The neurological disorders under schizophrenia: clinical characteristics and pathogenic aspects

Full Text

Шизофрения является одним из наиболее значимых психических заболеваний, она поражает до 1% популяции во всем мире [1, 2] и нередко развивается в связи с генетической предрасположенностью [3-10]. Болезнь характеризуется нарушениями мышления, аффективными расстройствами, трудностями в общении с другими людьми [8]. Ярким симптомом многих основных психотических форм шизофрении являются галлюцинации, преимущественно слуховые. Речь пациентов нередко характеризуется стереотипиями, а при некоторых формах болезни носит манерный характер; в других случаях формальный речевой строй остается относительно неизмененным, однако содержание речи не соответствует ситуации [11]. Также для этого заболевания, особенно для его кататонических форм, характерно появление особых двигательных расстройств, стереотипий, эхолалии и эхопраксии [12]. Несмотря на характерные облик и поведение пациентов, шизофрения нередко не распознается врачами общей практики прежде всего из-за отсутствия психотических симптомов у многих пациентов, соматоформного характера отдельных клинических проявлений и недостаточности анамнестических данных [13]. Биологические исследования, а также эффективность антипсихотических препаратов, преимущественно подавляющих нейротрансмиссию дофамина, позволяют придавать большое значение дофаминергическим нарушениям в патогенезе шизофрении. Особое значение придается дофаминергической гиперфункции лимбической системы и дофаминергической гипофункции лобной коры, так же как и глутаматергической гипофункции [2, 5, 14]. Кроме того, существуют указания на участие норадренергической, серотонинергической и ГАМКергической нейротрансмиттерных систем в развитии болезни. Несмотря на приблизительно равную частоту шизофрении у мужчин и женщин, у последних она развивается в среднем позже и протекает менее тяжело, что принято объяснять антидофаминергическими свойствами эстрогенов. Неврологические симптомы Клиническая симптоматика при шизофрении обычно рассматривается в трех направлениях: позитивные симптомы (галлюцинации и пр.), негативные симптомы (апатия и пр.) и когнитивные расстройства (нарушения внимания, памяти, регулирующих функций) [5, 15]. Неврологический осмотр производится в основном с целью исключения органических мозговых процессов, протекающих с психотическими расстройствами, в частности гепатолентикулярной дегенерации, болезни Гентингтона, порфирии и ряда других заболеваний; очаговый неврологический дефект для шизофрении не характерен [11]. Описания выраженных неврологических симптомов при шизофрении практически отсутствуют; в тех нечастых случаях, когда неврологические проявления все же имеются, они характеризуются стабильным характером, отсутствием прогрессирования и очевидной связи с основным заболеванием [16]. Стоит отметить, что заболевания, которые могут приводить к выраженному неврологическому дефекту, встречаются и у больных шизофренией с не до конца понятной каузальной связью. Это, например, относится к черепно-мозговой травме, которая рассматривается в качестве фактора риска последующего развития шизофрении [17]. Также у больных шизофренией существенно выше, чем в популяции, риск развития сахарного диабета [18]. Вместе с тем у больных шизофренией могут выявляться негрубые неврологические нарушения, непосредственно обусловленные шизофренией как таковой, не связанные с возрастом или длительностью болезни, а также с приемом нейролептиков (последние парадоксальным образом способны даже уменьшать неврологические проявления) либо обусловленные кататонией [14, 16, 19- 25] и коррелирующие с атрофией различных отделов коры больших полушарий головного мозга [26]. Отмечена положительная корреляционная зависимость между легкими двигательными расстройствами и нарушениями внимания [21]. Следует заметить, что после внедрения в клиническую практику нейролептиков для лечения шизофрении в большинстве случаев этим нарушениям не уделялось должного внимания, поскольку неврологические рас- Reviews стройства (например, поздняя дискинезия) рассматривались исключительно как осложнения терапии [16]. Серьезный интерес к проблеме неврологических расстройств при шизофрении возник в начале 80-х годов прошлого столетия после разработки и появления нейролептиков второго поколения, побочные действия которых включают не столько неврологические, сколько нейроэндокринные нарушения [16]. Примечательно, что по меньшей мере один двигательный симптом выявляется у 66-80% леченных нейролептиками больных шизофренией [14]. Наряду с этими данными в литературе приводятся и более высокие цифры - до 90% имеют эти нарушения при первом осмотре, а среди всех больных шизофренией - 98% [16]. Подчеркивается полиморфный характер этой симптоматики даже в рамках легких неврологических расстройств, а сами по себе эти нарушения рассматриваются в качестве неспецифического проявления повышенной уязвимости головного мозга [21], не патогно- моничного для шизофрении [16]. В то же время следует подчеркнуть необоснованный скептицизм в отношении диагностической значимости подобной симптоматики, основанный на том, что она может выявляться и при органическом поражении ЦНС - опухолях головного мозга, деменциях, нейродегенеративных заболеваниях, после черепно-мозговой травмы, а также при ряде так называемых функциональных психических заболеваний (например, биполярном расстройстве) [16]. Поскольку к предпочтениям неврологов обычно относится топическая диагностика с поиском локализации патологического процесса, эти специалисты в основном ориентируются на выраженный очаговый неврологический дефект и не уделяют должного внимания легким неврологическим знакам (soft neurological signs) [16]. Вместе с тем ряд экспертов высказывают мнение, что анализ неврологических симптомов в динамике позволяет оценить прогрессирование патологического процесса при шизофрении в целом, при этом влияние возраста больных на неврологические расстройства остается неясным [16, 27]. Описания неврологических симптомов при шизофрении чаще всего содержат указания на поражение моторной сферы, проявляющееся обеднением или усилением двигательной активности (а нередко и сочетанием того и другого) и замедлением психомоторных функций [12, 14, 16, 28, 29], а также мозжечковой дисфункцией [16, 19], которая рассматривается в рамках «выраженного неврологического дефекта» (англ. - hard neurological signs) [16]. Помимо указанных симптомов у пациентов отмечается замедление ходьбы, не связанное с применением антипсихотических препаратов [14, 30]. Необходимо отметить, что фармакогенные нарушения ходьбы носят более выраженный характер. Замедление ходьбы при шизофрении связывается со снижением активации дополнительной моторной коры, и авторы соответствующих описаний обычно проводят параллели с болезнью Паркинсона, при которой ходьба также замедленна. Следует оговориться, что примерно четверть случаев шизофрении может проявляться симптомами, характерными для болезни Паркинсона, - гипокинезией, гипомимией, диспросодией - и усугубляющимися под действием нейролептиков [12, 14, 31], что связано с дисфункцией дополнительной моторной коры [32]; однако в ряде случаев выраженность паркинсонизма на фоне терапии нейролептиками не меняется Обзоры или даже уменьшается [14]. Для этой группы больных характерно наличие отягощенного по психическим заболеваниям семейного анамнеза [31]. При этом паркин- сонический тремор отмечается редко - лишь в 3% случаев [31] и, как правило, выражен незначительно [33]. Впрочем в литературе приводят и другие данные о частоте встречаемости паркинсонизма - от 4 до 35% случаев, а дискинезии отмечаются более чем у половины больных, не получавших нейролептики [33] (в отношении дискинезий в литературе приводятся сходные цифры - от 4 до 40% случаев [34]). Следует заметить, что имеются этнические различия в частоте встречаемости дискинезий: например, у больных, проживающих в Юго-Восточной Азии, они отмечаются реже [14]. Дискинезии могут вовлекать орофациальную и дыхательную мускулатуру, мышцы конечностей и туловища [14]. Некоторыми авторами орофациальные дискинезии, например, рассматриваются как «нейромоторный компонент шизофрении» [35]. С увеличением возраста частота встречаемости насильственных движений существенно нарастает [14]. Высказывается мнение, что паркинсонизм и дискинезии являются одним из проявлений шизофрении и характеризуются в своем течении флюктуациями без очевидной связи с психическим состоянием больных [33]. Проведенные исследования с использованием МР-морфометрии свидетельствуют о том, что у больных шизофренией, имеющих также дис- кинезии, уменьшены в размерах базальные ганглии, особенно хвостатое ядро [34]. Помимо дискинезий (или «паракинезий») насильственные движения могут отмечаться в лице, также у пациентов могут быть тики [14]. Имеются данные, свидетельствующие об уменьшении