The empiric antibacterial therapy of postpartum endometritis

Full Text

П ослеродовые гнойно-воспалительные заболевания (ГВЗ) являются одной из основных причин материнской заболеваемости и смертности, частота которой, согласно разным источникам, при данном осложнении колеблется от 13,3 до 54,3% [1, 2]. При этом послеродовой эндометрит (ПЭ) - это наиболее распространенное проявление послеродовой инфекции: его частота среди больных с послеродовыми гнойно-септическими заболеваниями превышает 40% [3]. Благодаря внедрению в практику оптимальных алгоритмов ведения родов и усовершенствованию методик оперативного родоразрешения (снижение продолжительности кесарева сечения в модификации Stark), в Москве с 2004 по 2013 г. отмечена стойкая тенденция к снижению процента ПЭ: в 2004 г. количество ГВЗ составило 6,8%с от общего количества родов в городе (эндометриты составили 82,9% от всех ГВЗ), в 2013 г. аналогичные показатели составили 5,6%с. В прежние годы изучению данной проблемы было посвящено немало исследований. Сейчас интерес к изучению ГВЗ ослаб, но вопросы профилактики и лечения данного осложнения по-прежнему актуальны и требуют постоянного мониторирования. В настоящее время этиологическая картина инфекционных послеродовых осложнений становится все более изменчивой [4]. Характерной чертой послеродовых ГВЗ является их полимикробная этиология: возбудителями могут быть как патогенные, так и условно-патогенные грамотрицательные и грамположительные микроорганизмы [5, 6]. Наиболее часто эти возбудители выявляют в сочетании с анаэробами [7]. Такие микробные ассоциации по сравнению с монокультурами обладают более выраженными патогенными свойствами за счет синергизма микроорганизмов. Анализ научных работ различных авторов не позволяет в полной мере определить обобщенную распространенность тех или иных возбудителей ПЭ: в зарубежных публикациях лидирующую роль отдают стафилококкам группы А [8, 9] или стрептококкам агалактика [10], в то время как отечественные ученые утверждают, что лидирующие позиции занимают энтерококки [11]. Можно предположить, что микробный пейзаж во многом зависит от особенностей специализации медицинского учреждения, климатической зоны, уровня развития региона исследования и других факторов. На основании этого нами было принято решение провести исследование возбудителей ПЭ у родильниц, родоразрешенных в акушерских стационарах крупного мегаполиса, города Москвы. Актуальность данного исследования заключается в том, что информация о микробиологическом мониторинге позволит практическим врачам правильно решать вопрос о назначении адекватной и эффективной эмпирической антибактериальной терапии до получения результатов бактериологических исследований, на которые требуется 72 ч от момента забора материала. Ожидаемая цель исследования - улучшение результатов лечения ПЭ у родильниц, родоразрешенных в Москве, при назначении эффективной эмпирической антибактериальной терапии. Для этого были поставлены следующие задачи: изучить и сравнить результаты бактериальных посевов отделяемого из полости матки у больных ПЭ, родоразрешенных в московских стационарах через естественные родовые пути и путем операции кесарева сечения; определить чувствительность выявленных микроорганизмов к антибиотическим препаратам диско-диффузионным методом; разработать стартовую антибактериальную терапию в зависимости от полученных результатов. Материал и методы В нашей работе мы провели клинико-лабораторное обследование 50 родильниц, у которых послеродовой период осложнился эндометритом. В зависимости от метода родоразрешения все женщины были разделения на две группы: 1-ю составили 25 родильниц, родоразрешенных через естественные родовые, 2-ю - 25 родильниц, родоразрешенных путем операции кесарева сечения. Всем пациенткам при поступлении делали посев отделяемого из полости матки с определением чувствительности к антибактериальным препаратам диско-диф- фузионным методом. Посев исходного материала проводили на специализированные среды (агар 5% кровяной и Сабуро) с последующим выделением чистых культур микроорганизмов и их идентифицированием общепринятыми методами. Мы проанализировали видовой состав и частоту встречаемости всех микроорганизмов, высеваемых в диагностически значимых титрах (• 105 КОЕ/мл). В посевах обеих групп в подавляющем большинстве случаев выделены ассоциации