФВ ЛЖ по сравнению со 2-й группой (p < 0,05). Первая группа в сравнении со 2-й группой также характеризовалась уменьшением ОТС. Чтобы выявить особенности влияния ИМ на структурно-функциональные параметры сердца на фоне НДСТ, провели сопоставление показателей группы ИМ без НДСТ и контрольной и групп ИМ с НДСТ и сравнения. В обоих случаях в группах с ИМ отмечали увеличение размеров ЛП и ЛЖ. Снижение ФВ ЛЖ также наблюдали в обоих случах, но следует отметить, что у пациентов с НДСТ степень снижения была значительно более существенной (на 34 и 24% соответственно; p < 0,05). Увеличение же иММЛЖ было гораздо более выраженным у больных без НДСТ (на 23 и 10% соответственно; p < 0,05). При этом в группе ИМ с НДСТ по сравнению с пациентами группы сравнения наблюдали снижение ОТС, что не выявлено при сравнении групп ИМ без НДСТ с контролем. Анализ соотношения структурно-функциональных параметров сердца в рассматриваемых группах свидетельствует о том, что в группе больных ИМ с НДСТ имеет место более выраженное увеличение размеров полости ЛЖ, снижение насосной функции ЛЖ в сочетании с тенденцией к менее выраженному увеличению иММЛЖ по сравнению как с больными ИМ без НДСТ, так и с пациентами с НДСТ без сердечно-сосудистой патологии. Кроме того, заслуживает внимания тот факт, что средние показатели ФВ ЛЖ в группе пациентов с НДСТ без сердечно-сосудистой патологии были несколько ниже, чем в контрольной группе, а также имелась тенденция к увеличению размеров ЛЖ и ЛП. Несмотря на то что у всех пациентов группы сравнения указанные показатели находились в пределах нормальных величин, выявленная закономерность может являться свидетельством наличия у лиц с НДСТ большей по сравнению с пациентами без НДСТ предрасположенности к развитию дилатационного типа ремоделирования со снижением насосной функции сердца при воздействии повреждающих факторов. При изучении взаимосвязей уровня магния крови со структурными и функциональными параметрами сердца при развитии острого ИМ выявлено, что у больных с НДСТ существует обратная корреляционная связь с размерами ЛП (r = -0,41; p = 0,03), прямая корреляционная зависимость с ФВ ЛЖ (r = 0,44; p = 0,02). В группе ИМ без НДСТ достоверных корреляций не выявлено. Полученные данные свидетельствуют, что НДСТ сама по себе характеризуется гипомагнеземией. При развитии ИМ на фоне НДСТ также на всем протяжении острого и подострого периодов уровень магния крови пациентов существенно ниже, чем у больных без соединительнотканной дисплазии, а степень транзиторной компенсаторной гипермагнеземии в подострую стадию заболевания выражена в меньшей степени. При этом выявлены различия в уровне магния крови и характере их динамики у пациентов с НДСТ и без таковой. К 28-м суткам исследования прослеживалась тенденция более выраженного прогрессирования гипомагнеземии у больных 1-й группы. Что касается особенностей по- стинфарктного ремоделирования миокарда у пациентов с НДСТ, проявляющихся в виде преобладания процессов дилатации ЛЖ и снижения его сократительной способности над процессами компенсаторной гипертрофии миокарда, вероятно, обусловлены изначально существующими генетическими особенностями соединительной ткани в виде ее пониженной жесткости, приводящей к избыточному растяжению соединительнотканного каркаса сердца, особенно в условиях повышенного эндомиокардиального стресса. При этом, учитывая наличие корреляции уровней магния крови со структурными и функциональными параметрами сердца при ИМ у больных с НДСТ, можно сделать вывод о роли магниевого дефицита как отдельного фактора, определяющего развитие неблагоприятного варианта постинфарктно- го ремоделирования сердца в рассматриваемой когорте пациентов. Выводы 1. В 1-е сутки развития острого ИМ имеет место снижение сывороточного магния, сменяющееся компенсаторной гипермагнеземией к 14-м суткам заболевания и повторным снижением уровня магния крови в конце подострого периода инфаркта как у больных с НДСТ, так и без таковой. При этом пациенты с наличием НДСТ характеризуются более низкими уровнями магния крови по сравнению с больными без соединительнотканной дисплазии на протяжении всего периода наблюдения. 2. Наличие НДСТ при развитии ИМ ассоциируется с ремоделированием сердца, характеризующимся преобладанием дилатационной реакции и снижением сократительной функции левого желудочка над гипертрофическим ответом. 3. Имеющий место при НДСТ дефицит магния является одним из факторов, способствующих развитию неблагоприятного варианта постинфарктного ремоделирования сердца у пациентов данной группы. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Elizaveta P. Miroshnichenko

The V.I. Vernadskiy Krimskiy federal university

Email: Miroschnichenko_E_P@i.ua
assistant of the chair of internal medicine №1 with course of clinical pharmacology The V.I. Vernadskiy Krimskiy federal university 295006, Simferopol, Russia

A. V Ushakov

The V.I. Vernadskiy Krimskiy federal university

295006, Simferopol, Russia

References

Supplementary files