выраженности спонтанных дискинезий на фоне назначения нейролептиков у пациентов, прежде не получавших антипсихотическую терапию [14]. Подчеркивается, что дифференциальный диагноз между спонтанными дискинезиями и поздней дискинезией представляет собой сложную задачу, при этом отмечается, что последняя превалирует у хронически больных [14]. Еще одним неврологическим симптомом, отмечаемым у 40-80% больных шизофренией, является нарушение плавных движений глазных яблок [7]. Примечательно, что эти расстройства отмечаются лишь при слежении больным за движущимся объектом. Любопытно заметить, что у родственников больных первой степени родства этот симптом выявляется в 25-40% случаев [7]. Также у пациентов нередко выявляется нарушение саккадических движений глаз, что свидетельствует о дисфункции префронтальной коры, причем авторы увеличение средней скорости саккад считают специфичным для шизофрении признаком [36]. Наличие глазодвигательных нарушений связывают с более тяжелым течением заболевания [37], а сами по себе нарушения движений глаз у больных и их родственников рассматривают как возможный биомаркер шизофрении [9]. Следует заметить, что глазодвигательные расстройства у больных шизофренией, даже не получавших нейролептики, нередко сочетаются с легкими паркинсоническими проявлениями [19]. Патогенез Методы структурной нейровизуализации позволяют выявить у пациентов с шизофренией расширение желудочковой системы, уменьшение объема серого вещества височных и лобных долей (особенно префронтальной коры), а также уменьшение объема гиппокампа, таламуса и миндалины [1, 14, 38-40], причем под действием нейролептиков, по некоторым данным, объем базальных ганглиев может нарастать [14]. Следует заметить, что уменьшение объема таламуса выявляется уже на самых ранних этапах заболевания [1] , у части больных оно сопровождается возникновением мелких сосудистых очагов в таламической зоне [40]. Однако в силу того, что подобные атрофические изменения могут отмечаться и у клинически абсолютно здоровых людей, особенно пожилого и старческого возраста, эти изменения представляют скорее исследовательский, а не практический интерес [1]. Необходимо подчеркнуть, что в патогенезе шизофрении имеет значение не столько поражение той или иной церебральной области, сколько нарушение связей между различными отделами головного мозга, включая нарушение связей между корой больших полушарий и лимбической системой. Большое значение придается нарушению связей между лобными и височными отделами [8, 40-42], причем интенсивность этих связей регулируется таламическими структурами [40]. Таламус играет важную роль в синхронизации корковой активности таламокортикальных кругов, координируя и облегчая поступление информации в кору лобных долей [43]. С поражением таламуса при шизофрении связывают возникновение внезапной неожиданной смерти больных вследствие остановки сердечной деятельности [40], при этом в последние два десятилетия произошло резкое увеличение показателей летальности больных шизофренией от сердечно-сосудистых заболеваний [44]. Важно заметить, что уменьшение объема таламуса связывают и с использованием атипичных нейролептиков, также приводящих к снижению кровотока в этой области; для типичных нейролептиков это нехарактерно, причем на фоне лечения галоперидолом уровень кровотока в области таламуса даже повышается [40]. Впрочем, имеющиеся данные носят противоречивый характер [40]. Показано, что при шизофрении уменьшается объем белого вещества между медиодорсальными отделами таламуса и лобной корой [43], что, возможно, обусловлено поражением микроглии [2, 14]. Отмечается, что наличие глиальной дисфункции открывает возможности поисков биомаркеров этого заболевания [2, 14, 45]. Возможно, поражение белого вещества при шизофрении обусловлено генетическими факторами [6, 14]. Функциональная нейровизуализация выявляет гипофункцию лобных долей у больных [46]. Считается, что в основе снижения активации дополнительной моторной коры при шизофрении, клинически проявляющегося двигательными расстройствами, может лежать нарушение корково-корковых связей, проходящих через базальные ганглии и таламус, либо нарушение функционирования кортико-церебелло-таламо- кортикального круга [1, 14, 16, 19, 30, 40-43, 47, 48]. И в том и в другом случае снижается активация дополнительной моторной коры таламическими структурами, что создает предпосылки не только для замедления ходьбы, но и для более распространенного