микроорганизмов: один микроорганизм выделен лишь в 8 (32%) случаях в 1-й в 4 (16%) - во 2-й группе, два микроорганизма и более - соответственно в 17 (68%) и 21 (84%) случае. Статистически значимых различий между группами не выявлено (p > 0,05). Анализ видового состава посевов отражен в таблице. Clinical medicine Результаты исследования Анализ спектра выделенных микроорганизмов показал, что Enterococcus faecalis и faecium определяли в 52% от всех посевов отделяемого из полости матки в 1-й группе и в 76% во 2-й. Также часто выделяли Escherichia coli (в 1-й и 2-й группах - в 52%), Staphylococcus aureus, epidermalis и haemolyticum (в 1-й группе - в 40%, во 2-й - в 56%), Streptococcus agalactia, dysgalactiae, bovis (в 1-й группе - в 24%, во 2-й - в 8%), Klebsiella pneumonia (в 1-й группе - в 12%, во 2-й - в 24%). В единичных случаях высеивались Proteus mirabilis и vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae, Candida. Достоверных различий между группами не выявлено (p > 0,05). Рис. 1. Чувствительность выделенных штаммов Enterococcus faecalis и faecium. Полученные результаты показывают, что у родильниц с ПЭ в подавляющем большинстве случаев отмечается высокий уровень бактериальной обсемененности содержимого полости матки различными ассоциациями микроорганизмов в высоких титрах, ведущими из которых являются бактерии семейства Enterococcaceae и Enterobacteriaceae, а также стафилококки группы А. Таким образом, эмпирическая антибактериальная терапия ПЭ должна включать препараты, в спектр действия которых входят перечисленные выше возбудители. Отсутствие достоверных различий характера выделяемой патогенной микрофлоры у родильниц с эндометритом, родоразрешенных через естественные родовые пути и путем операции кесарева сечения, позволяет не делать различий между данными группами пациенток при назначении стартовой антибактериальной терапии. В дальнейшем мы проанализировали полученные результаты антибиотикограмм. Чувствительность наиболее часто высеиваемых микроорганизмов показана на рис. 1-3. □ Резистентны □ Умеренно ■ Чувствительны чувствительны Характер микрофлоры у обследованных родильниц Возбудитель 1-я группа 2-я группа t абс. % абс. % Enterococcus faecalis, faecium 13 52 19 76 1,8 Escherichia coli 13 52 13 52 0 Staphylococcus aureus 7 28 10 40 0,9 Staphylococcus epidermalis, haemolyticum 3 12 4 16 0,4 Streptococcus agalactia, dysgalactiae, bovis 6 24 2 8 1,6 Klebsiella pneumonia 3 12 6 24 1,2 Pseudomonas aeruginosa 2 8 - - 1,6 Proteus mirabilis, vulgaris 1 4 1 4 0 Candida 1 4 - - 1 Enterobacter cloacae 1 4 2 8 0,7 Известно, что наиболее важной особенностью рода энтерококков является их высокий уровень эндемической антибиотикорезистентности. Некоторые энтерококки имеют внутренние механизмы устойчивости к Р-лактамным антибиотикам, так как продуцируют лак- тамазу, также им изначально присуща низкая устойчивость к аминогликозидам, так как последние плохо проникают сквозь бактериальную стенку [12]. Описаны штаммы энтерококков, устойчивые почти ко всем антибиотикам, включая тетрациклины, макролиды и хлорам- феникол. Ранее ванкомицин всегда считался средством, действующим на штаммы энтерококков с множественной устойчивостью. Однако в последние два десятилетия появились особо вирулентные штаммы энтерококков, резистентные к ванкомицину (vancomycin- resistant Enterococcus) [12, 13]. В нашем исследовании мы выявили схожие результаты. Более 90% выделенных штаммов обладали высокой чувствительностью к пени- циллинам, как к полусинтетическим, так и к защищенным. К гентамицину (аминогликозид- ный ряд) были чувствительны 56% выделенных штаммов. К различным представителям фторхинолонов чувствительность значительно варьировала: к ципрофлоксацину (фторхинолон II поколения) чувствительны лишь 16% штаммов, к левофлоксацину (фторхинолон III поколения) - 72%. Более половины выделенных штаммов были резистентны к эритромицину (макролид). В нашей работе также были выделены ванкомицинрезистентные энтерококки, однако их доля не превышала 4% от всех штаммов. Кишечная палочка проявляет устойчивость к более старым антибиотикам, оказавшись при этом чувствительной к более новым, что вполне закономерно. Максимальной активностью к Escherichia coli среди пени- циллинов обладают аминопенициллины в комбинации с ингибиторами Р-лактамаз. Среди цефалоспоринов наибольшей активностью обладают цефалоспорины III и IV поколений [14]. Аминогликозиды проявляют высокую природную активность в отношении грамо- трицательных бактерий, однако в последние годы отмечается рост устойчивости некоторых штаммов к аминогликозидам (к гентамицину и тобрамицину в большей степени, чем к нетилмицину и амикацину) [14]. Фторхинолоны II и III поколений также проявляют высокую природную активность в отношении Enterobacteriaceae. Наименьший уровень устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae отмечается к карбапенемам. Результаты нашего исследования совпадают с представленными выше данными: минимальная резистентность у выделенных штаммов отмечается по отношению к карбапенемам, защищенным пенициллинам, цефоперазон/сульбактаму, максимальная - к цефалоспоринам I и II поколений, фторхино- лонам. % Клиническая медицина □ Резистентны Умеренно □ чувствительны щ Чувствительны X ш I 2 2 2 X го X го 0 0 5 I I X 5 X 0 О 0 2 с О. с X g га X 0 га 2 < 0 2 < IX 1? 2 S 2 о. О Рис. 2. Чувствительность выделенных штаммов Escherichia coli. Резис□ тентны Умеренно □ чувствительны щ Чувствительны х ш х s га s § I * | I I § I о < 2 2 0) Q3 I I 0) о с о. s аз 3 2 2 S о ы. о О. -I 0 =Г 5 I s i i о 2 §■ 0 8 * я о. Я СП о fa’s* -e-S-f § I 3 3 3 3 го СП о. СО Рис. 3. Чувствительность выделенных штаммов Staphylococcus aureus. Уничтожить золотистый стафилококк, большинство штаммов которого продуцируют Р-лактамазу, могут лишь считанные группы антибиотиков. Некоторые штаммы золотистого стафилококка приобрели резистентность к широкому кругу антибиотиков, в частности к пенициллинам, цефалоспоринам и даже карбапене- мам. Эти штаммы, называющиеся метициллинрезистен- тыми золотистыми стафилококками, в настоящее время получают все более широкое распространение [15]. Маркером чувствительности стафилококка к Р-лактамным антибиотикам является метициллин. Однако, поскольку сам метициллин нестоек, при микробиологическом анализе антибиотикочувствительности используют диск с оксациллином. Если стафилококк чувствителен к оксациллину, то он проявляет чувствительность и к другим Р-лактамным антибиотикам. При выявлении устойчивости стафилококка к оксациллину можно говорить о клинической неэффективности всех Р-лактамных антибиотиков (пенициллины, ингибитор- защищенные аминопенициллины, цефалоспорины всех поколений, карбапенемы), даже если в условиях in vitro наблюдается задержка развития этих стафилококков под действием указанных препаратов. В нашем исследовании также были выявлены метициллинрезистентные штаммы золотистого стафилококка, на долю которых приходилось 12,5% от всех выделенных штаммов данного микроорганизма. Штаммы были резистентны к ок% 1008060 40госациллину, всем пенициллинам, цефалоспо- ринам, карбапенемам. Согласно данным литературы, на сегодняшний день на территории Украины и России не выявлено ни одного штамма стафилококка, устойчивого к гликопептидам, поэтому случаи выявления резистентности стафилококков к ванкомицину, являются, скорее всего, лабораторной ошибкой и требуют перепроверки [13]. Результаты наших исследований показали 100% чувствительность к ванкомицину. Фторхинолоны in vitro проявляют достаточно высокую активность в отношении золотистого стафилококка: к ципрофлоксацину чувствительны 68,75% выделенных штаммов, умеренно чувствительны 18,75%. Вместе с тем данные антибиотики не могут быть препаратами выбора, так как в ходе лечения к ним быстро формируется устойчивость. Аминогликозиды проявляют активность по отношению к стафилококкам, но, как правило, не являются препаратами выбора, так как существуют другие более эффективные и менее токсичные антимикробные средства. В нашей работе почти 94% выделенных штаммов золотистого стафилококка были чувствительны к гентамицину. Заключение На долю Enterococcus faecalis и faecium, Escherichia coli, Staphylococcus aureus приходится более чем 63% от всех высеваемых возбудителей ПЭ в г. Москве. Именно поэтому при подборе эмпирической антибактериальной терапии в первую очередь мы учитывали чувствительность данных микроорганизмов. Также целесообразно, чтобы подобранные антибиотики обладали активностью в отношении неспорообразующих анаэробов (Bacteroides, Peptococcus, Peptostreptococcus), которые, согласно исследованиям Е.