гипокинетического двигательного дефекта [30]. Существуют данные, свидетельствующие о наличии префронтальной дисфункции еще до развития яркой клинической картины шизофрении, причем гипофункция этой области отмечается преимущественно в левом полушарии [41]. Высказывается мнение, что компенсация нарушенных кортико-субкортикальных связей при шизофрении, клинически проявляющихся гипокинезией, может осуществляться корковыми связями, вовлекающими дополнительную моторную область [47]. Нарушение выполнения тонких движений руками связывают с нарушением межполушарных взаимодействий [28, 49]. Необходимо отметить, что дефектам межполушарного взаимодействия при шизофрении придается особое значение, некоторыми авторами этот параметр даже рассматривается как потенциальный биомаркер данного заболевания [50], хотя атрофические изменения мозолистого тела на ранних этапах заболевания не визуализируются, а возникают позже, по мере прогрессирования патологического процесса [51]. В основе возникновения нарушения плавных движений глаз лежит, как считается, дисфункция церебральных связей, вовлекающих в том числе и средневисочные отделы коры [7]. Возможно, что в основе этих нарушений лежит поражение глазодвигательного круга, который начинается от лобного центра взора (поле 8 по Бродма- ну), а также от префронтальной и заднетеменной коры и подходит к центральной части хвостатого ядра, дорсо- медиальным отделам бледного шара, вентролатеральной части substantia nigra, ядрам таламуса и заканчивается в области лобного центра взора. Определенное значение имеет и дисфункция мозжечка, что проявляется негрубой неврологической симптоматикой, связанной с дисметрией [19]. Связям мозжечка с базальными ганглиями и корой больших полушарий головного мозга придается особое значение [52, 53]. Нарушение этих связей также может рассматриваться как проявление синдрома «разобщения», при этом дефект, возникающий при поражении мозжечка, по своим клиническим проявлениям сходен с дефектом, который возникает при корковом поражении той зоны, с которой мозжечок связан [52]. Помимо координации движений, мозжечок модулирует активность лимбической системы, участвует в процессах обучения, обеспечивает двигательный компонент речевых функций [53]. Важно отметить, что на основании полученных с помощью МР-морфометрии данных высказывается предположение, что в основе возникновения дискинезий при шизофрении лежат не столько нейротрансмиттерные, сколько структурные нарушения в области базальных ганглиев [34]. При этом замедление психомоторных функций связывают со снижением дофаминергической активности в области стриатума, причем типичные нейролептики не влияют на эти функции в отличие от атипичных нейролептиков, лечение которыми приводит к некоторому улучшению в данной сфере [29]. При проведении функциональной нейровизуализации (цитируемые здесь авторы использовали функциональную МРТ головного мозга) выявляется снижение кортикальной активности в лобной и височной долях, отвечающих за осуществление речевых функций [28]. Кроме того, отмечается менее выраженная активация зрительной и слуховой коры соответственно на световые и слуховые стимулы, причем в случае улучшения состояния больных (регресс зрительных и слуховых галлюцинаций) эта корковая гипоактивность исчезает [28]. Метаболические изменения отмечаются также в области гиппокампа и в таламических отделах [54]. Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о довольно широком спектре не- Reviews врологических нарушений при шизофрении, носящих, как правило, негрубый характер. При этом шизофрения рассматривается как одно из заболеваний, в основе ко - торого лежит не поражение какой-либо церебральной зоны, а синдром разобщения кортикальных и субкортикальных структур, ключевым звеном которого является нарушение таламо-префронтальных связей. Можно надеяться, что дальнейшее изучение этой проблемы позволит полнее понять патогенез этого заболевания и разработать более эффективную терапию. Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

About the authors

Igor’ V. Damulin

The I.M. Sechenov first Moscow state medical university

Email: damulin@mmascience.ru
doctor of medical sciences, professor of the chair of nervous diseases and neurosurgery of medical faculty The I.M. Sechenov first Moscow state medical university 119992, Moscow, Russia

Yu. L Sivolap

The I.M. Sechenov first Moscow state medical university

119992, Moscow, Russia

References

Supplementary files