Н. Басиладзе, выделяют у всех обследованных с ПЭ [7]. Помимо результатов антибиотикограмм нами учитывалась токсичность препаратов и период полувыведе- ния, так как многие родильницы кормили детей грудным молоком и относились негативно к длительному прекращению грудного вскармливания. Мы пришли к выводу, что препаратом выбора при назначении эмпирической антибактериальной терапии при ПЭ средней степени тяжести является амоксициллин/ клавулонат парентерально. Данный антибактериальный препарат обладает высокой активностью в отношении всех наиболее часто высеиваемых микроорганизмов (среди Enterococcus faecalis и faecium чувствительны 92,6% от всех выделенных штаммов, среди Escherichia coli - 86,4 и 13,6% умеренно чувствительны, среди Staphylococcus aureus - 87,5%). Помимо перечисленных выше микроорганизмов, амоксициллин/клавулонат также обладает достаточно высокой активностью по отношению к Streptococcus agalactia, dysgalactiae, bovis, Kleb siella pneumonia, высеиваемых в 12-24% случаев. Анаэробы также чувствительны к данному препарату. При этом применение антибиотика полностью совместимо с грудным вскармливанием. В качестве альтернативной схемы эмпирической антибактериальной терапии при ПЭ средней степени тяжести мы предлагаем левофлоксацин. Он является антибактериальным препаратом, обладающим высокой активностью в отношении многих часто высеиваемых возбудителей послеродового эндометрита: среди Enterococcus faecalis и faecium лишь 20% от всех штаммов были резистентны, среди Escherichia coli - 17,4%, среди Staphylococcus aureus - 13,3%, среди Strep tococcus agalactia, dysgalactiae, bovis, Klebsiella pneumonia резистентных к данному препарату штаммов не выявлено. Данный антибиотик характеризуются хорошим проникновением в ткани, причем концентрации там могут превышать концентрации в сыворотке. Однако в связи с его повреждающим действием на растущий хрящ при использовании левофлоксацина грудное вскармливание следует временно прекратить. При ПЭ тяжелой степени, сопровождающихся симптомом системной воспалительной реакции, препаратом выбора в качестве эмпирической антибактериальной терапии мы считаем имипенем или меропенем. Данные представители карбапенемов обладают высокой активностью в отношении наиболее часто высеиваемых в нашем исследовании штаммов Enterococcus faecalis и faecium, Escherichia coli, Staphylococcus aureus. К этим препаратам также отмечен наименьший уровень устойчивости высеянных штаммов Streptococcus agalactia, dysgalactiae, bovis и Klebsiella pneumonia. Совместное назначение карбапенемов и ванкомицина при поступлении в качестве эмпирической терапии при тяжелых ПЭ мы считаем нецелесообразно. Во-первых, согласно рекомендациям клинических фармакологов и микробиологов, применение ванкомицина ограничено только документированными случаями инфекций, вызванных устойчивыми к карбапенемам микроорганизмами, прежде всего метициллинрезистентными стафилококками и ампициллинрезистентными энтерококками. Во-вторых, ванкомицин обладает потенциальной не- фротоксичностью, в связи с чем его назначение при тяжелом состоянии в момент поступления опасно и обязательно требует предварительного проведения профилактических мероприятий (коррекция гиповоле- мии и сердечной недостаточности, контроль диуреза и сывороточного креатинина, расчет дозирования с учетом клиренса креатинина). Итак, эффективное лечение ПЭ в первую очередь зависит от правильно выбранной эмпирической антибактериальной терапии. Разработанные нами на основании полученных антибиотикограмм схемы антибактериальных препаратов обладают высокой активностью в отношении всех наиболее часто высеиваемых возбудителей ПЭ. Таким образом, применение в качестве стартовой антибактериальной терапии данных препаратов у родильниц, родоразрешенных в г. Москве, вне зависимости от метода родоразрешения улучшает результаты лечения данного послеродового осложнения. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

M. A Kurtser

The N.I. Pirogov Russian national research medical university

117997, Moscow, Russia

Tat’yana S. Kotomina

The municipal clinical hospital №52 of the Moscow Health Department

Email: tatakotomina@mail.ru
candidate of medical sciences, head of department of pathology of pregnant women The municipal clinical hospital №52 of the Moscow Health Department 123182, Moscow, Russia

A. D Podtetenev

The S.S. Yudin municipal clinical hospital of the Moscow Health Department

Moscow, Russia

References

Supplementary files